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魏爱华主任医师 北京同仁医院 皮肤科 一、概述1.1总述概述：是一种主要引起眼睛、皮肤和毛发色素减退及相关损害的先天性遗传病治疗：无有效治疗方法，以对症治疗为主预后：无法治愈，易患皮肤癌，大多数患者寿命正常预防：早期基因诊断、产前诊断，可有效预防重症患儿出生1.2疾病定义白化病（albinism）是由于不同基因的突变，导致黑色素或黑色素体生物合成缺陷所引起的一组单基因遗传病，患者主要表现为眼或眼、皮肤、毛发等部位色素减退或缺失，对紫外线敏感，伴有不同程度的眼球震颤、畏光、视力低下等眼部症状，部分综合征型白化病还可因严重并发症而致死，已被列为我国出生缺陷干预的疾病之一。1.3流行病学世界范围内白化病的患病率约为1:17000，群体携带率约为1:65，即平均每65人中，即有1人携带白化病致病基因。白化病各种族均有发生，但发病率在不同种族以及同一种族的不同亚型间均有不同。近亲婚育显著提高患病率。1.4疾病类型根据临床表现和所涉及基因的不同，白化病可分为非综合征型和综合征型两大类。其中，非综合征型又包括眼、皮肤、毛发均有色素缺乏的眼皮肤白化病(oculocutaneous albinism, OCA) 和仅眼部色素缺乏的眼白化病(ocular albinism, OA)。目前，已鉴定出18种白化病亚型及其致病基因。1、非综合征型白化病又称“单纯型白化病”，患者只表现为眼或眼、皮肤、毛发等部位的色素减退和视力障碍。包括眼皮肤白化病和眼白化病两大类。l眼皮肤白化病（OCA）：既往被称为“泛发性白化病”。全身皮肤、毛发和眼部均有色素减少或缺乏，包括眼皮肤白化病1～7型(OCA-1～7)。是全球范围内最常见的一种白化病类型。呈常染色体隐性遗传。l眼白化病（OA）：既往被称为“部分白化病”，仅有眼部色素缺乏而皮肤和毛发色素正常。包括X连锁隐性遗传的眼白化病Ⅰ型(ocular albinism type 1, OA1)和常染色体隐性遗传的常染色体隐性眼白化病型(autosomal recessive ocular albinism, AROA) 。OA1是眼白化病中最常见的类型。2、综合征型白化病患者不仅出现眼或眼皮肤白化的表现外，还常伴有其他器官或系统的病变，如肺纤维化、心肌炎、炎性肠病等。有些可因严重的并发症而致死，既往又被称为“致死性白化病”。包括Hermansky-Pudlak综合征1～10型（HPS-1～10）和Chediak-Higashi综合征1型（CHS-1）。lHermansky-Pudlak综合征（HPS）：除OCA或OA表现外，常伴有出血倾向和组织中蜡样物质沉积导致的脑、肺、肾脏等器官损害的三联征。蜡样物质沉积可导致肺纤维化或心肌病，是部分患者中年期死亡的主要原因。部分患者还伴有炎性肠病（如HPS-1等亚型）或免疫缺陷（如HPS-2和HPS-10等亚型）。lChediak-Higashi综合征（HPS）：临床特征包括OCA症状、核周围溶酶体肿大、进行性神经系统损害或出现噬血细胞性淋巴组织细胞增多症等。先天性免疫缺陷导致患者易感染和易患肿瘤。二、病因2.1总述白化病的发生是由于黑色素生成异常所致。人体产生黑色素的类型和数量决定了皮肤、头发和眼睛的颜色。体内色素的生成涉及多个环节，是一个复杂而精细的调控过程，其中任何环节的缺陷均有可能导致色素产生障碍，导致白化病或其它色素减退性疾病的发生。