肝豆状核变性

肝豆状核变性（Wilson病）是一种罕见的遗传性疾病，患者体内无法正常代谢铜元素，导致铜在肝脏、大脑等器官蓄积，引发肝功能异常、神经损伤等问题。虽然药物治疗是核心手段（如青霉胺、锌剂等），但科学的饮食管理能显著提高治疗效果。本文将用通俗易懂的语言，提供一份可操作性强的饮食指南。一、饮食原则：低铜、护肝、补锌肝豆状核变性患者的饮食核心是“减少铜摄入，促进铜排出”。具体原则如下：1.低铜饮食：避免高铜食物，控制中高铜食物摄入。2.优质蛋白保护肝脏：选择低脂优质蛋白（如鸡胸肉、豆腐），减轻肝脏负担。3.适当补锌：锌能抑制肠道对铜的吸收，可在医生指导下服用锌剂。4.避免维生素C过量：大剂量维生素C可能增加铜的吸收，需遵医嘱补充。二、食物红黑榜：这些食物要记牢【绝对禁忌】高铜食物（每100g含铜＞1mg）-动物内脏：猪肝、鸭肝、鸡肝（铜含量是普通肉的10倍以上）。-海鲜类：牡蛎、扇贝、虾蟹、海鱼（尤其是深海鱼）。-坚果类：腰果、核桃、杏仁、花生。-巧克力、可可制品：黑巧克力含铜量极高。-菌菇类：香菇、木耳、银耳。-全谷物杂粮：糙米、燕麦、荞麦。-部分调味品：酱油、腐乳。【限量食用】中高铜食物（每100g含铜0.3~1mg）-豆类：黄豆、黑豆、红豆（建议每天不超过50g）。-部分蔬菜：菠菜、韭菜、南瓜、胡萝卜。-瘦肉：猪肉、牛肉（每天不超过100g，烹饪前焯水去铜）。【推荐食用】低铜食物（每100g含铜＜0.3mg）-主食：精白米、低筋面粉制作的馒头/面条。-蔬菜：白菜、西兰花、黄瓜、冬瓜、西红柿。-水果：苹果、梨、香蕉、葡萄（洗净去皮）。-蛋白质：鸡蛋白、低脂牛奶、低铜豆腐（北豆腐）。-零食：米饼、无糖米糕、低铜蔬菜干。三、日常饮食技巧：简单操作就能减铜1.焯水去铜法：蔬菜、肉类烹饪前先焯水（沸水煮3~5分钟），可去除30%~50%的铜。2.避免铜制厨具：铜锅、铜碗可能溶出铜离子，建议使用不锈钢、玻璃或陶瓷餐具。3.控制饮水水质：若家中使用铜制水管，晨起先放掉隔夜水（避免饮用含铜量高的“陈水”）。4.零食选择技巧：购买包装食品时，查看成分表，避免含坚果、巧克力、酱油的产品。四、常见误区：这些坑别踩！-误区1：只控制饮食，不吃药饮食管理是辅助手段，必须配合药物治疗。擅自停药可能导致病情恶化。-误区2：所有蔬菜都安全菠菜、韭菜等深色蔬菜含铜较高，需焯水后少量食用。-误区3：素食更健康豆类、全谷物等素食可能含铜高，需根据红黑榜选择。-误区4：喝矿泉水更好某些矿泉水含铜量高，建议选择纯净水或低铜天然水。五、一日三餐参考食谱＃早餐-白粥1碗+水煮鸡蛋白2个+凉拌黄瓜-低铜面包1片+低脂牛奶200ml＃午餐-白米饭1碗+清蒸鸡胸肉（100g）+焯水西兰花-番茄鸡蛋面（面条用精制小麦粉）＃晚餐-南瓜小米粥（小米限量）+清炒白菜+北豆腐炖冬瓜-清蒸鲈鱼（限量50g，需提前焯水）＃加餐-苹果1个（去皮）-低脂酸奶（无坚果、巧克力颗粒）六、特殊情况处理1.外出就餐：避免火锅（汤底含酱油、菌菇）、烧烤（酱料含铜高），选择清蒸、白灼类菜品。2.儿童患者饮食：可用低铜米粉、米饼替代普通零食，用水果泥增加甜味。3.孕期/哺乳期：需在医生指导下调整锌剂和蛋白质摄入，避免盲目限铜导致营养不良。七、长期管理：定期检测与调整-每3个月检测血铜、尿铜、肝功能指标，根据结果调整饮食。-记录饮食日记，帮助营养师评估铜摄入量。-若出现食欲下降、乏力，需警惕铜摄入不足或锌剂过量。结语肝豆状核变性的饮食管理需要耐心和细心，但并非“这也不能吃，那也不能吃”。通过科学选择食物、掌握烹饪技巧，患者完全可以享受丰富的一日三餐。记住：饮食控制的目标不是“完美无铜”，而是让铜摄入量保持在安全范围内，为药物治疗争取最佳效果。

1.疾病概述1.1定义与命名威尔逊病（WilsonDisease，WD），又称肝豆状核变性（HepatolenticularDegeneration，HLD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。该病的命名来源于英国医生山姆·亚历山大·金尼尔·威尔森（SamuelAlexanderKinnierWilson），他在1912年首次完整描述了该病的临床特征。其发病机制主要是由于位于13号染色体上的ATP7B基因突变，导致铜在肝脏、大脑及其他器官中过度沉积，从而引发一系列临床症状。1.2发病率与流行病学威尔逊病在全球范围内的发病率和患病率存在一定的差异。据估计，其患病率约为1/30,000到1/50,000。然而，一些特定地区或人群的患病率可能更高。例如，在克里特岛的一个小山村，患病率高达1/15。这种差异可能与遗传背景、环境因素以及诊断技术的普及程度有关。在中国，安徽地区的流行病学调查显示，威尔逊病的发病率约为5.87/100,000。此外，女性患者发病年龄较男性晚约2年，且肝脏受累相对较多，这可能与女性患者雌激素水平相关。尽管威尔逊病是一种罕见病，但由于其临床表现多样且易被误诊，实际患病率可能被低估。综上所述，威尔逊病的发病率和流行病学特征因地区和人群而异，且存在性别差异。提高对该病的认识和诊断能力，有助于更准确地评估其流行病学特征，并改善患者的预后。2.发病机制2.1铜代谢障碍威尔逊病的核心病理机制是铜代谢障碍。正常情况下，人体每日摄入的铜量约为1-2mg，主要在胃和十二指肠被吸收，随后与循环白蛋白结合，并被多种组织摄取。铜在肝脏中与α₂-球蛋白结合形成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白，90%的铜通过胆汁排出，少量通过肾脏排出。然而，在威尔逊病患者中，这一铜代谢过程受到严重干扰。由于ATP7B基因突变，编码的铜转运P型ATP酶功能受损，导致铜无法正常通过胆汁排出，进而大量铜在肝脏中积聚。当肝脏储存铜的能力达到极限时，铜会以游离形式进入血液，并在大脑、肾脏、角膜等其他器官沉积。这种铜的异常沉积会对细胞产生毒性作用，导致组织损伤和功能障碍。例如，铜在肝脏沉积可引发肝硬化，而在大脑沉积则会导致锥体外系症状和精神障碍。2.2基因缺陷（ATP7B基因）威尔逊病是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因是位于13号染色体上的ATP7B基因。该基因编码的铜转运P型ATP酶在铜代谢中起关键作用。ATP7B基因突变会导致该酶的功能缺陷或完全丧失，从而引发铜代谢障碍。目前已发现超过900种ATP7B基因突变，这些突变在不同地区和人群中分布不同。在中国，常见的致病变异包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，这些突变占所有致病变异的50%-60%。不同类型的基因突变对铜代谢的影响程度不同，例如，截短突变可能导致更严重的肝功能衰竭，而某些错义突变则可能表现为较晚发病。尽管基因型与表型之间的关系尚未完全明确，但研究表明，某些基因突变与特定的临床表现有一定关联。例如，c.2299insC变异更倾向于表现为肝损伤，而p.A1003T变异则与神经系统病变相关。然而，由于基因表达受多种因素影响，目前尚无法通过基因检测准确预测患者的临床表现和疾病严重程度。3.临床表现3.1神经精神症状威尔逊病的神经精神症状是其主要临床表现之一，多见于10-30岁起病的患者。这些症状通常在肝脏症状之后出现，但也有部分患者以神经精神症状为首发症状。•肌张力障碍：这是威尔逊病最常见的神经症状之一，早期可能仅表现为局部或节段性肌张力异常，随后逐渐发展为全身性扭转痉挛。