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肝豆状核变性
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弥漫性肝结节，疑似肝癌，原是罕见病在诊断自身免疫性肝病之前，往往需要排查很多病因。血铜蓝蛋白是其中一项经常被查的项目。肝病科医生检测血铜蓝蛋白主要是为了排查一种遗传代谢性疾病-肝豆状核变性。肝豆状核变性又称Wilson病，是由编码ATP7B蛋白的ATP7B基因变异引起的铜代谢障碍性疾病。该病是罕见病，全球患病率1/40000~1/29000，主要累及肝脏和神经系统，表现为肝硬化、进行性加剧的肢体震颤、肌强直、构音困难、精神症状和眼睛K-F环。很多人会认为这种遗传性疾病主要发生在儿童或者青少年，成年人不需要排查。其实不然。肝豆状核变性临床表现复杂多样，对于任何不明原因的肝功能异常、肝硬化，无论是否合并神经系统异常，都要考虑肝豆状核变性的可能。以下分享一例门诊近期诊断的肝豆状核变性案例。患者π大伯，55岁，今年2月来门诊就诊。既往病史如下：π大伯3年前一次偶然健康体检B超发现：肝内多发低回声结节。自此，他就踏上了排查肝癌的道路。他先后在当地三甲医院和省级肿瘤医院两次住院检查，多次做肝脏B超、CT和磁共振都提示：肝内弥漫性小结节，肝恶性肿瘤首先考虑。为了明确诊断，他先后做了两次肝穿活检，但都没有找到肿瘤细胞。虽然没有确诊肝癌，但上述检查也没有给他一个明确的结论，到底是何种肝病。因此，这3年来他一直生活在“肝癌”的阴影下，提心吊胆，严格遵照医嘱，3个月小复查（肿瘤标志物和B超），6个月大复查（肝脏增强磁共振）。都说肝病重在病因治疗，既然不能明确病因，也就无法针对病因治疗。只能被动等待病情进展，总是让人心有忐忑。听闻浙大一院肝病诊治水平高，患者慕名来到我院就诊，希望能查明病因。门诊接诊患者后，我综合分析了患者病情，为了进一步排查病因，为他补充完善了包括血铜蓝蛋白检测等相关检查，同时建议他如果这些检查仍没有阳性发现的话，可以携带外院影像资料及病理切片来我院申请多学科会诊（MDT）。3天后患者在线上联系我复诊，说检测结果血铜蓝蛋白很低，仅5.3mg/dL（正常范围20-60）。同时患者表示既往多次检查血铜都很低，一般只有2-3umol/L左右（正常范围11-22umol/L）。这些结果似乎很符合肝豆状核变性的表现，遂建议患者就近在当地医院进一步检查Wilson病ATP7B基因。如果基因确诊就不需要再多学科会诊。事与愿违，患者查了ATP7B基因分子检测是阴性的，没有检测到相关突变。于是，按照原计划，我们为患者组织了MDT，邀请了肝病、病理、影像和遗传基因检测相关的专家共同讨论。大家对患者既往的各项检查资料展开了深入分析讨论。因为患者可以全程参与MDT讨论，在与患者沟通家系情况中，我们额外发现患者有一个弟弟早年因交通意外不幸去世，但在救治过程中医生提到弟弟也有肝硬化。这些信息更加坚定了我们对遗传相关疾病的假设。同时，我们会诊团队的遗传专家分析患者当地医院的ATP7B基因检测报告发现该项检查仅做了ATP7B基因外显子和少量点突变检测。但目前人类基因变异数据库已经免费公开了800多个ATP7B基因变异，所以本检测结果并不能完全排除ATP7B基因的其他突变类型，特别是点突变可能。似乎，各方面线索仍然指向遗传代谢性疾病，特别是肝豆状核变性。为了进一步解开谜团，我们建议患者在我院再做一次更全面的遗传基因检测，即全外显子基因检测。15天后，我院全外显子测序报告显示检出ATP7B两个位点变异，p.Val1106Ile和p.Pro992Leu，其中p.Pro992Leu是我国主要的3个高频致病变异之一。最终诊断：肝豆状核变性。至此，患者终于可以安心开始病因治疗。血铜蓝蛋白低一定是肝豆状核变性吗？血清铜蓝蛋白正常范围为20-40mg/dL，患者一般＜20mg/dL，其中<10mg/dL强烈支持肝豆状核变性的诊断，10～20mg/dL多见于肝豆状核变性患者和部分杂合变异携，但也有约1/3的肝豆状核变性患者铜蓝蛋白正常。另外，铜蓝蛋白降低也见于肝硬化、吸收不良和肾脏疾病等。因此，铜蓝蛋白只能作为诊断线索提示我们考虑肝豆状核变性，不能作为确诊标准。什么是全外显子测序？全外显子组测序又称为外显子靶向捕获测序，可以同时对所有编码蛋白质所需的外显子区域进行测序，进而检测出与疾病发生相关的基因突变或多态性位点等遗传标记，从而实现对遗传性疾病的准确诊断和治疗。近年受益于基因检测技术发展迅速，全面高效的全外显子组测序在临床上逐渐获得了广泛应用，成为快速而有效的遗传病精准诊断方法之一。基于全外显子测序，我们科近年来成功诊断了肝豆状核变性、卟啉病、血色病、PFIC等疑难肝病，大大提高了诊治效率。疑难肝病为什么需要多学科会诊？疑难肝病诊断往往涉及多方面检查，如临床、影像、病理、遗传基因及代谢等，多学科会诊可以同时召集相关科室专家同堂讨论，从不同的角度解读病情，共同确立诊断及指导治疗，最大程度提高了诊断的精准性。同时，患者及家属也可以就相关问题直接与相关专家沟通，避免了传统门诊模式患者奔波于各个科室门诊，无法同时交流的弊端。浙一感染科主导开设自身免疫性肝病门诊MDT团队，集结肝病科、病理科、放射科、遗传学、风湿免疫科等相关科室专家，能为患者提供高效率、高质量的个体化诊疗服务（浙大一院开设自身免疫性肝病多学科联合门诊）。自开设以来已经为来自全国各地的免疫性肝病及非免疫性疑难肝病患者提供了诊疗意见，取得了较好的反响。如何申请多学科会诊：扫码关注“浙大一院”微信公众号或者“浙大一院支付宝小程序/生活号”，点击门诊服务——门诊——挂号——预约/今日挂号——庆春院区——多学科协作诊治——自身免疫性肝病多学科联合门诊参考文献：遗传代谢性肝病及病例解析，段钟平、王建设主编，科学出版社。陈燕飞医生的科普号
【肝病冷知识】好发于青少年！隐形杀手“肝豆病”是什么？你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子?44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。陆朝阳医生的科普号
【科普】好发于青少年！隐形杀手“肝豆病”是什么？你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子?44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。需要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。陆朝阳医生的科普号