2.2基本病因1、眼皮肤白化病（OCA）属于常染色体隐性遗传。白化病患者的双亲，均携带白化病致病基因，携带者本人不发病，但可将携带的致病基因遗传给子女。子女遗传到来自父母双方的致病基因，就会患病，且男女患病机会均等，这种情况的发生几率是1/4。2、眼白化病（OA）OA1属于X连锁隐性遗传。母亲携带X染色体上的致病基因，本人不发病或有轻微症状，母亲将突变遗传给子女，儿子患病，女儿为携带者，概率为 1/2 。男性患者将其致病基因遗传给子女，女儿为携带者，儿子正常。所以，OA1几乎只发生在男性。在所有白化病类型中所占比例相对较少。AROA属于常染色体隐性遗传。遗传方式同眼皮肤白化病OCA。三、症状3.1总述各型白化病均可导致不同程度的眼部症状：眼部色素减退、眼球震颤、畏光、视力低下等。眼皮肤白化病OCA患者还表现为毛发和皮肤的黑色素减少或缺乏、对紫外线敏感，易晒伤，甚至诱发皮肤癌。综合征型白化病，除白化表现外，还可出现其他器官或系统的异常。3.2典型症状不同类型白化病，典型临床特征有所不同。1、皮肤颜色lOCA患者，皮肤的颜色多呈白色或粉红色。OA患者，皮肤颜色正常。HPS和CHS患者，临床可表现为OCA或OA外观，皮肤颜色可正常或减退。l色素完全缺乏的白化病患者，皮肤颜色终生雪白。色素部分缺乏的白化病患者，随年龄增长，会产生部分色素，皮肤颜色会略加深。l暴露在阳光下，有些患者可能会出现以下症状：ü雀斑。ü痣，有色素或没有色素。没有色素的痣通常是粉红色的。ü晒斑，大的雀斑样斑点。ü容易晒伤，但不会晒黑。2、毛发颜色由于色素缺乏的程度不同，白化病患者毛发的颜色差异也较大。从白色、黄色、棕色、红色到黑色不等。无色素型，毛发颜色终生雪白。有色素型，随年龄增长，毛发颜色会加深。眼白化病，毛发颜色正常。3、眼睛颜色无色素型，虹膜（眼睛有色部分）呈粉红色，半透明，瞳孔为红色。有色素型，虹膜颜色从淡蓝到深棕色不等。随年龄增长，虹膜颜色也会加深。视力也会有所好转。4、其他眼部问题视力损害是所有类型白化病的一个重要特征。眼部问题包括：l眼球震颤：眼球不自主的、节律性、共轭性持续的摆动。l畏光：由于眼底缺乏色素，不能耐受日常光线的刺激。l斜视：两眼不能同时注视同一目标。l代偿头位：为了缓解眼球震颤、斜视带来的不适，患者习惯歪头注视所形成的特殊姿势。l黄斑发育不良：黄斑主管视觉及色觉。黄斑发育不良，可导致视力低下。眼光学相干断层扫描（optical coherence tomography, OCT）检查，中央凹变平或消失。l视力不佳：高度近视或远视，视力低下，严重者视力为法定盲限。3.3伴随症状综合征型白化病HPS和CHS，可因累及肺、心脏、肠道等其他器官和系统，出现慢性炎症或纤维化，或者因免疫功能受损出现反复感染等严重并发症，甚至危及生命。四、就医4.1总述 白化病的主要危害是眼部损害和易患皮肤癌，因此当出现上述眼部问题，皮肤、毛发颜色浅淡时，应及时到皮肤科和眼科就医，以明确病情。4.1.1就医指征l出生时皮肤、毛发颜色浅淡或缺乏。l眼睛颜色浅淡，伴畏光、眼球震颤、斜视、视力低下等眼部症状。l皮肤易出现瘀斑或经常流鼻血，拔牙或手术时出血不止；易患慢性感染性疾病等。需及时就医，确定是否患有更严重的HPS或CHS等综合征型白化病。4.1.2诊断流程1、医生可能会询问以下问题以了解病史：l是否有近亲婚育史和白化病家族史；l是否出生时即有眼或眼、皮肤、毛发的色素减退。l是否有眼球震颤、畏光、斜视、视力不佳等眼部症状；l是否容易被晒伤，但不易晒黑；l是否经常出现皮肤瘀斑，易出血，出血时间长等情况。