患者可能出现面部怪容、流涎、吞咽困难等症状。在严重的情况下，肌张力障碍会导致肢体严重挛缩，影响患者的日常生活能力。•震颤：震颤在威尔逊病患者中也很常见，多为姿势性或动作性震颤，表现为粗大不规则的震颤。静止性震颤相对较少见，但严重的姿势性震颤可能呈“扑翼样震颤”，容易被误诊为肝性脑病。•肢体僵硬和运动迟缓：部分患者会出现类似帕金森病的症状，如肢体僵硬、运动迟缓、书写困难、写字过小、行走缓慢等。这些症状可能会影响患者的日常活动能力，降低生活质量。•精神行为异常：威尔逊病患者的精神行为异常并不少见，甚至可能早于肝脏损害和神经症状出现。在青少年患者中，精神行为异常可能表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动。而在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。尽管有研究报道威尔逊病患者认知功能下降，但总体上不会发生明显的认知功能减退。3.2肝脏损害肝脏损害是威尔逊病的另一个重要临床表现，多见于婴幼儿及儿童患者。肝脏症状的发病年龄通常较早，大部分患者在10-13岁起病。•急性肝炎：患者可能出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状。这些症状与病毒性肝炎相似，容易导致误诊。经护肝降酶等治疗后，症状可有所好转。•暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭，即暴发性肝衰竭。部分患者伴有溶血性贫血，若不及时治疗，致死率高达95%。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。有文献报道，在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，威尔逊病患者占6%-12%。•慢性肝病或肝硬化：肝脏损害若未及时干预，常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状，而仅表现为脾肿大或血细胞减少。3.3其他系统损害威尔逊病不仅影响神经系统和肝脏，还会对其他系统造成损害。•肾脏损害：铜离子在肾脏沉积可能导致肾小管功能异常，表现为肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。在严重的情况下，还可能出现肾结石。•骨关节病：患者可能出现骨质疏松和骨关节疼痛、积液、炎症等症状。这些症状可能会影响患者的活动能力和生活质量。•心肌损害：铜在心肌沉积可能导致心肌功能异常，表现为心律不齐和心脏肌肉萎缩。•肌病：铜在肌肉组织沉积可能导致肌无力和肌萎缩。•生殖系统损害：青年女性患者可能出现月经失调、不孕和反复流产等。这些症状可能与铜在生殖系统沉积有关。•血液系统损害：铜在血液中沉积可能导致红细胞膜氧化受损，形成溶血性贫血。这种贫血可能呈急性发作、阵发性或慢性。•眼部损害：铜在角膜沉积可形成凯-费环（Kayser-Fleischerring），这是威尔逊病的典型标志。凯-费环呈绿褐色或暗棕色，位于角膜后弹力层。此外，铜在晶状体沉积可能导致葵花样白内障，但这种情况较为少见。4.诊断方法4.1临床表现评估威尔逊病的临床表现评估是诊断的重要环节，其症状多样且复杂，涉及多个系统。神经精神症状和肝脏损害是该病的主要临床表现，但其他系统的损害也不容忽视。•神经精神症状评估：神经精神症状是威尔逊病的常见表现，多见于10-30岁起病的患者。肌张力障碍是其最常见的神经症状之一，早期可能仅表现为局部或节段性肌张力异常，随后逐渐发展为全身性扭转痉挛。震颤在威尔逊病患者中也很常见，多为姿势性或动作性震颤。此外，精神行为异常也不少见，甚至可能早于肝脏损害和神经症状出现。在青少年患者中，精神行为异常可能表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动等。而在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。•肝脏损害评估：肝脏损害是威尔逊病的另一个重要临床表现，多见于婴幼儿及儿童患者。肝脏症状的发病年龄通常较早，大部分患者在10-13岁起病。急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化是常见的肝脏损害表现。其中，暴发性肝衰竭是一种严重的肝脏损害形式，若不及时治疗，致死率高达95%。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。•其他系统损害评估：威尔逊病不仅影响神经系统和肝脏，还会对其他系统造成损害。肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病、生殖系统损害、血液系统损害和眼部损害等都是该病可能涉及的其他系统。例如，铜在角膜沉积可形成凯-费环（Kayser-Fleischerring），这是威尔逊病的典型标志。铜在晶状体沉积可能导致葵花样白内障，但这种情况较为少见。4.2实验室检查（血清铜蓝蛋白、24小时尿铜等）实验室检查是威尔逊病诊断的重要手段，通过检测血清铜蓝蛋白、24小时尿铜等指标，可以为诊断提供有力支持。•血清铜蓝蛋白检测：铜蓝蛋白是血中铜元素的主要运输工具，在血中以与铜结合或非结合形式存在。正常人血清铜蓝蛋白为210-450mg/L。威尔逊病患者血清铜蓝蛋白水平通常低于正常值。一般来说，铜蓝蛋白越低对威尔逊病诊断意义越大。但肾病综合征所致严重低蛋白血症可引起铜蓝蛋白显著降低。因此，血清铜蓝蛋白水平并不能充分诊断或除外威尔逊病。•24小时尿铜检测：基础尿铜是指24小时尿液中全部铜，反映血液循环中非铜蓝蛋白结合铜的多少。未经治疗的患者基线尿铜排泄量高于100μg/24h则考虑诊断威尔逊病。尽管尿铜试验的敏感性和特异性不尽如人意，但由于其无创、简便、价廉、可重复等优点十分突出，仍是临床常用的诊断指标。•其他实验室检查：除了血清铜蓝蛋白和24小时尿铜检测外，其他实验室检查也有助于威尔逊病的诊断。例如，肝功能检查可发现血清转氨酶异常。血清铜检测可以反映血清中铜的总量。肝铜试验历来被视为诊断威尔逊病的金标准，但其局限性在于其他原因所致慢性胆汁淤积性肝病也可引起肝铜升高。4.3基因检测基因检测是威尔逊病诊断的重要手段之一，通过检测ATP7B基因的突变，可以为诊断提供明确的依据。•基因检测的重要性：威尔逊病是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因是位于13号染色体上的ATP7B基因。该基因编码的铜转运P型ATP酶在铜代谢中起关键作用。ATP7B基因突变会导致该酶的功能缺陷或完全丧失，从而引发铜代谢障碍。因此，基因检测对于威尔逊病的诊断具有重要意义。•基因检测的方法：目前，基因检测的方法包括全基因组测序、新一代测序和多重连接探针扩增技术等。这些方法可以检测出ATP7B基因的各种突变类型，包括错义突变、无义突变、剪接位点突变等。在中国，常见的致病变异包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，这些突变占所有致病变异的50%-60%。•基因检测的局限性：尽管基因检测可以检测出ATP7B基因的突变，但基因型与表型之间的关系尚未完全明确。因此，基因检测结果不能完全预测患者的临床表现和疾病严重程度。