肝豆状核变性

你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子 44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。

你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子 44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。需要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。

一文读懂肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等表现。一、临床表现Wilson病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表1）。表1.wilson病患者各器官系统临床表现二、辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿铜：Wilson患者24h尿铜≥100ug（正常人小于100ug）颅脑MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；（4）角膜K-F环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为「可能Wilson病」，需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊断。四、治疗Wilson病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。表2.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍表3.低铜饮食原则五、预后Wilson病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。

    儿童体检中发现血铜超标，即使孩子没有明显临床异常表现，也应及时在专业儿科医师和其他科医师指导下积极监测寻找原因，或规范诊疗及时排除肝豆状核变性。因为铜是从食物摄入获取，所以对血铜超标孩子的日常饮食管理尤为重要。通过减少铜的摄入，促进铜的排出，可以保护肝、肾、脑等器官功能，可以防止病变显现和病情发展。一、饮食原则1、低铜、促排铜饮食。2、增加优质蛋白质的摄入，以保护肝功能（严重肝功能差、肾功能不全者蛋白质摄入量遵医嘱）。3、高维生素饮食，尤其是B族、Vc含量高的果蔬以及含VA和叶黄素的食物。4、控制脂肪摄入量。5、适量摄入碳水化合物。二、食物选择    在低铜的基础上，选择高锌、高钙、高钼、高镁等矿物质的食物。选择高蛋白、高维生素食物。脂肪摄入量因人而异。慎食油炸、坚硬、粗纤维食物。1、强调低铜饮食，避免食用含铜高的食物：如动物内脏和血、豆类、坚果类和菌类、鱿鱼、巧克力、咖啡、可可、蛋黄、小米、荞麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类。某些中药，如龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。    日常适宜摄食的低铜食物有：精白米、面、猪前腿肉、鸡翅、鸡脯肉、白菜、萝卜、藕、茎蓝、苹果、桃子、牛奶(牛奶不仅低铜，而且长期服有排铜效果)等。2、增加摄入锌、锰、钼、蛋白质、维生素含量高的食物，以促进铜的排出。a、增加含B族维生素食物的摄入量，尤其是含VB6的食物。由于低铜的食物大多VB6缺乏，同时在消化VB12时，B6是必不可少的；人体在利用镁时，B6也是必要的。而镁能协助抵抗抑郁症，可作为天然的镇静剂。b、增加含维生素C的食物。VC含量高的食物有保护肝脏的食疗功效，同时还可以防感染。如金橘（对呼吸道疾患有益）、鲜栆（天然维生素丸）尤其是冬栆含VC243mg/100g、含铜0.08mg/100g、含锌0.19mg/100g、含锰0.13mg/100g（2004中国食物成分表）综合起来看，比较适合肝豆患者。草莓铜低硒高、西瓜含VC等维生素丰富。说到水果顺便提一下无花果和桑葚。无花果每100克可食部含铜微量，含锌0.80mg、含镁96mg（2004中国食物成分表）。河北的红桑葚每100克可食部含铜0.06mg、硒6.50ug、锌0.25mg、钙30mg；河北的白桑葚每100克可食部含铜0.08mg、硒4.80ug、锌0.27mg、钙43mg（2002中国食物成分表）。这两样水果虽然VC含量低，但是营养价值高，可算低铜高硒、高锌水果。尤其是无花果干保存期较长，是肝豆患者难得的零食。c、增加摄入含锌高的食物。含锌高的食物大多含铜都高。故可遵医嘱药物补充葡萄糖酸锌。d、国外有用四钼硫酸盐沺疗肝豆状核变性的报道。所以可增加食物中的钼含量，如鲤鱼、木耳等食物，都是铜低钼高的食物，同时鱼类优质蛋白质含量丰富，可保护肝脏促迚排铜。海带（钼2324.2、铜0.13），因铜比较高，可适当选择食用。海带较适于便密、高脂、高压、支气管哮喘的肝豆患者。脾胃虚寒泄泻的肝豆患者慎食。e、增加维生素A含量高的食物，以提高视力，保护呼吸道粘膜功能。在低铜的基础上选择黄心胡萝卜、黄色水果、牛奶、奶制品、鱼肝油等。f、增加优质蛋白摄入,以保护肝功能。蛋白质的分解产物氨基酸可促进排铜。可选用蛋清、鹌鹑蛋、牛奶、酸奶、鲤鱼、鲫鱼、鲑鱼、黄花鱼、带鱼等优质蛋白质。3、减少脂肪的摄入。肝豆患者多有脂代谢紊乱，所以应控制脂肪摄入。少食肥肉。处于青春发育期的轻症患者可适当放宽。4、补钙。牛奶是肝豆膳食补钙的首选。肝豆患者常有钙、磷代谢障碍，加上长期用药，多缺钙，应给含钙丰富的食物。同时还要注意维生素D和镁（这里又回到WB6的问题）的补充。a、避免过多摄入含磷高的食物。不考虑铜，单从钙吸收的角度看，就要避免摄入碳酸饮料、咖啡、汉堡包、炸薯片等含磷高的食物。青少年肝豆患者尤其注意，坚持拒绝洋快餐。b、注意钙与镁的平衡。因为当钙与镁的比例为2：1时最利于钙的吸收利用。含镁较多的食物坚果类、豆类、瓜子、谷物等食物含铜都比较高，肝豆患者不宜选用。肝豆患者可选用（金枪鱼、鲑鱼、鲭鱼）。必要时可在专业医生的指导下补充镁剂。c、据报道将含钙高的食物和维生素C含量高的食物一起服用，其生物利用度可增加12％。d、膳食纤维和钙的吸收有报道：正常成年人的饮食从每顿纤维含量低的精面包改为纤维含量高的粗面包时，钙（镁、锌和磷）随着出现负平衡。过多摄入膳食纤维可使肠蠕动增快，食物通过肠道速度加快，使钙的吸收率降低。故低钙的肝豆患者要少食高膳纤的食物。有食管静脉曲张的肝豆患者也需慎食膳食纤维高的食物，以防消化道大出血。便密的轻症肝豆患者可适当选用低铜的膳食纤维食物，如芹菜茎、韭菜等以增加粪铜排泄。