是否易患慢性感染性疾病。2、检查毛发、皮肤、眼部的色素沉着情况；3、眼科检查：有无眼球震颤、斜视、视力损害等；有无白化病眼底改变；5、遗传学检查：基因检测，以确定是否为白化病以及白化病的类型。4.2就诊科室首诊科室为皮肤科，其次是眼科。4.3相关检查1、体格检查检查患者毛发和皮肤色素沉着情况，初步诊断是否为白化病。2、眼科检查眼科检查除肉眼观察虹膜颜色、是否有眼球震颤和视力检查外，常需要借助一些专科设备进行检查，如眼底镜、OCT、眼震仪、眼电生理仪等，以对潜在的眼球震颤、斜视和光敏感进行评估。3、遗传学检查基因检测，遗传学分析，可以确定白化病的类型和遗传方式。4、血液学检查HPS和CHS的诊断往往需要做较全面的血液学检查，包括血常规、凝血功能和T细胞、NK细胞等免疫学检查。电镜下全景观察血小板致密颗粒是否减少或缺失，是诊断HPS和CHS的金标准。5、皮肤病理特殊情况下需要做皮肤病理，检测皮肤黑色素细胞及黑素小体的形态是否异常。6、其他对于成年HPS患者，通常还需要对其它器官的功能做全面评估，如高分辨CT检查肺、心脏、脑部的变化，肠镜检查是否伴有炎性肠病等。高效液相色谱可以精确定量皮肤或毛发的色素含量。4.4鉴别诊断1、白癜风一种后天发生的色素减退性疾病，至今病因不明，“免疫学说”目前被认为是白癜风发生的主要原因。遗传因素在白癜风发病中也有一定作用。白斑可发生于任何年龄、任何部位，可呈局部和泛发性，且可进行性发展扩大。泛发性白癜风有时可累及全身，白斑部位的毛发也变白，但其他器官、系统不受累及。2、斑驳病又名“图案状白斑病”，呈常染色体显性遗传。患者出生时即有色素脱失斑，可发生在任何部位，但常见于面部中央、前胸、腹部等身体前侧。白斑中央可有岛屿状色素过度沉着区。最具特征的是额部中央或稍偏部位的三角形或菱形白斑，伴有横跨发际的局限性白发。有时额部白发是本病的唯一表现。部分病人还可合并有其它发育异常。3、苯丙酮尿症一种氨基酸代谢病，常染色体隐性遗传。可表现为皮肤、毛发色素减退。其最主要临床特征为发育迟缓、智力低下、精神神经症状，皮肤干燥，汗液和尿液有特殊的鼠气味等。早期确诊，积极治疗，预后良好。五、治疗5.1总述白化病目前缺乏有效的治疗手段，无法治愈，仅限于对症治疗。5.2急性期治疗急性期HPS患者可行输血治疗。严重肺纤维化患者可考虑肺移植。炎性肠病可使用激素类药物或其它抗炎治疗。CHS患者出现严重免疫缺陷时，需要考虑做骨髓移植。5.3一般治疗1、日常防护由于白化病患者的皮肤、眼部缺乏色素，对紫外线缺乏正常保护能力，其晒伤和患皮肤癌的风险增加，因此应避免长期暴露在阳光下，尽可能减少紫外线对眼睛和皮肤的损害。紫外线强烈时，尽量减少外出，或穿长袖衣物，戴帽子、墨镜、涂抹高倍防晒系数（SPF）的防晒产品等。HPS和CHS患者因有出血倾向，应避免服用含乙酰水杨酸和阿司匹林等成分的药物。分娩、拔牙或做大的手术时，应告知医生病情，提前做好相应的预防措施。2、眼科监测及矫正患者需要定期做眼科检查，监测视力情况。如近视、远视或散光等问题者，可配戴眼镜改善。头位斜视、眼球震颤严重者，可通过手术矫正，以改善外观，提高注视质量，但对视力的提高有限。3、心理咨询由于特殊的外貌和眼残疾，患者易出现自卑等心理问题，在学习、工作、婚育等方面存在不同程度的障碍，可寻求心理医生的帮助。