此外，基因检测的成本较高，且需要专业的实验室和设备。5.治疗策略5.1低铜饮食低铜饮食是威尔逊病治疗的基础，目的是减少铜的摄入，减轻体内铜的负担。患者应严格限制含铜量高的食物摄入，如动物内脏、贝壳类、坚果、豆类、巧克力、咖啡等。研究表明，低铜饮食可以有效降低体内铜的含量，减少铜在肝脏、大脑等器官的沉积。此外，患者还应避免使用铜制的炊具和餐具，以减少铜的摄入。通过低铜饮食，可以有效缓解威尔逊病的症状，延缓病情进展。5.2药物治疗（青霉胺、锌剂等）药物治疗是威尔逊病治疗的核心，主要目的是促进铜的排出和减少铜的吸收。•青霉胺：青霉胺是一种常用的排铜药物，通过络合细胞内的铜，使其进入血液循环并随尿液排出。研究表明，青霉胺对威尔逊病患者的疗效显著，能够有效降低体内铜的含量。然而，青霉胺也可能引发一些不良反应，如恶心、呕吐、皮疹等。因此，在使用青霉胺时，需要密切监测患者的不良反应，并根据患者的具体情况进行剂量调整。•锌剂：锌剂是另一种常用的药物，通过促进肠黏膜细胞内金属硫蛋白的合成，阻止铜的吸收。锌剂的疗效确切，不良反应较少，已成为治疗威尔逊病的首选药物之一。研究表明，锌剂可以有效减少铜在肠道的吸收，增加粪铜的排出。此外，锌剂还可以与其他药物联合使用，提高治疗效果。5.3对症治疗对症治疗是根据患者的具体症状进行针对性治疗，以缓解患者的不适和改善生活质量。•肝脏损害：对于肝脏损害的患者，可以采取保肝治疗措施，如使用护肝药物，减轻肝脏的负担。研究表明，保肝治疗可以有效改善患者的肝功能，延缓肝硬化的进展。•神经精神症状：对于出现神经精神症状的患者，应在神经科医生的指导下进行针对性的治疗。例如，对于肌张力障碍和肢体僵硬的患者，可以选择金刚烷胺、苯海索等药物；对于震颤症状，苯海索和复方多巴类药物是有效的选择；对于精神行为异常的患者，可以使用抗精神病药物或抗抑郁药物。6.预后与随访6.1治疗效果评估威尔逊病的治疗效果评估是确保患者长期健康的关键环节。通过多种手段综合评估治疗效果，可以及时调整治疗方案，提高患者的生活质量和预后。•临床症状改善：治疗的主要目标是缓解患者的临床症状，包括肝脏损害、神经精神症状及其他系统损害。例如，肝脏功能的改善可以通过血清转氨酶水平的下降来评估。对于神经精神症状，如肌张力障碍和震颤，可以通过临床量表评分来监测症状的改善情况。研究表明，经过有效的排铜治疗，患者的肌张力障碍和震颤症状可以显著减轻。•实验室指标变化：实验室检查是评估治疗效果的重要手段。血清铜蓝蛋白水平的恢复和24小时尿铜排泄量的降低是治疗有效的关键指标。正常情况下，治疗后血清铜蓝蛋白水平应逐渐升高，而24小时尿铜排泄量应逐渐降低。此外，肝功能指标如血清转氨酶、胆红素等的改善也反映了肝脏损害的缓解。•影像学检查：影像学检查可以直观地观察到器官的结构变化。例如，颅脑MRI检查可以显示基底节区等部位的病变是否有所改善。治疗有效的患者，其MRI上的高信号区域会逐渐变浅、变小。此外，肝脏超声或MRI检查也可以评估肝脏纤维化或肝硬化的进展情况。•生活质量评估：除了临床症状和实验室指标的改善，患者的生活质量也是评估治疗效果的重要方面。通过问卷调查和患者自评，可以了解患者在日常活动、工作、学习等方面的能力恢复情况。研究表明，经过有效治疗，患者的日常生活能力可以显著提高，生活质量得到明显改善。6.2长期随访与监测威尔逊病是一种需要长期管理的疾病，定期随访和监测对于预防疾病复发和进一步损害至关重要。•随访频率：根据患者的具体情况，随访频率通常为每3-6个月一次。在治疗初期，建议每月随访一次，以密切监测治疗反应和不良反应。病情稳定后，可逐渐延长随访间隔，但至少每6个月进行一次全面评估。•监测内容：随访期间需要进行全面的监测，包括临床症状、实验室检查和影像学检查。临床症状的监测包括对肝脏损害、神经精神症状及其他系统损害的评估。实验室检查应包括血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、血常规、肝功能、肾功能等指标。影像学检查则根据患者的病情选择适当的检查项目，如颅脑MRI、肝脏超声等。•药物治疗调整：根据随访结果，医生需要及时调整治疗方案。如果发现药物治疗效果不佳或出现不良反应，应及时更换药物或调整剂量。例如，对于不能耐受青霉胺的患者，可以改用锌剂或曲恩汀。此外，对于治疗有效的患者，可以逐渐减少药物剂量，但需维持终身治疗。•患者教育与支持：长期随访不仅是对患者病情的监测，也是对患者进行教育和心理支持的过程。医生应向患者及其家属详细解释疾病的性质、治疗方案和预后，提高患者的治疗依从性。同时，提供心理支持，帮助患者应对疾病带来的心理压力。研究表明，良好的患者教育和心理支持可以显著提高患者的治疗依从性和生活质量。7.高危人群筛查与预防7.1高危人群定义威尔逊病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其高危人群主要包括以下几类：•家族史患者：有威尔逊病患者家族史的人群，尤其是患者的兄弟姐妹、子女及堂表亲等一级亲属。据统计，威尔逊病先证者的兄弟姐妹患该病的概率为1/4，其子女患病的概率为1/200。这些亲属携带致病基因的可能性较高，发病风险显著增加。•不明原因肝、神经或精神异常患者：包括不明原因的肝功能异常、持续肝转氨酶升高、神经系统疾病或精神障碍患者。这些症状可能与铜代谢障碍有关，需警惕威尔逊病的可能性。7.2筛查方法对于高危人群，早期筛查是预防和及时治疗威尔逊病的关键。常用的筛查方法包括：•眼科检查：使用裂隙灯检查角膜的凯-费环（Kayser-Fleischerring），这是威尔逊病的典型标志。凯-费环呈绿褐色或暗棕色，位于角膜后弹力层。研究显示，约98%伴有神经系统症状的患者和50%伴有肝脏疾病症状的患者中可观察到凯-费环。•血清铜蓝蛋白检测：血清铜蓝蛋白水平通常低于正常值（210-450mg/L）。如果血清铜蓝蛋白水平低于120mg/L，应引起高度重视，并进一步进行基因检测。•24小时尿铜检测：未经治疗的患者基线尿铜排泄量高于100μg/24h则考虑诊断威尔逊病。尿铜检测是一种无创、简便、1.疾病概述1.1定义与命名威尔逊病（WilsonDisease，WD），又称肝豆状核变性（HepatolenticularDegeneration，HLD），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。该病的命名来源于英国医生山姆·亚历山大·金尼尔·威尔森（SamuelAlexanderKinnierWilson），他在1912年首次完整描述了该病的临床特征。其发病机制主要是由于位于13号染色体上的ATP7B基因突变，导致铜在肝脏、大脑及其他器官中过度沉积，从而引发一系列临床症状。1.2发病率与流行病学威尔逊病在全球范围内的发病率和患病率存在一定的差异。据估计，其患病率约为1/30,000到1/50,000。然而，一些特定地区或人群的患病率可能更高。例如，在克里特岛的一个小山村，患病率高达1/15。这种差异可能与遗传背景、环境因素以及诊断技术的普及程度有关。在中国，安徽地区的流行病学调查显示，威尔逊病的发病率约为5.87/100,000。此外，女性患者发病年龄较男性晚约2年，且肝脏受累相对较多，这可能与女性患者雌激素水平相关。尽管威尔逊病是一种罕见病，但由于其临床表现多样且易被误诊，实际患病率可能被低估。综上所述，威尔逊病的发病率和流行病学特征因地区和人群而异，且存在性别差异。