目前肝病史+检测可协助发现部分ATP基因隐性遗传患者及病例；长期正规驱铜、护肝、抑制铜吸收，监测血、尿液、肝脏、肾脏、脑功能曲恩汀尚未进入国内；对二巯基丁二酸胶囊服用不能耐受，可考虑葡萄糖酸锌、谷胱甘肽、EDTA、中西结合治疗手段，感谢各位对我们肝豆病研究进展的关注

一、限制使用合铜量高的食物1.肉类：避免食用动物内脏（肝、脑、心、肾等）、动物血制品（猪血、鸡血、鸭血等）及鸭鹅肉，适量食用牛肉、羊肉及猪肉(3~4两/天）。2.海产类：避免食用有壳类海产品（牡蛎、扇贝、虾、龙虾、蛤蜊）及章鱼、鱿鱼、蟹等。3.谷类：避免食用全谷类（糙米、全麦等），麸皮、胚芽及其制品。4.蔬菜瓜果类：避免食用蘑菇、脱水蔬菜、罐头蔬菜和市售干果（葡萄干、椰果及干李等）。5.核果及干豆类：避免食用核桃、腰果、杏仁花生、花生酱、芝麻、芝麻酱、黄豆及黄豆制品（豆腐、豆腐干、素鸡、豆腐皮等）。6.其他：避免食用巧克力、可可粉、酵母粉等，黑胡椒、咖喱粉、肉桂可少量用于烹调提味，但避免食用黑胡椒酱、咖喱饭、盐酥鸡等。二、不可使用铜制容器盛装食物和水。三、饮水中可能含有过多铜离子，铜含量超过100ug/L时需改用去除矿物质的瓶装水，铜含量低于1ug/L最佳。四、避免服用添加铜离子的复合维生素制剂。

