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疾病： 直肠癌
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科学照亮希望之路：BRAF突变晚期结直肠癌精准治疗进展????BRAF基因突变，尤其是BRAFV600E突变，是导致结直肠癌细胞失控增殖的关键因素。这种突变使得癌细胞仿佛失去了基因“刹车”，导致它们疯狂增殖，形成肿瘤。尽管这类患者在所有结直肠癌患者中所占比例不高，约为8%-12%，但他们的生存预后却远不如其他患者。然而，近年来，随着靶向治疗、免疫治疗和个体化治疗方案的不断进步，科学家们正通过精准医疗的手段，为BRAF突变晚期结直肠癌患者带来新的希望。1.认识BRAF突变—为什么它是“难缠的对手”？????如果将人体比作一辆精密的汽车，基因就是控制这辆车行驶的“交通信号灯”。在正常情况下，基因会严格调控细胞的生长、分裂和死亡。然而，当某些基因发生突变时，就像交通信号灯突然失灵，细胞开始疯狂增殖，最终形成肿瘤。在结直肠癌中，BRAF基因突变就是这样一个“失控信号灯”，尤其是BRAFV600E突变，它让癌细胞获得了“超速行驶”的能力。BRAF基因编码的蛋白质是MAPK信号通路的关键成员。正常情况下，这条通路负责传递细胞生长和存活的信号。但当BRAF基因发生V600E突变时，这条通路会被持续激活，就像汽车的油门被一直踩着，导致癌细胞无限增殖、转移和耐药，临床表现出预后差、治疗反应低等特点。预后差指的是BRAFV600E突变患者的死亡风险是野生型患者的2倍，中位总生存期（OS）通常不足2年，且多伴随腹膜转移和广泛扩散。治疗反应低则是说传统化疗对这类患者效果有限，亟需精准治疗策略。2.为什么传统化疗“力不从心”？过去，化疗（如FOLFOX、FOLFIRI）联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）是一线治疗的标准方案，但客观缓解率（ORR）仅40%左右，中位无进展生存期（PFS）约半年左右。究其原因，BRAF突变肿瘤的生物学行为更具侵袭性，且容易对化疗产生耐药，而二线化疗的有效率甚至低至个位数，所以很多患者经历多次化疗后，肿瘤仍快速进展。因此我们需要更精准的武器。3.靶向治疗的崛起—直击“失控信号灯”2019年，BEACON研究改写了BRAF突变患者的治疗格局。该研究显示，康奈非尼（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（EGFR抑制剂）的联合方案，将后线治疗的客观缓解率提升至20%，中位OS延长至9.3个月，显著优于化疗。康奈非尼直接抑制突变的BRAF蛋白，阻断MAPK信号通路。西妥昔单抗阻断EGFR受体，防止癌细胞通过旁路信号逃逸。因此EC方案成为全球指南推荐的后线治疗方案。类似的方案还包括达拉非尼+帕尼单抗、维莫非尼+西妥昔单抗。中国数据支持方面，NAUTICALCRC研究证实，中国患者使用EC方案的疗效与全球数据一致，中位PFS达4.2个月，疾病控制率（DCR）高达70%。4.四药方案的“中国智慧”上海长征医院肿瘤科提出了均衡性创新四药联合方案—维莫非尼+西妥昔单抗+5-FU+伊立替康（IMPROVEMENT方案）。这一组合在单中心研究中表现惊艳：CR(完全缓解率)10%，ORR为85%，DCR为100%。如果把癌细胞比作“强盗”，IMPROVEMENT方案就像派出三支特种部队——维莫非尼负责切断敌军的通讯（BRAF信号），西妥昔单抗堵住逃生通道（EGFR旁路），5-FU和伊立替康则直接发动空袭（化疗杀伤）。而2年之后的全球多中心BREAKWATER研究，使用了与IMPROVEMENT案相类似的双化疗(FOLFOX6)+双靶向(康奈非尼+西妥昔单抗)治疗方案，ORR为60%，疗效也明显高于传统的方案。5.