提高对该病的认识和诊断能力，有助于更准确地评估其流行病学特征，并改善患者的预后。2.发病机制2.1铜代谢障碍威尔逊病的核心病理机制是铜代谢障碍。正常情况下，人体每日摄入的铜量约为1-2mg，主要在胃和十二指肠被吸收，随后与循环白蛋白结合，并被多种组织摄取。铜在肝脏中与α₂-球蛋白结合形成具有氧化酶活性的铜蓝蛋白，90%的铜通过胆汁排出，少量通过肾脏排出。然而，在威尔逊病患者中，这一铜代谢过程受到严重干扰。由于ATP7B基因突变，编码的铜转运P型ATP酶功能受损，导致铜无法正常通过胆汁排出，进而大量铜在肝脏中积聚。当肝脏储存铜的能力达到极限时，铜会以游离形式进入血液，并在大脑、肾脏、角膜等其他器官沉积。这种铜的异常沉积会对细胞产生毒性作用，导致组织损伤和功能障碍。例如，铜在肝脏沉积可引发肝硬化，而在大脑沉积则会导致锥体外系症状和精神障碍。2.2基因缺陷（ATP7B基因）威尔逊病是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因是位于13号染色体上的ATP7B基因。该基因编码的铜转运P型ATP酶在铜代谢中起关键作用。ATP7B基因突变会导致该酶的功能缺陷或完全丧失，从而引发铜代谢障碍。目前已发现超过900种ATP7B基因突变，这些突变在不同地区和人群中分布不同。在中国，常见的致病变异包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，这些突变占所有致病变异的50%-60%。不同类型的基因突变对铜代谢的影响程度不同，例如，截短突变可能导致更严重的肝功能衰竭，而某些错义突变则可能表现为较晚发病。尽管基因型与表型之间的关系尚未完全明确，但研究表明，某些基因突变与特定的临床表现有一定关联。例如，c.2299insC变异更倾向于表现为肝损伤，而p.A1003T变异则与神经系统病变相关。然而，由于基因表达受多种因素影响，目前尚无法通过基因检测准确预测患者的临床表现和疾病严重程度。3.临床表现3.1神经精神症状威尔逊病的神经精神症状是其主要临床表现之一，多见于10-30岁起病的患者。这些症状通常在肝脏症状之后出现，但也有部分患者以神经精神症状为首发症状。•肌张力障碍：这是威尔逊病最常见的神经症状之一，早期可能仅表现为局部或节段性肌张力异常，随后逐渐发展为全身性扭转痉挛。患者可能出现面部怪容、流涎、吞咽困难等症状。在严重的情况下，肌张力障碍会导致肢体严重挛缩，影响患者的日常生活能力。•震颤：震颤在威尔逊病患者中也很常见，多为姿势性或动作性震颤，表现为粗大不规则的震颤。静止性震颤相对较少见，但严重的姿势性震颤可能呈“扑翼样震颤”，容易被误诊为肝性脑病。•肢体僵硬和运动迟缓：部分患者会出现类似帕金森病的症状，如肢体僵硬、运动迟缓、书写困难、写字过小、行走缓慢等。这些症状可能会影响患者的日常活动能力，降低生活质量。•精神行为异常：威尔逊病患者的精神行为异常并不少见，甚至可能早于肝脏损害和神经症状出现。在青少年患者中，精神行为异常可能表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动。而在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。尽管有研究报道威尔逊病患者认知功能下降，但总体上不会发生明显的认知功能减退。3.2肝脏损害肝脏损害是威尔逊病的另一个重要临床表现，多见于婴幼儿及儿童患者。肝脏症状的发病年龄通常较早，大部分患者在10-13岁起病。•急性肝炎：患者可能出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状。这些症状与病毒性肝炎相似，容易导致误诊。经护肝降酶等治疗后，症状可有所好转。•暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭，即暴发性肝衰竭。部分患者伴有溶血性贫血，若不及时治疗，致死率高达95%。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。有文献报道，在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，威尔逊病患者占6%-12%。•慢性肝病或肝硬化：肝脏损害若未及时干预，常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状，而仅表现为脾肿大或血细胞减少。3.3其他系统损害威尔逊病不仅影响神经系统和肝脏，还会对其他系统造成损害。•肾脏损害：铜离子在肾脏沉积可能导致肾小管功能异常，表现为肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。在严重的情况下，还可能出现肾结石。•骨关节病：患者可能出现骨质疏松和骨关节疼痛、积液、炎症等症状。这些症状可能会影响患者的活动能力和生活质量。•心肌损害：铜在心肌沉积可能导致心肌功能异常，表现为心律不齐和心脏肌肉萎缩。•肌病：铜在肌肉组织沉积可能导致肌无力和肌萎缩。•生殖系统损害：青年女性患者可能出现月经失调、不孕和反复流产等。这些症状可能与铜在生殖系统沉积有关。•血液系统损害：铜在血液中沉积可能导致红细胞膜氧化受损，形成溶血性贫血。这种贫血可能呈急性发作、阵发性或慢性。•眼部损害：铜在角膜沉积可形成凯-费环（Kayser-Fleischerring），这是威尔逊病的典型标志。凯-费环呈绿褐色或暗棕色，位于角膜后弹力层。此外，铜在晶状体沉积可能导致葵花样白内障，但这种情况较为少见。4.诊断方法4.1临床表现评估威尔逊病的临床表现评估是诊断的重要环节，其症状多样且复杂，涉及多个系统。神经精神症状和肝脏损害是该病的主要临床表现，但其他系统的损害也不容忽视。•神经精神症状评估：神经精神症状是威尔逊病的常见表现，多见于10-30岁起病的患者。肌张力障碍是其最常见的神经症状之一，早期可能仅表现为局部或节段性肌张力异常，随后逐渐发展为全身性扭转痉挛。震颤在威尔逊病患者中也很常见，多为姿势性或动作性震颤。此外，精神行为异常也不少见，甚至可能早于肝脏损害和神经症状出现。在青少年患者中，精神行为异常可能表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动等。而在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。•肝脏损害评估：肝脏损害是威尔逊病的另一个重要临床表现，多见于婴幼儿及儿童患者。肝脏症状的发病年龄通常较早，大部分患者在10-13岁起病。急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化是常见的肝脏损害表现。其中，暴发性肝衰竭是一种严重的肝脏损害形式，若不及时治疗，致死率高达95%。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。•其他系统损害评估：威尔逊病不仅影响神经系统和肝脏，还会对其他系统造成损害。肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病、生殖系统损害、血液系统损害和眼部损害等都是该病可能涉及的其他系统。例如，铜在角膜沉积可形成凯-费环（Kayser-Fleischerring），这是威尔逊病的典型标志。铜在晶状体沉积可能导致葵花样白内障，但这种情况较为少见。