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肠道微生物与儿童白血病预防白血病是儿童最常见的恶性肿瘤，其中急性淋巴细胞白血病占所有病例的约30%。尽管治疗手段的进步显著提高了生存率，但化疗的长期副作用仍严重影响患儿的生活质量。近年来科学家将目光投向了一个意想不到的领域——肠道微生物群。越来越多的证据表明，肠道微生物群的成熟度与免疫系统的发育密切相关，而这两者可能是预防儿童白血病的关键。本文将从孕期到幼儿期的多个阶段，解析如何通过调节微生物群降低急性淋巴细胞白血病风险，并探讨最新的科学进展。陆爱东医生的科普号
淋巴细胞白血病（急淋）中枢神经系统（脑膜白血病/脑白）侵犯概述淋巴细胞白血病（急淋）中枢神经系统（脑膜白血病/脑白）侵犯概述改良全身照射（mTBI）之全身骨髓照射（TMI）靶区勾画建议-TOMO放疗淋巴系统白血病侵犯睾丸（睾丸白血病/睾白）的处理（含靶区勾画）1例（男/5岁）复发难治性B急淋（中危→脑白）全脑全脊髓/全中枢轴（HP-CSI）放疗-TOMO放疗1例（男/20岁）B急淋（高白起病）移植前清髓放疗（海马保护＆心脏保护+睾白预防）-TOMO放疗夏廷毅教授来武汉市第六医院指导工作-2025-04-12一、概述白血病细胞可侵及全身各个组织器官，临床常见髓外侵犯部位为中枢神经系统。中枢神经系统白血病（centralnervoussystemleukemia，CNSL）是由白血病细胞浸润脑膜、脑神经及脊髓所致的髓外白血病，常见于急性白血病患者，尤其是急性淋巴细胞白血病（ALL），其发生率为10%～30%。在初诊白血病患者中很少出现CNS受累，尤其是目前儿童白血病采用了危险度分层治疗，强化治疗方案及预防性鞘内注射有效地降低了CNSL的发生，提高了患者生存率。但仍有3%～5%的初诊患者及30%～40%的复发患者会出现CNS受累，伴CNS受累的白血病预后差，是导致白血病患者死亡的主要原因之一。二、临床表现中枢神经系统（CNS）症状通常表现为颅内压增高、脑膜刺激征，临床表现轻重不一，仅部分表现为呕吐、单侧或双侧面瘫、头痛、视觉症状、癫痫发作和易怒。三、辅助检查（一）常规检查血常规、肝肾功能、铁蛋白、心电图、心脏彩超等检查。（二）影像学检查MRI：对有神经系统症状患者的影像学评估应包括头颅和脊髓的MRI。中枢神经系统受侵患者MRI可能显示硬脑膜或脑膜外膜弥漫性或局灶性结节增强，脑实质增强，以及对比增强T1加权序列脑神经增强。对怀疑淋巴母细胞淋巴瘤的患者，可考虑选择全身PET/CT检查。（三）腰椎穿刺对于所有新诊断的患者，诊断性腰椎穿刺是评估白血病中枢神经系统受累的标准。（四）骨髓穿刺MICM分型（骨髓细胞形态学、骨髓组织化学染色、免疫分型、染色体核型分析FISH检测、融合基因定性及定量RT-PCR）。骨髓干抽或骨髓坏死的患者应进行骨髓活检。四、诊断与临床分期（一）新诊断的ALL需通过脑脊液和影像学检查对其CNS状态进行评估和分级，CNS状态对于CNSL的诊断、预防和治疗具有重要意义。1.国内诊断标准①存在CNS症状和体征（如颅高压的表现）；②存在CSF的改变：压力增高（＞200mmH2O或滴速＞60滴/分）（1mmH2O=0.0098kPa）；白细胞数增多（＞0.01×109/L）；③涂片见到白血病细胞；④CSF蛋白升高（＞450mg/L），或潘氏试验阳性。2.国外诊断标准①CSF中白细胞数≥5个/μL（离心标本中发现幼稚白细胞）；②存在脑神经麻痹的表现。如果患者外周血中有白血病细胞，且腰椎穿刺术伴创伤，CSF中幼稚细胞≥5个/μL，则诊断标准需满足Steinherz/Bleyer公式：CSF白细胞/CSF白细胞＞2（外周血白细胞/外周血红细胞）。3.脑脊液分级（1）CNS1：需要同时符合以下3项。