免疫治疗的曙光大部分BRAF突变结直肠癌属于MSS型（微卫星稳定），这类肿瘤对PD-1抑制剂单药反应率极低，被称为“冷肿瘤”。但科学家们并未放弃，而是尝试通过联合治疗“撕掉隐身衣”。一项Ⅰ/Ⅱ期研究探索了康奈非尼+西妥昔单抗+纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）的疗效：ORR50%，远超传统EC方案的20%；中位OS15.1个月，较历史数据几乎翻倍。BRAF抑制剂、抗EGFR单抗和PD-1抑制剂三者协同实现“联合作战”。6.未来方向—医学的“星辰大海”全球有数十项针对BRAF突变的临床试验正在进行，例如：CFT1946是一种口服BRAFV600E蛋白降解剂，能直接标记突变蛋白并引导其被细胞“回收站”分解，早期数据显示，其ORR优于传统抑制剂。还有泛BRAF抑制剂，对BRAFV600E在内的多种BRAF突变均有抑制作用。我们也鼓励合适的患者参加临床试验，参加临床试验就像“抢先体验未来科技”，或许你就是下一个医学奇迹的见证者！BRAF突变晚期结直肠癌的治疗曾是一片荆棘之地，但如今，靶向治疗、免疫治疗和个体化策略的进步，已为患者开辟出一条希望之路。科学家的每一次突破、医生的每一分努力、患者的每一刻坚持，都在为这条道路铺就新的砖石。确诊BRAF突变或许令人恐惧，但请记住—医学从未停止进步。今天的“难治之症”，可能正是明天“可愈之疾”。保持信心，与医生紧密合作，未来永远值得期待。
直肠癌——勿以保肛论英雄在老百姓看来，直肠癌，尤其是低位甚至极低位直肠癌，能做保留肛门（保肛）手术的，就是厉害的外科医生，说要挖肛门的，那肯定是水平不行。不然为什么这个医生能打包票可以给我保留肛门，而你却说这个手术做不了，得把肛门切了而一辈子“挂袋子”呢？听起来似乎很有道理，为什么别人能做的手术，你却做不了？——然而，在看完这篇文章之后，你或许会如梦初醒——“我可能还是肤浅了，冤枉了那位外科大夫”。人体的结肠，也就是俗称的大肠，差不多1.5米，如果中间哪段不幸长了肿瘤，很简单，把那段肠子切了不就行了吗？恭喜你，你学会了肠切除手术。然后把上下两端给接起来，手术不就做完了吗？恭喜你，你又学会了肠道重建手术（肠吻合术）。是的，我并没有在调侃，肠道肿瘤手术也就是这么做的。现在，我们把问题再发散开去（注意前文标红的字体），假如这个肿瘤不幸长在了大肠的末端——也就是肛门，我们把肿瘤切掉之后，上面的肠子再和谁接起来呢？没办法，我们只能在肚皮上给它重新安一个新家，恭喜你，你又学会了肠造口术。让我们继续思考，假如肿瘤长得再靠上一点，离肛门远一点，不就又可以把中间切掉，上下给接起来了吗，这不就能保留肛门了吗？是的，你又学会了低位直肠切除术。现在，请等一等，我们似乎遗漏了至少三个非常重要的问题：1.接起来的肠子，接口的部位能长好吗？如果长不好，会出现什么后果？2.即使长好了，它还能像平时一样正常的工作吗？3.复发的风险，您考虑到了吗？第一个问题：接口（吻合口）如果没长结实，也就是说中间有小的缝隙没完全长牢，肠子里面的大便就会漏出来，漏到哪里去？肚子里。也就是专业上说的吻合口瘘，这是胃肠外科医生最不愿见到，也难免会碰到的事。常在河边走，那有不湿鞋呢？只要干这行，早晚都会碰到。所谓谋事在人，成事在天。手术是一门技术活，医生可以做到完美和极致，但术后恢复得顺利与否，则非医生能完全掌控的了。就像农民伯伯们在最适宜的季节在最肥沃的土壤播种下最优质的种子，难道就能每颗种子都能结出丰硕的果实吗？还要看是否风调雨顺、温度是否适宜、有无虫害等等。那么吻合口瘘究竟有麻烦在哪呢？它会造成大便污染腹腔，引起感染，严重的需要二次手术大便改道（造口），甚至危及生命，而这绝非危言耸听。第二个问题：这个问题主要说的是两种特殊情况，大肠的头端（回盲部）和末端（直肠和肛门），前者暂且不表，说说更重要的后者，就是直肠甚至低位超低位直肠肿瘤，切除术后，接口长好了，并不代表它就能恢复正常的工作了。