4.2实验室检查（血清铜蓝蛋白、24小时尿铜等）实验室检查是威尔逊病诊断的重要手段，通过检测血清铜蓝蛋白、24小时尿铜等指标，可以为诊断提供有力支持。•血清铜蓝蛋白检测：铜蓝蛋白是血中铜元素的主要运输工具，在血中以与铜结合或非结合形式存在。正常人血清铜蓝蛋白为210-450mg/L。威尔逊病患者血清铜蓝蛋白水平通常低于正常值。一般来说，铜蓝蛋白越低对威尔逊病诊断意义越大。但肾病综合征所致严重低蛋白血症可引起铜蓝蛋白显著降低。因此，血清铜蓝蛋白水平并不能充分诊断或除外威尔逊病。•24小时尿铜检测：基础尿铜是指24小时尿液中全部铜，反映血液循环中非铜蓝蛋白结合铜的多少。未经治疗的患者基线尿铜排泄量高于100μg/24h则考虑诊断威尔逊病。尽管尿铜试验的敏感性和特异性不尽如人意，但由于其无创、简便、价廉、可重复等优点十分突出，仍是临床常用的诊断指标。•其他实验室检查：除了血清铜蓝蛋白和24小时尿铜检测外，其他实验室检查也有助于威尔逊病的诊断。例如，肝功能检查可发现血清转氨酶异常。血清铜检测可以反映血清中铜的总量。肝铜试验历来被视为诊断威尔逊病的金标准，但其局限性在于其他原因所致慢性胆汁淤积性肝病也可引起肝铜升高。4.3基因检测基因检测是威尔逊病诊断的重要手段之一，通过检测ATP7B基因的突变，可以为诊断提供明确的依据。•基因检测的重要性：威尔逊病是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因是位于13号染色体上的ATP7B基因。该基因编码的铜转运P型ATP酶在铜代谢中起关键作用。ATP7B基因突变会导致该酶的功能缺陷或完全丧失，从而引发铜代谢障碍。因此，基因检测对于威尔逊病的诊断具有重要意义。•基因检测的方法：目前，基因检测的方法包括全基因组测序、新一代测序和多重连接探针扩增技术等。这些方法可以检测出ATP7B基因的各种突变类型，包括错义突变、无义突变、剪接位点突变等。在中国，常见的致病变异包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，这些突变占所有致病变异的50%-60%。•基因检测的局限性：尽管基因检测可以检测出ATP7B基因的突变，但基因型与表型之间的关系尚未完全明确。因此，基因检测结果不能完全预测患者的临床表现和疾病严重程度。此外，基因检测的成本较高，且需要专业的实验室和设备。5.治疗策略5.1低铜饮食低铜饮食是威尔逊病治疗的基础，目的是减少铜的摄入，减轻体内铜的负担。患者应严格限制含铜量高的食物摄入，如动物内脏、贝壳类、坚果、豆类、巧克力、咖啡等。研究表明，低铜饮食可以有效降低体内铜的含量，减少铜在肝脏、大脑等器官的沉积。此外，患者还应避免使用铜制的炊具和餐具，以减少铜的摄入。通过低铜饮食，可以有效缓解威尔逊病的症状，延缓病情进展。5.2药物治疗（青霉胺、锌剂等）药物治疗是威尔逊病治疗的核心，主要目的是促进铜的排出和减少铜的吸收。•青霉胺：青霉胺是一种常用的排铜药物，通过络合细胞内的铜，使其进入血液循环并随尿液排出。研究表明，青霉胺对威尔逊病患者的疗效显著，能够有效降低体内铜的含量。然而，青霉胺也可能引发一些不良反应，如恶心、呕吐、皮疹等。因此，在使用青霉胺时，需要密切监测患者的不良反应，并根据患者的具体情况进行剂量调整。•锌剂：锌剂是另一种常用的药物，通过促进肠黏膜细胞内金属硫蛋白的合成，阻止铜的吸收。锌剂的疗效确切，不良反应较少，已成为治疗威尔逊病的首选药物之一。研究表明，锌剂可以有效减少铜在肠道的吸收，增加粪铜的排出。此外，锌剂还可以与其他药物联合使用，提高治疗效果。5.3对症治疗对症治疗是根据患者的具体症状进行针对性治疗，以缓解患者的不适和改善生活质量。•肝脏损害：对于肝脏损害的患者，可以采取保肝治疗措施，如使用护肝药物，减轻肝脏的负担。研究表明，保肝治疗可以有效改善患者的肝功能，延缓肝硬化的进展。•神经精神症状：对于出现神经精神症状的患者，应在神经科医生的指导下进行针对性的治疗。例如，对于肌张力障碍和肢体僵硬的患者，可以选择金刚烷胺、苯海索等药物；对于震颤症状，苯海索和复方多巴类药物是有效的选择；对于精神行为异常的患者，可以使用抗精神病药物或抗抑郁药物。6.预后与随访6.1治疗效果评估威尔逊病的治疗效果评估是确保患者长期健康的关键环节。通过多种手段综合评估治疗效果，可以及时调整治疗方案，提高患者的生活质量和预后。•临床症状改善：治疗的主要目标是缓解患者的临床症状，包括肝脏损害、神经精神症状及其他系统损害。例如，肝脏功能的改善可以通过血清转氨酶水平的下降来评估。对于神经精神症状，如肌张力障碍和震颤，可以通过临床量表评分来监测症状的改善情况。研究表明，经过有效的排铜治疗，患者的肌张力障碍和震颤症状可以显著减轻。•实验室指标变化：实验室检查是评估治疗效果的重要手段。血清铜蓝蛋白水平的恢复和24小时尿铜排泄量的降低是治疗有效的关键指标。正常情况下，治疗后血清铜蓝蛋白水平应逐渐升高，而24小时尿铜排泄量应逐渐降低。此外，肝功能指标如血清转氨酶、胆红素等的改善也反映了肝脏损害的缓解。•影像学检查：影像学检查可以直观地观察到器官的结构变化。例如，颅脑MRI检查可以显示基底节区等部位的病变是否有所改善。治疗有效的患者，其MRI上的高信号区域会逐渐变浅、变小。此外，肝脏超声或MRI检查也可以评估肝脏纤维化或肝硬化的进展情况。•生活质量评估：除了临床症状和实验室指标的改善，患者的生活质量也是评估治疗效果的重要方面。通过问卷调查和患者自评，可以了解患者在日常活动、工作、学习等方面的能力恢复情况。研究表明，经过有效治疗，患者的日常生活能力可以显著提高，生活质量得到明显改善。6.2长期随访与监测威尔逊病是一种需要长期管理的疾病，定期随访和监测对于预防疾病复发和进一步损害至关重要。•随访频率：根据患者的具体情况，随访频率通常为每3-6个月一次。在治疗初期，建议每月随访一次，以密切监测治疗反应和不良反应。病情稳定后，可逐渐延长随访间隔，但至少每6个月进行一次全面评估。•监测内容：随访期间需要进行全面的监测，包括临床症状、实验室检查和影像学检查。临床症状的监测包括对肝脏损害、神经精神症状及其他系统损害的评估。实验室检查应包括血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、血常规、肝功能、肾功能等指标。影像学检查则根据患者的病情选择适当的检查项目，如颅脑MRI、肝脏超声等。•药物治疗调整：根据随访结果，医生需要及时调整治疗方案。如果发现药物治疗效果不佳或出现不良反应，应及时更换药物或调整剂量。例如，对于不能耐受青霉胺的患者，可以改用锌剂或曲恩汀。此外，对于治疗有效的患者，可以逐渐减少药物剂量，但需维持终身治疗。•患者教育与支持：长期随访不仅是对患者病情的监测，也是对患者进行教育和心理支持的过程。医生应向患者及其家属详细解释疾病的性质、治疗方案和预后，提高患者的治疗依从性。同时，提供心理支持，帮助患者应对疾病带来的心理压力。研究表明，良好的患者教育和心理支持可以显著提高患者的治疗依从性和生活质量。7.高危人群筛查与预防7.1高危人群定义威尔逊病是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其高危人群主要包括以下几类：•家族史患者：有威尔逊病患者家族史的人群，尤其是患者的兄弟姐妹、子女及堂表亲等一级亲属。据统计，威尔逊病先证者的兄弟姐妹患该病的概率为1/4，其子女患病的概率为1/200。