   肝豆状核变性，又称Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13对染色体上的编码铜转运P型ATP酶B的基因突变引起的常染色体隐性遗传疾病。导致铜在肝细胞内转运和经胆汁排泄障碍，过量的铜沉积在肝脏和脑、角膜、肾脏以及骨骼、关节、皮肤等组织。   根据美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所（NIDDK）估计，全球约1/30000的人患有该疾病。我国目前尚缺乏大样本多中心的WD发病率调查，但有文献分析，该病发病率在中国比西方国家更高。本文对WD的临床表现、诊断与治疗方法进行了详细总结。    WD的临床表现    在体内铜储积到过高的水平之前，患者可能不会表现出明显的症状。WD的症状可能广泛存在，影响肝脏、神经系统、大脑、眼部或其他器官。1.肝脏症状   患者可能出现以下肝脏疾病伴随症状：黄疸、肝区疼痛、尿色深、白便、疲劳、恶心、呕吐。部分患者只有在发生慢性肝病和肝硬化并发症时才可能出现症状，包括：虚弱和疲乏、不明原因的体重减轻、腹水或由于液体积聚导致的腹胀、下肢肿胀、黄疸、皮肤瘙痒。2.神经系统和精神健康症状    患者也可能因为体内铜水平过高而出现神经系统症状。这些症状多见于成年人，但也可影响到儿童。在大约40%-50%的WD患者中，首发症状可能与中枢神经系统有关，包括：震颤、肌肉僵硬、身体协调、言语和吞咽困难。此外，患者还可出现焦虑、精神病、抑郁、行为和人格改变等表现。3.眼部症状   铜沉积在眼睛中会导致角膜周围出现K-F环，颜色可能为绿色、金色或棕色。威尔逊氏病协会指出，K-F环将影响大约95%出现神经系统症状的患者和65%出现肝脏症状的患者。儿童年龄越小，K-F环的阳性率越低，小于10岁的无症状WD患儿中阳性率仅为5%～12.5%。    WD的诊断    医生可以根据患者的病史和检查结果诊断WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于医生更快地做出诊断。基因检测是诊断的金标准。检查包括以下几项：眼部检查：检查K-F环。体格检查：检查皮肤变化、肝脏肿大、腹部和下肢肿胀以及黄疸。24小时尿液检查：检查尿液中的铜含量。肝活检：如果血液和尿液检查的结果不明确，医生可对患者进行肝活检，以检查患者肝损伤的程度，并确定组织中的铜含量。影像学检查：如果患者出现神经系统症状，医生可采用MRI和CT检查。血液检查：检查铜蓝蛋白水平、血清铜、肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）、红细胞（检查贫血）。    WD的治疗     WD是少数可治疗性遗传疾病之一，治疗手段主要包括饮食控制、药物治疗和肝脏移植等。若能早期诊断，早期启动低铜饮食和排铜治疗，患者可实现疾病缓解，并可获得良好的生活质量和与正常人近似的生存期，无须肝移植。    饮食控制    WD一经诊断，则需终身治疗，因为停止治疗意味着铜将再次积聚。在初始治疗期间，患者应避免摄入富含铜的食物，包括：巧克力、肝脏、蘑菇、坚果、贝类、干豆、干果、含全麦的食物等。此外，患者还应检查家中供水是否通过铜管，以防影响到自身的饮水。当患者体内的铜含量处于安全水平时，应咨询医生，以明确是否可以开始摄入富含铜的食物。患者在服用任何补充剂之前也应该咨询医生，因为这些补充剂中可能含有铜。英国肝脏信托基金会指出，WD患者应避免饮酒，以免加重病情。   药物治疗   目前用于治疗WD的药物包括青霉胺、曲恩汀、四硫钼酸铵及锌剂等。在西方国家，曲恩汀已经有取代青霉胺首选药物地位的趋势，但该药在我国尚未应用。目前在我国，青霉胺、锌剂仍然是最常用的排铜药物。青霉胺是第一个用于治疗WD的药物，经大量研究证实疗效确切。通过促进尿铜排泄起到治疗WD的作用，儿童常用剂量为15～20mg/kg/d，分2-4次给药。饭前0.5-1h服用。肝病为主要表现的患者多在用药后2-6个月肝功能改善明显，维持治疗1年以上，病情趋于稳定，病情稳定时可减量或间歇用药。锌剂可干扰肠道摄取铜。较大儿童推荐剂量为锌元素150mg/d。体重<50kg的儿童给药剂量为锌元素75mg/d，3次/天，3岁以下儿童首选锌剂，锌剂和食物同服降低疗效，餐后2-3h给药。与其他螯合剂联合应用是否能提高疗效尚不清楚，但为避免抵消锌剂作用，螯合剂应在不同时间给药。    肝脏移植    WD导致的急性肝衰竭或失代偿期肝硬化多需要进行肝移植。由于生物化学异常主要存在于肝脏，因此原位肝移植能够解决根本问题。原位肝移植后中位生存时间为2.5年，最长生存时间为20年。但肝移植不能完全替代驱铜治疗，很多患者在肝移植后仍需要低铜饮食以及驱铜治疗。