因为直肠是人体非常重要的器官，正是有了它的存在，我们才能精确的感受到直肠里装的是气、是水、还是便便，以便于我们能在适宜的场合做出合适的决策，不至于出现以为是个屁，结果出来的却是一泡屎这样社死的尴尬局面。数据显示，70%～90%的患者在保肛术后都会经历不同程度的肛门直肠功能障碍，专业上称之为前切除综合征。相对于保肛这个熟为人知的名词，前切除综合征在普通百姓中可就鲜为人知了。它意味着大便次数频繁、肛门疼痛、排空困难、大便急迫、漏粪甚至失禁等。同样，它会降低生活质量，严重者可能影响情绪甚至焦虑抑郁。而这种情况的治疗方案手段则捉襟见肘，只能是对症治疗和功能锻炼，不存在立竿见影药到病除的神药或疗法。当初保肛成功的喜悦之情，会慢慢被这种不堪的生活质量一点点的蚕食殆尽，转而陷入另一个极端。而当初不幸切除肛门的人，则可能从一开始的沮丧和灰暗中，慢慢调整心态重拾信心，并适应了新的生活重新融入社会。好比一扇旋转门，门的这边是阴天，门的那边是晴天。最初做出不同选择的人在这道门相见时，他们之间会展开怎样的对话呢？第三个问题，肿瘤位置越低，复发的风险相对越高。有人费劲千辛万苦保住了肛门，但可能位置太低了，术后的切缘有可能有癌细胞残留，这就导致手术不彻底，可能数月之后，接口的地方又长出肿瘤了。这打击谁受得了哇？最后做一总结：低位直肠保肛手术或是极限保肛，从技术层面来说，都是可以实现的。能做到低位超低位保肛的医生，手术水平肯定值得信赖。但我们不能因此就认定不能保肛的医生手术水平不行。医生想不想给你保，或是建不建议保，这才是问题的关键。在医生明确不建议的情况下，强行要求保，你必须想清楚上面所说的问题，并能承担有可能出现的风险和承受相应的后果，那可以值得一试，并祝愿您一切顺利！（科普文章，不做治疗建议，请勿对号入座。）
超低位直肠癌到底能不能保肛，两个案例分享最近遇到两例位置都特别低的直肠癌患者，很有代表性，和大家分享一下。一个是男性，肿瘤下缘距肛缘3cm，另外一个是女性，肿瘤下缘距肛缘2cm，两位患者都是经过了术前的放化疗，而且保肛意愿都很强烈。按照教科书或者说以前的常规认识，距肛缘位置低于5cm的直肠肿瘤，保肛已经很困难，但是随着新辅助治疗的开展和外科腹腔镜技术的进步，越来越多的距肛缘位置低于5cm的患者，比如3-4cm的很多人实现了保肛。应该说对于低位的直肠癌保肛，我们团队越来越有心得。但是这两位患者来我们来说，肯定是有挑战性。说有挑战性，两层含义：一是技术层面上确实很困难；二是患者的保肛意愿强烈，让我们有种背水一战的感觉。尽管术前谈话已经和病人沟通确认，保肛希望渺茫，几乎不可能。但作为医生，又怎么会放弃哪怕一丝希望，肯定会拼尽全力去为患者争取保肛的机会。不为别的，只为对得起自己的医者初心。两台手术都是腹腔镜操作，如预计的一样，异常困难。第一位男患者，骨盆窄，到了分离低位直肠的时候，经腹操作已经到了极限，还是没有分离到肿瘤远端。为了给病人争取最后一线希望，最后决定尝试进行拖出式离断，也就是将直肠粘膜面经肛拖出外翻，拖出后发现，肿瘤下缘紧邻齿状线，根本不具备安全离断（切缘阴性）的条件，这种情况下，强行保肛，牺牲的是肿瘤根治度，甚至是手术的意义。所以术中再次和病人家属进行了沟通，确实不适合保肛了，家属也表示非常理解。第二位女患者，骨盆条件要比男患者好一些，但是无奈肿瘤位置实在太低，而且还是直肠前壁的肿瘤，与前方阴道后壁分离是最大的困难，要分离“很长”的距离，说很长，是因为寸步难行，不，寸步难行都不准确，是毫厘难行。离直肠近了怕切缘阳性，离阴道近了，怕损伤阴道。就这样，术中一点点，一点点地前进。最后终于分离到了距离肿瘤远端1cm差不多可以离断标本的时候，手术室的所有人，都捏了一把汗。当直线切割闭合器闭合切过肠壁的时候，正如“行家一出手，就知有没有”的谚语所说，心中已然知道，有了。离断以后，查看标本，切缘阴性。当然，科学不能只凭感觉，即便你觉得没问题，但是毕竟距离很近，还是要送术中冰冻，确认切缘阴性无误才算成功。此刻心中的欣慰与踏实，是无法言说也无可比拟的存在，相信所有的外科医生都能体会。