5.4前沿治疗2013年发布的HPS治疗指南指出：“术前利用去氨加压素（Desmopressin Acetate Ampules, DDAVP）静脉给药，可通过刺激血管性血友病因子vWF（von Willebrand Factor, vWF）的释放，预防和缓解HPS的出血倾向”。但我国学者的研究提示，我国HPS以HPS-1、HPS-3和HPS-6亚型为主，这些亚型对DDAVP的术前处理缺乏有效释放vWF的效应，需考虑其它止血方案。六、预后6.1总述白化病是一种先天遗传性疾病，无法治愈。患者的皮肤由于缺少黑色素的保护，易晒伤和罹患皮肤癌。日常做好防护，可减少其发生。除个别严重的综合征型白化病外，大多数白化病患者的寿命正常。6.2并发症1、眼部并发症白化病患者可出现程度不等的视力问题，影响生活、学习、就业和驾驶能力。2、皮肤并发症白化病患者的皮肤对光线非常敏感，易晒伤，易患皮肤癌。3、精神心理问题白化病患者可能因为外表异于常人而遭受歧视，加之眼残疾，导致出现自卑心理，影响社交。4、其他并发症综合征型白化病，可出现出血倾向、慢性炎症或肺纤维化等并发症，严重者甚至危及生命。七、日常7.1总述白化病患者日常生活中应做好眼睛和皮肤的防护，以减少损伤。7.2家庭护理-无7.3日常生活管理1、视力低下者可使用低视力辅助设备，比如手持放大镜，看大字体的书籍及印刷品，使用大的电脑屏幕等。2、严格避免长时间暴露在阳光下，例如长时间在户外或高海拔地区。外出时注意防晒，穿长袖衣物或紫外线防护服，戴宽檐帽子。使用高倍防晒系数的防晒产品。戴防紫外线的深色太阳镜或在强光下变暗的过渡镜片以保护眼睛。7.4日常病情监测1、白化病患者皮肤易晒伤，癌变风险大，应随时监测皮肤的异常变化，如皮肤上出现久治不愈的糜烂、溃疡，皮肤新增痣或斑块，且痣或斑块的大小、形状和颜色在短期内发生明显变化，应及时就医。2、定期做眼科检查，随访视力情况。必要时予以对症治疗和康复训练。7.5 预防因白化病目前缺乏有效的治疗，强调预防为主，避免近亲婚育，在基因诊断的基础上，进行产前诊断、遗传咨询和婚育指导，可有效预防重症患儿的出生。部分非综合征型白化病因症状相对较轻，不是严格的产前诊断指征，医生需充分告知有生育白化病患儿风险的夫妇双方有关基因型与表型的相关信息，由其自主决定是否通过产前诊断终止妊娠。除眼白化病为X连锁隐性遗传外，其它白化病亚型均表现为常染色体隐性遗传，即一对携带者夫妇遗传给子女的患病风险为25%。有再生育计划者，需行基因诊断和产前诊断。夫妻一方为白化病患者，另一方需行基因筛查，以排除携带同型致病基因。双方均为白化病患者，需先行基因分型诊断，相同亚型者，会再次生育白化病儿。不同亚型的白化病夫妇，可以生育表型正常的下一代。目前广泛应用的下一代高通量测序技术有利于携带者的检出。7.6 特别注意事项家族中有白化病患者的，应尽早行基因检测和遗传咨询。l在基因诊断的基础上进行干预，可阻断白化病在家族中的遗传。l已患病者可确定其基因类型，以指导对症治疗、了解预后及指导婚育。l生育过白化病患者的夫妇，可通过基因诊断和产前诊断，指导优生。 北京同仁医院主任医师魏爱华编审 八、参考资料[1]杜传书, 李巍, 黄尚志, 等. 医学遗传学. 第3版[M].北京: 人民卫生出版社,2014 : 994-996.[2]魏爱华,张樱子,白大勇, 等.中国汉族眼白病患者GPR143基因突变分析[J]. 眼科, 2017; 26(4): 247-252.[3]Wei A, Wang Y, Long Y, et al. 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