①脑脊液中无白血病细胞；②无CNS异常的临床表现，即无明确的与白血病有关的脑神经麻痹；③无CNS异常的影像学依据。（2）CNS2：符合以下任何1项。①腰椎穿刺无损伤的脑脊液不混血，RBC：WBC≤100：1时，脑脊液中WBC计数≤5个/μL，并见到明确的白血病细胞；②腰椎穿刺有损伤即脑脊液混血(RBC:WBC＞100:1),CSF中见到明确的白血病细胞;；③腰椎穿刺有损伤为血性CSF，如初诊WBC＞50×109/L则归为CNS2.（3）CNS3（即CNSL）：CSF中RBC、WBC≤100：1，WBC＞5个/μL，并以白血病细胞为主，或白血病细胞所占比例高于外周血幼稚细胞百分比；②或有其他明确原因的脑神经麻痹；③或CT、MRI显示脑膜病变，并除外其他中枢神经系统疾病。（二）其他诊断方法无论国内还是国外诊断标准，CSF的常规细胞学检查仍然是诊断CNS受累的金标准。常规细胞学特异性为95%，但其敏感性相对较低（＜50%），导致经常出现假阴性结果。低敏感性的原因是CSF细胞的特异性较差，仅从形态学角度很难区分良性与恶性细胞，并且多数CNS复发发生在最初诊断为CNS受累的患者中，这表明迫切需要更精确的诊断方法。目前建议对CSF行流式细胞分析、流式细胞术（flowcytometry，FCM）免疫分型是血液系统疾病诊断和分期的重要参考，FCM即使在细胞密度非常低的情况下也可在CSF标本中检测到白血病，目前的流式细胞仪分析可检测到至少0.01%的表型异常细胞，因此对CNSL的检测，FCM分析较细胞学具有更高的灵敏度。推荐在诊断时就应进行CSF的FCM分析检查。虽然FCM更灵敏，但仍受到到抗体数量的限制。此外CSF蛋白质组学、免疫球蛋白基因重排分析以及部分趋化因子和细胞因子也可用于CNSL的诊断和监测，但仍需进一步研究CNSL的发病机制，找到关键因素，指导下一步诊断。五、临床治疗对于初诊术合并CNSL的儿童，在进行全身化疗的同时，采用三联鞘内注射预防CNSL。CNS2者在诱导早期增加1~2次腰椎穿刺及鞘内注射至少17~26次，根据危险度分组予以鞘注。初诊时合并CNSL患者在进行全身化疗的同时，采用三联鞘内注射诱导治疗期间每周一次直至脑脊液肿瘤细胞消失，之后在不同治疗阶段继续鞘内注射如果治疗反应良好，可不予以放疗。如需放疗，可在完成延迟强化治疗后维持治疗前进行；＜2岁不建议放疗。而对于CNSL复发患者，需接受颅脑和包含C2椎体的放疗。对于青少年初诊合并中枢神经系统白血病可以不放疗，在全身化疗骨髓缓解的患者出现脑膜白血病、在完成延迟强化治疗后、维持治疗前接受颅脑放疗。(一)化疗1.全身化疗国际上儿童ALL的治疗原则相似，系统化疗的全过程包括诱导缓解治疗、缓解后治疗、维持治疗，其间还包含了中枢神经系统白血病的预防和(或)治疗。Ph+ALL及Ph-likeALL需要联合靶向治疗。化疗的总疗程为2.0-2.5年。具体化疗方参照《儿童急性淋巴细胞白血病全身诊疗规范(2018年版)》诊疗力案执行。其余白血病全身治疗可参照中国临床肿瘤学会每年更新的《儿童及青少年白血病诊疗指南》。2鞘内注射在诱导化疗的第1天开始三联鞘内注射是目前最常用的预防CNSL的方法，常用药物为甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)和地塞米松。药物直接注射到CSF中，具有最大的CNS药物浓度和较低的全身毒性。预防性鞘内注射有效降低了CNSL的发生。（二）放疗1.全脑放疗在20世纪60年代和70年代，常规使用预防性全脑放疗（WBRT）和鞘内注射甲氨蝶呤可将CNS复发的风险降低至10%以下。目前，根据英国儿童放射治疗建议，WBRT放疗不再作为标准的治疗，但可用于复发或难治性中枢神经系统受累的患者，既可以单独使用，也可以用于强化治疗即全身照射（totalbodyirradiation，TBI）。