这些亲属携带致病基因的可能性较高，发病风险显著增加。•不明原因肝、神经或精神异常患者：包括不明原因的肝功能异常、持续肝转氨酶升高、神经系统疾病或精神障碍患者。这些症状可能与铜代谢障碍有关，需警惕威尔逊病的可能性。7.2筛查方法对于高危人群，早期筛查是预防和及时治疗威尔逊病的关键。常用的筛查方法包括：•眼科检查：使用裂隙灯检查角膜的凯-费环（Kayser-Fleischerring），这是威尔逊病的典型标志。凯-费环呈绿褐色或暗棕色，位于角膜后弹力层。研究显示，约98%伴有神经系统症状的患者和50%伴有肝脏疾病症状的患者中可观察到凯-费环。•血清铜蓝蛋白检测：血清铜蓝蛋白水平通常低于正常值（210-450mg/L）。如果血清铜蓝蛋白水平低于120mg/L，应引起高度重视，并进一步进行基因检测。•24小时尿铜检测：未经治疗的患者基线尿铜排泄量高于100μg/24h则考虑诊断威尔逊病。尿铜检测是一种无创、简便、价廉、可重复的诊断指标。•基因检测：检测ATP7B基因的突变，这是确诊威尔逊病的重要手段。基因检测可以明确诊断，并为患者的亲属提供遗传咨询。在中国，常见的致病变异包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，这些突变占所有致病变异的50%-60%。7.3预防措施对于高危人群，采取以下预防措施可以有效降低发病风险：•低铜饮食：严格限制含铜量高的食物摄入，如动物内脏、贝壳类、坚果、豆类、巧克力、咖啡等。研究表明，低铜饮食可以有效降低体内铜的含量，减少铜在肝脏、大脑等器官的沉积。此外，患者还应避免使用铜制的炊具和餐具。•定期体检：高危人群应定期进行上述筛查项目，以便早期发现潜在的铜代谢障碍。建议每年至少进行一次全面体检，包括血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、肝功能检查等。•遗传咨询：对于有家族史的高危人群，遗传咨询可以帮助他们了解疾病的遗传风险，做出明智的生育决策。遗传咨询师可以提供关于疾病遗传模式、风险评估和预防措施的专业建议。•药物预防：对于已确诊的无症状患者或高危人群，可在医生指导下使用锌剂等药物进行预防性治疗。锌剂可以阻止铜的吸收，减少铜在体内的积累。研究表明，锌剂的疗效确切，不良反应较少，已成为治疗威尔逊病的首选药物之一。

患者中年男性，肝豆状核变性病史多年，口服硫酸锌片、二巯丁二酸胶囊治疗。患者间断黑便，长年贫血，化验显示血色素显著降低，白细胞、血小板显著降低。凝血酶原时间延长、凝血酶原活动度下降。胃镜检查是食管胃底静脉重度曲张，红色征阳性。腹部影像学检查示肝硬化明显，巨脾。因食道胃底静脉重度曲张导致反复黑便及巨脾导致腹胀、白细胞血小板显著降低，给予行脾部分切除断流术，解除脾大脾功能亢进，保留部分脾脏功能，降低食道胃底曲张静脉破裂出血风险。手术顺利，术后恢复顺利出院。术后4月再次入院复查。患者精神状态好，进食增加，体力明显增加，腹胀消失，未再黑便，白细胞、血小板恢复正常，血色素恢复正常，凝血功能恢复正常。肝功能可。食道内外静脉曲张较前缓解，剩余脾脏维持在正常大小范围，存活良好。治疗效果不错。

你听说过肝豆状核变性疾病吗？患有该病的小孩通常被成为“铜娃娃”患有该病的老人常被误诊为“帕金森”它是肝病科最常见的罕见病也是临床症状复杂多变，很易误诊的疾病举个例子 44岁的刘女士六年前自觉乏力不适，没有重视。直到一年前，出现进食困难、手足不自觉颤抖的症状，在当地医院治疗时被确诊为帕金森病。治疗半年后，未见明显好转。相继又出现了肝硬化，胆红素轻度升高，血常规检验血红蛋白、血小板、白细胞均低于正常值，但始终没能明确具体病因。几经辗转，终于确诊困扰患者多年的“帕金森”，实则为肝豆状核变性。但并不是所有的“肝豆”患者都如刘女士一样，发病过程缓慢。根据临床表现的不同，肝豆状核变性有不同的临床分型：肝型：持续的肝功能异常、肝硬化等；脑型：可见帕金森综合征、运动障碍甚至精神障碍等；其他类型：可见肾损害、骨关节肌肉损害等；混合型：上面各型的组合。一些患者的某些症状和帕金森相似，常见的是精细动作困难以及静止性、意象性或姿势性震颤，极易让患者误认为自己得了帕金森。了解多一点：肝豆状核变性又称威尔逊氏病、威尔森氏症、常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。正常人在日常饮食中可以吸收排除所需要的铜，但“肝豆”患者却不行。患者体内的铜易于弥散到组织，主要沉积于脑、肝脏、肾脏、角膜等处。体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用，铜离子会产生大量的自由基直接损害细胞膜、细胞内的蛋白及核酸等物质，导致组织器官的结构破坏和功能异常。肝豆状核变性发病率是多少？全球肝豆状核变性的发病率为1/3万~1/10万，致病基因载体约为1/90。该疾病在中国更为普遍。青少年中肝豆状核变性发病率比成人更高。如治疗不当，可导致残疾甚至死亡。它也是一种能够治疗的少数神经遗传性疾病。重点在于早期发现，诊断和治疗。要注意的是，肝豆状核变性是目前疗效最确切、治疗效果最好的神经遗传病之一，但目前国内外尚无方法可根除该病，现阶段需终身服药，对于号称能够完全治愈、有祖传秘方等话语，患者切勿相信。

Wilson病（WD）也称肝豆状核变性，有专家指出，WD可能不是少见病[1]，国内文献也常有50例以上的病例分析。WD是为数不多可治疗的遗传性疾病，适当及时的治疗生存期与正常人无异。WD多样化、无特异性的临床表现，加之少见和认识不足，极易误诊和漏诊。筛选WD无临床症状一级亲属可发现肝和其他脏器已有铜积累造成的损害，如不治疗，将进展为有症状患者，因此，WD早期发现和治疗具有重要的意义[2]。  1 发病机制  铜是人体必需的微量元素，是许多金属蛋白的辅助因子。日常饮食每天摄入铜约2-5mg，主要由十二指肠和近端小肠肠上皮细胞吸收入肝，肝细胞利用铜进行代谢，并吸收铜形成新生的铜蓝蛋白，将过多的铜经胆汁排出。当铜胆汁排泄途径受损，就会引起肝内铜积聚。  1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明确了铜在WD发病机制中的作用和常染色体隐性遗传模式。13号染色体上有编码金属转运P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中铜离子转运ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝细胞表达，负责铜在肝细胞内的跨膜转运，缺如或受损将影响铜蓝蛋白的形成，造成铜胆汁排泄障碍和肝细胞内积聚，导致肝细胞的损伤，过多的铜还可溢入血液到其他器官如脑、肾和眼角膜等。  ATP7B是WD的致病基因，WD是该基因的缺陷突变导致铜代谢障碍的常染色体隐性遗传病。  2 临床表现  不足18岁患者大多仅见肝脏病变，而成年人则或伴有神经精神病变。  WD主要见于3-55岁。5岁以下患儿越来越多见，3岁幼儿肝硬化、5岁幼儿急性肝衰竭的病例也有报道。也有70岁、80岁高龄患者经分子基因方法诊断。因此，年龄不是除外诊断的可靠依据。  2.1 肝脏症状  呈现多样化。可表现为无症状的生化异常，或重症的急性肝衰竭。也可类似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活检、影像学可疑似脂肪肝。