肝豆状核变性中西结合诊治最新进展2022---Drhou肝豆状核变性，是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病。在我国，该病的发病率为1/10000-1/30000，人群中致病基因的携带率1/90。肝豆状核变性患者存在ATP7B基因突变图谱及突变热区；中西结合诊治进展1.首先低铜饮食的基础上；避免坚果、巧克力、豆类、玉米、香菇、海鲜贝壳、螺类；可以高蛋白饮食促铜排泄；2.阻铜吸收；1）硫酸锌、2）四巯钼酸胺（不宜长期应用维持）3.驱铜排泄药物，如青霉胺首选（每日1-1.5g，用药注意BRT、、肾功、、皮疹监测）、DMPS或DMSA（二巯丁二酸-低毒高效）、等，在治疗肝豆状核变性中较其他的络合物应用比较广泛。锌剂已成为肝豆状核变性的主要的辅助的治疗药物之一；二巯丁二酸为口服有效的重金属解毒药。故应视情况多疗程用药。本品也可与汞、砷等形成螯合物。禁忌症：严重肝功能障碍和妊娠妇女禁用。成人和儿童的常见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、食欲丧失、稀便等胃肠道反应。偶见皮疹（约4%成人），血清氨基转移酶一过性升高（6%～10%）。偶见中性粒细胞减少。 用法用量口服1次0.5g，一日3次，连用3日为1个疗程，停药4天再用；或每次0.5g，每日2次，隔日服药，共10日，停药5日再用。一般2～3个疗程即可。儿童每次口服10mg/kg或350mg/m2，每8小时1次，连用5日，然后改为每12小时1次，连用2周，共19日为一疗程。注意事项（-）．肝病慎用，治疗时每周监测血氨基转移酶。（-）．每周监测全部血细胞计数，发现有中性粒细胞减少时停药。（-）．对一些缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和镰状细胞性贫血儿童用本品治疗无效。3.单纯的中药治疗肝豆状核变性证据不足；复合制剂（大黄-黄连-姜黄-鱼腥草-泽泻-莪术为主）用于初期和维持治疗；4.基因治疗目前尚没有应用于临床。中国肝豆状核变性诊治指南2021 ；5.最新药物：2022年05月02日(法国巴黎),OrphalanSA宣布美国FDA批准一种新的曲恩汀盐Cuvrior™（trientinetetrahydrochloride）四盐酸盐曲恩汀，治疗脱铜且对青霉胺耐受的稳定威尔逊病（Wilson’sdisease）成年患者。青霉胺目前在美国被批准作为威尔逊氏病的一线治疗药物，约有三分之一的患者出现不耐受。Orphalan最近完成了一项全球III期试验CHELATE，该试验通过证明Cuvrior™不劣于由非铜蓝蛋白铜(NCC)测量的青霉胺，达到了其主要疗效终点。在与FDA协商后，使用基于总血清铜蛋白形态的测定来测量这一主要疗效终点。