在NCCN指南中指出由于担心迟发反应，应尽量避免全脑放疗。对于T细胞ALL，全脑放疗的时机尚不清楚，对于需要全脑放疗和TBI的患者，全脑放疗应在TBI之前或者之后作为推量照射。照射野范围包括全脑和C2椎体下缘。国内CSCO儿童及青少年白血病诊疗指南推荐，对于儿童初诊合并CNSL，在进行全身化疗和三联鞘内注射后如需放疗，可在完成延迟强化治疗后维持治疗前进行。患者年龄需≥2岁，放疗剂量为12～18Gy。放疗期间需停用巯基呤类和MTX，放疗期间的维持治疗由地塞米松+VCR替换。对于CNSL复发患者，全脑放疗的剂量为18Gy。如果之前的放疗剂量超过18Gy（2岁以下为15Gy），则减少至15Gy。如果首轮放疗的间期短于24个月且之前的放疗剂量超过15Gy（2岁以下为12Gy），则减少至15Gy。对于青少年初诊合并中枢神经系统白血病可以不放疗，在全身化疗骨髓缓解的患者出现脑膜白血病，在完成延迟强化治疗后，维持治疗前接受颅脑放疗，剂量为12Gy。2.全身放疗TBI是移植前处理的一种非常重要的手段，指利用高能X线对全身、半身进行放射治疗。在46%~53行造血干细胞移植(hematopoietiecelltransplantation，HSCT)的患者中，TBI通常与大剂量环磷酰胺(cyclo-TBI)一起使用，作为HSCT前预处理的常规应用。（三）靶向治疗目前一些新的靶向药物也逐渐应用于治疗CNSL，如帕纳替尼联合鞘内注射治疗allo-HSCT移植后再次出现CNSL的费城染色体阳性白血病（Ph+ALL）患者；鞘内注射利妥昔单抗后，患者CNS受累得到缓解，但以上研究报道例数较少，部分为个例报道，其有效性和安全性待进一步研究。（四）HSCTallo-HSCT是目前治疗CNSL较有效的方案，但allo-HSCT也有不足：可能继发巨细胞病毒血症、EB病毒血症和出血性膀胱炎、急性移植物抗宿主病（GVHD）、慢性GVHD，合并CNS的GVHD可表现为意识模糊、精神和运动异常；仍有3%的患者会出现CNS复发，尤其是Ph+白血病及移植前已有CNSL受累的患者。HSCT后CNSL复发的中位时间不到1年，而移植2年后再次复发的风险则逐渐降低。但移植前放疗和移植后预防性鞘内注射对移植后CNSL复发无影响。（五）CAR-T细胞治疗靶向B细胞抗原（如CD19、CD22或两者)的嵌合抗原受体修饰T(CAR-T)细胞在复发/难治性急性B淋巴细胞白血病患者中显示出疗效。虽然CAR-T细胞主要用于治疗骨髓复发，但CAR-T疗法对中枢神经系统白血病有效，并且已经观察到CAR-T细胞能穿透血脑屏障。目前CAR-T细胞治疗为全身用药，不良反应较大。为减少全身不良反应，有研究者积极探索CART细胞鞘内注射。六、放射治疗（一）放疗前准备1.评估患者配合程度，评估是否需要镇静。2.签署医患沟通及放射治疗同意书，做好患者及家属宣教，取得患者及其家属配合。（二）放射治疗技术三维适形、IMRT、VMAT、TOMO和质子治疗均可实施全脑放疗。（三）CT定位1.体位固定（1）全脑照射：根据患者配合度选择合适体位和固定装置。患者取仰卧，颈部处于中立位或者过伸位。如果患者为青少年，配合度好，可参照成人固定方式，取仰卧位，头颅联合的面罩固定。（2）全身照射：建议采用一体板、发泡胶或真空垫、头膜、体膜固定，仰卧位，侧卧位、仰卧位和俯卧位相结合等。治疗时需要采用麻醉的患者建议使用仰卧位和俯卧位。2.CT扫描（1）头颈部：颅顶到C3椎体下方1.0~2.5mm（为了识别颅底孔道，建议颅底扫描层厚为1mm）。有条件的单位可通过定位MR扫描融合。（2）全身照射：目前的最大孔径模拟定位CT的最大扫描长度为160cm。若患者为青少年，无法满足TBI患者的一次性全身扫描，比较常用的方法是先以“头先进”扫描头顶至大腿中段，再以“足先进”扫描大腿中段扫描至足端；建议扫描层厚≤10mm；扫描得到的两幅模拟定位CT图像，一般进行图像融合至同一坐标系内。