初诊时或已呈现晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。极少表现为无肝硬化门脉高压的孤立性脾肿大。无症状患儿常因肝肿大、血清转氨酶异常偶尔发现。  2.2 神经系统症状  主要为锥体外系受损症状，如不自主运动、震颤、痉笑面容。声带、发音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌张力障碍可出现发音困难、构音障碍或吞咽困难和流涎。构音障碍最常见。   2.3 精神行为异常  比较常见。约2/3患者在疾病初期就出现精神症状，可以伴或不伴肝脏或神经系统症状。若为首发症状，就容易误诊，有报道出现精神症状到WD诊断平均延误时间为2.4年。20%WD确诊前曾精神科就医。成年人主要表现情感障碍（抑郁或双相情感障碍），精神障碍、睡眠障碍以及不易发现的认知功能障碍。青少年患者精神行为异常可表现为学习能力下降、情绪波动等，容易与青春期生理性情绪变化和性格改变混淆。老年患者可表现为类偏执妄想、精神分裂症样、抑郁状态甚至自杀等精神行为异常。  2.4 眼部表现  Kayser–Fleischer环（K-F环）是铜沉着于角膜后弹力层形成的绿褐色或暗棕色环，是WD典型特征之一，应由有经验眼科医师裂隙灯下检查。仅44%-62%肝脏病变为主的WD可见到K-F环。   葵花样白内障是WD的另一个眼部表现，为铜沉积于晶状体所致，但不会妨碍视力，也需裂隙灯下检查。K-F环和葵花样白内障经驱铜治疗后，均可逐渐消散。   2.5 血液学表现  铜离子对红细胞膜的损伤，可诱发严重的非免疫性血管内溶血。  2.6 其他脏器表现主要累及心脏、肾脏、骨骼及内分泌系统等，直接或间接与铜毒性作用有关。  3 实验室检查  3.1肝功能检查  常见血清转氨酶异常，幼小婴幼儿可能会正常。  3.2 血清铜蓝蛋白  铜蓝蛋白是肝细胞合成和分泌入血循环的132-kDa糖蛋白，作为一种金属蛋白，每分子铜蓝蛋白（全铜蓝蛋白）含有6个铜原子，是血液中铜的主要载体。肝细胞还分泌入血少许无铜蛋白（前铜蓝蛋白）。免疫法检测血清铜蓝蛋白是全铜蓝蛋白和前铜蓝蛋白的总和，所以会高估血清铜蓝蛋白水平。  大多WD血清铜蓝蛋白降低，但正常血清铜蓝蛋白不能除外WD。正常人血清铜蓝蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl时WD的可能性较大，若有K-F环则可诊断WD。血清铜蓝蛋白作为WD筛选和诊断指标有较大的局限性，儿童尤其需要注意。新近研究发现，分子基因学确诊的WD，血清铜蓝蛋白浓度低于20、14和10mg/dl的阳性预测值分别为48.3%、100%和100%，阴性预测值分别为98.7%、97.1%和91.9%，结果表明血清铜蓝蛋白水平越低，WD诊断准确性越高。  3.3尿酸  由于肾小管损伤，尿酸盐重吸收异常，肝脏或神经系统症状患者血清尿酸可能会降低。  3.4血清铜和非铜蓝蛋白结合铜  WD患者血清总铜（90%是铜蓝蛋白中不可交换铜）通常是低于正常水平，与血清铜蓝蛋白下降成比例。血清铜蓝蛋白下降，而血铜水平正常或升高，说明升高的铜浓度不是与铜蓝蛋白的结合铜（非铜蓝蛋白结合铜），也就是说，增加的铜是具有生物活性的可交换铜，可见于肝损伤的WD患者。  3.524小时尿铜排泄  24小时尿铜升高非常有助于WD诊断，它反映了血清非铜蓝蛋白结合铜水平。急性肝衰竭时，随机尿测得极高铜含量也提示WD，通常情况下随机尿标本意义不大。有症状患者，常规临界诊断值＞100μg/24h，但约16%-23%患者会漏诊，因此，临界值为40μg/24h 更为合适，这也是儿童最佳临界值。  24小时尿铜测定可作为WD一级亲属的筛查方法，但不是唯一的无症状个体筛查方法。  3.6 肝活检  肝活检可以定量肝细胞内铜含量和肝损伤分期，也有助于排除其他肝病。肝组织铜含量尚不能常规检测。  3.7 脑核磁共振检查  脑核磁共振检查异常信号部位通常与WD病变一致，主要在基底神经节、丘脑、脑桥以及白质。一般来说，反复的磁共振检查无助于确定预后或监测神经系统病变进展。  脑CT的WD诊断作用有限，常不推荐应用。  3.8 基因检测  致病基因ATP7B长约80kb，编码区4.3kb，包括21个外显子。最常见的基因突变是错义突变、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因热点突变检测，无阳性发现者应筛选ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列。 4 鉴别诊断 4.1自身免疫性肝炎 临床特征和肝活检组织学检查，尤其是年轻患者，很难与自身免疫性肝炎鉴别。激素治疗反应不良的疑似自身免疫性肝炎患儿，需考虑WD可能性。极少或两者并存。 4.2 非酒精性脂肪肝 WD可有严重的肝脂肪变性，而类似非酒精性脂肪肝病。无论是非酒精性脂肪肝病或WD，患儿均可见明显的脂肪变性而炎症轻微。WD可呈现Mallory–Denk小体的非酒精性脂肪肝炎组织学特征。但非酒精性脂肪肝病24小时尿铜是低的，血清铜蓝蛋白虽也趋于正常下限，但很少会是异常低值或达到WD诊断水平。目前肥胖患者增多，WD并发可能性更高了。  5诊断  任何原因不明的肝病、神经精神症状患者均应考虑WD可能性。临床诊断常比较复杂，国内外指南多数推荐莱比锡计分法和诊断流程二者兼用，以相互补充。  5.1 莱比锡计分[6]  K-F环：(+)2，（-）0；神经精神症状（脑MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶贫：(+)1，（-）0；24h尿铜：正常0，升高2倍以内1，＞2倍2;肝铜:正常-1,升高5倍以内1,＞5倍2;罗丹宁阳性肝细胞:无0,有1；血清铜蓝蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色体突变:二条4,一条1,无0。   WD诊断：总分≥4高度可能，2-3分可能，需进一步检查，0-1不太可能。 5.2诊断流程[3,4] 5.2.1肝病症状和K-F环阳性或阴性分别见图1和图2。         5.2.2神经系统症状和K-F环阳性或阴性分别见图3和图4。      6 药物治疗 6.1D-青霉胺 首个口服治疗药物，通过巯基螯合铜，促进铜从尿液排泄。初始用药后，24小时尿铜排泄量常可＞1000μg/天，随着体内总铜量减少尿铜排泄量减少。 青霉胺用法：递增给药可提高D‐青霉胺的耐受性，从250–500mg/天开始，然后每4-7天增加250mg，达约1000–1500mg/天。通常剂量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次给药。一些专家强烈建议“低起点逐步增量”的这种方法，可避免神经系统症状的恶化，但缺少对照研究结果。成人维护剂量为10–15mg/kg/天（约750–1000mg/天），分两次给药。儿童以小剂量开始逐步增加，给药量为20mg/kg/天，约每天250mg，分2次或3次给药。儿童维持剂量为10–15mg/kg。餐前一小时或餐后2小时服药，避免食物影响D-青霉胺的吸收。维生素B6可常规口服，每天25-50mg，其实停用D、L消旋青霉胺后，对维生素B6的代谢影响已经很少发生。 治疗初始，尿铜排泄量可迅速达到极值，24h尿铜可超1000-2000μg。维持治疗阶段，24h尿铜应该在200–500μg(3–8μmol)。