（四）靶区勾画1.靶区勾画（1）CTV：①颅脑CTV，使用骨窗勾画颅骨内全脑组织，确保CTV颅脑包括筛板、视神经、整个垂体窝、颞叶的最下层；勾画颅底诸孔如眶上裂、眶孔、卵圆孔、内耳道、颈静脉孔、舌下神经管、下界在C2椎体下缘。②全身照射CTV，GTV/CTV/ITV：无须勾画。（2）PTV：①PTV颅脑，根据各单位情况外扩，大多数单位CTV颅脑外扩3~5mm。②PTV全身，TPS系统生成“Body”外轮廓后，内收5mm。2.危及器官的勾画（1）全脑照射危及器官：眼球、晶状体、耳蜗以及腮腺和下颌下腺等需要测量限定的器官。（2）全身照射危及器官：①双肺、非低剂量TBI时勾画；在肺窗进行勾画：包含延伸超出肺门区域的小血管，将双肺作为一个整体器官进行评估，确保肺背侧覆盖在照射野内；在常规2~4Gy低剂量TBI照射时，无须进行勾画。②双侧睾丸、卵巢，加量时需勾画。③双侧肾、晶体、腮腺、甲状腺、肝脏，不常规勾画，临床医师判断如需保护相应器官，则进行勾画。（五）计划制订1.照射剂量（1）全脑照射：国内CSCO儿童及青少年急性淋巴细胞白血病诊疗指南推荐，12~18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；NCCN指南推荐18Gy，1.5~1.8Gy/Fx；英国儿童放射治疗建议，24Gy/15F，1.6Gy/Fx。（2）全身照射：英国儿童放射治疗建议儿童白血病全身照射：14.4Gy/8Fx，每次1.8Gy，每日2次，4天完成，间隔≥6小时或12Gy/6Fx，每次2Gy，每日2次，4天完成，间隔＞6小时TBI后，颅脑需要加量的地方：5.4Gy/3Fx，每次1.8Gy，3天。2.放疗计划制订放射治疗计划图19-1。（六）计划实施放疗实施过程中，需要MVCT、CBCT、KV等监测摆位误差，特别是配合不好的患者，避免因体位变化带来的靶区不准确以及不良反应增加。（七）常见不良反应1.全脑放疗急性期反应为脱发、白细胞减少、脑水肿、头痛、疲劳、恶心、呕吐等，淡漠嗜睡综合征常发生在放疗后4～6周后，需要较长时间恢复；晚期反应为认知功能障碍、记忆力下降、智力损失、第二恶性肿瘤、生长发育受限等。2.全身放疗TBI是一项具有挑战性的放疗技术。如无密切的医学监护和正确的技术应用，可能会导致患者严重的毒性，甚至危及生命。（1）早期毒性：主要的早期毒性，在TBI治疗期间或者治疗后3个月内，包括：发热、头痛、疲劳、食欲缺乏；皮肤及脱发、口腔干燥、腮腺炎、口腔黏膜炎、食管炎、恶心、呕吐、腹泻。（2）晚期毒性：主要的晚期毒性，在放疗结束后数月或数年逐步显现，包括：白内障、甲状腺炎、甲状腺功能减退、无症状肺功能改变，间质性肺炎，放射性肺炎、肺病；心脏疾病；肝功能异常、肝静脉闭塞性疾病，肝窦阻塞综合征；肾功能不全；周围神经病，神经认知功能影响；内分泌失调、生长发育延迟，不孕不育；继发性恶性肿瘤、干燥综合征；骨密度降低，胰岛素抵抗。TBI常见不良反应推荐以RTOG急/晚期毒性反应进行分级记录。七、预后及随访中枢神经系统白血病对放射敏感，有效率在80%以上，单纯CNS复发患者的5年生存率比单纯骨髓复发或中枢神经系统合并骨髓复发的患者高(分别为59%、24%和39%)。类似的研究证实，诊断后大于18个月中枢神经系统复发的患者生存率优于诊断后18内复发的患者(83%vs46%)。迟发效应包括神经发育障碍、生长迟缓、心脏毒性、第二恶性肿瘤风险、葡萄糖和胰岛素代谢受损，以及不孕、不育，需要密切长时间随访，及时处理。停药前1年:每1~4个月进行一次全面评估。停药第2年:每2~6个月进行一次评估。在治疗完成后的第3年(及以后)，每6~12个月或者根据临床具体情况进行复查。武汉市第六医院肿瘤科科普号