有效的治疗，血清非铜蓝蛋白结合铜可变正常。原先24h尿铜200-500μg患者，给药后＞500μg提示依从性不良或药量疏忽减少以及铜摄入过多或药物吸收障碍。过度治疗使过多铜驱除，24h尿铜可<100μg。血清铜和可交换铜水平可估计非铜蓝蛋白结合铜水平，过度治疗时后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依从性不良时，血清铜和可交换铜水平升高，非铜蓝蛋白结合铜升高（＞25μg/dl）。 治疗期间，血清铜蓝蛋白可能下降或仍保持低水平，维持治疗阶段则可能升高，可能与严重肝功能受损后肝脏合成功能恢复有关。相反，维持治疗期间血清铜蓝蛋白下降可能提示过度治疗。 青霉胺副作用很多，30%患者因严重副作用需要停药。早期过敏反应多出现在服药开始后1-3周，表现为发热、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少或血小板减少、蛋白尿等，应立即停药。晚期肾毒性常见，表现为蛋白尿和/或血尿，需立即停药。另外，可见骨髓毒性等多种副作用。 6.2 曲恩汀（Trientine） 作为金属螯合剂，替代D-青霉胺于1969年用于临床，可促进肾脏铜排泄。用药初始24h尿铜排泄常＞1000μg，随着体内总铜量减少而尿铜排泄减少。与D-青霉胺一样，曲恩汀增加尿锌和铁排泄。 尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，调整剂量可以改变其作用强度。 曲恩汀能有效治疗WD，尤其适用于不能耐受D青霉胺患者，也适合于脾肿大引起的严重血小板减少症、中性粒细胞减少症患者。曲恩汀是WD甚至是失代偿期肝病可首选的有效治疗药物。现有资料表明对WD患儿也是安全有效的。 曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有国内指南指出[5]:“最初认为曲恩汀不良反应少见，随着广泛应用后，发现其不良反应以及发生率和D-青霉胺并无区别。潜在不良反应包括全血细胞减少、出血性胃炎、味觉丧失、系统性红斑狼疮和神经系统恶化等，约26%WD患者在初始治疗期间出现相应症状。” 初始治疗15-20mg/kg/天，每天最大剂量为2000mg，2-3次服用。与D-青霉胺那样，初始数周（2-3周）应逐步增加，维持剂量为10-15mg/kg/天，分2-3次口服。儿童初始剂量20mg/kg/天，大约250mg，分2-3次口服，并逐渐增加。＞20mg/kg/天可能会增加副作用。维持剂量10-15mg/kg/天。曲恩汀应当在餐前一小时或餐后2小时服用。二盐酸盐曲恩汀制剂为避免氧化降解，需冷藏储存。新型四盐酸盐曲恩汀则可常温下保持稳定。 6.3 锌制剂锌制剂可以诱导肠粘膜细胞产生金属硫蛋白，后者与肠粘膜细胞内的铜结合，并随脱落的肠粘膜细胞进入肠道通过粪便排出，从而减少铜的肠道吸收。锌制剂起效作用缓慢，副作用少。锌制剂目前作为维持治疗的一线药物，但多数用于无症状患者。D-青霉胺或曲恩汀加上锌制剂的联合用药可用于严重患者治疗，务必注意二者的用药时间，需要长的间隔时间分别服用，决不能同时服用。锌剂量是以元素锌（mg）来计算的。大龄儿童和成人150mg/天，分三次口服，起码是一天二次。 6.4四硫代钼酸铵（TTM） 作为螯合剂，通过多种机制发挥作用。能与血液中铜结合；促进铜的胆汁排泄；促进铜与金属硫蛋白结合；与食物服用时能干扰肠道铜的吸收。早期剂型稳定性差、易氧化。良好的新型剂型正在临床试验中。 综上所述，肝豆状核变性（Wilson病)临床上不少见，也是为数不多的可治性遗传性疾病，因此，及早发现非常重要。本文简述了WD的临床表现、实验室检查以及诊断和药物治疗，希望与大家一起分享最新的临床进展和知识。 参考文献[1][2][3][4][5][6]

一文读懂肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（Kayser-Fleischerring，K-F环）等表现。一、临床表现Wilson病的临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等（具体临床表现见表1）。表1.wilson病患者各器官系统临床表现二、辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。铜代谢相关生化检查：血清铜蓝蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿铜：Wilson患者24h尿铜≥100ug（正常人小于100ug）颅脑MRI：壳核、尾状核头部、丘脑、中脑、脑桥及小脑T1低信号、T2高信号，少数情况下可出现T1高信号或T1、T2均低信号。T2加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。此外，可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。MRI病灶可随着治疗逐渐变浅变小。血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。肝脏MRI常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑Wilson病的患者，筛查ATP7B基因致病变异对诊断具有指导意义。三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24h尿铜升高；（4）角膜K-F环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为「可能Wilson病」，需进一步追踪观察，建议进行APT7B基因检测，以明确诊断。四、治疗Wilson病的治疗应遵循「早期治疗，终身治疗，终身监测」原则，治疗上主要包括以下几方面：（1）个体化应用排铜或阻止铜吸收的药物和锌制剂（表2）；（2）个体化对症治疗；（3）手术治疗；（4）终身低铜饮食（表3），即使是肝移植后也应坚持；（5）动态监测治疗效果和药物不良反应。对症治疗主要是针对患者的神经症状、精神异常、肝功能异常等给予相应的药物、康复、心理、血液透析或血浆置换等一系列对症措施。手术治疗主要是针对暴发性肝功能衰竭及肝硬化失代偿期患者行肝移植，以及对伴门脉高压和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流术。表2.临床常用排铜和阻止铜吸收的药物及锌制剂介绍表3.低铜饮食原则五、预后Wilson病主要死于严重的肝脏疾病或严重的神经症状，少数患者因疾病负担或抑郁自杀。然而，Wilson病作为少数可治的神经遗传病之一，经过长期规范的排铜治疗或肝移植治疗，Wilson病患者的寿命可大幅延长。尤其是在疾病早期，神经症状出现之前进行干预，大部分患者可回归正常的工作和生活。

    儿童体检中发现血铜超标，即使孩子没有明显临床异常表现，也应及时在专业儿科医师和其他科医师指导下积极监测寻找原因，或规范诊疗及时排除肝豆状核变性。因为铜是从食物摄入获取，所以对血铜超标孩子的日常饮食管理尤为重要。通过减少铜的摄入，促进铜的排出，可以保护肝、肾、脑等器官功能，可以防止病变显现和病情发展。一、饮食原则1、低铜、促排铜饮食。2、增加优质蛋白质的摄入，以保护肝功能（严重肝功能差、肾功能不全者蛋白质摄入量遵医嘱）。3、高维生素饮食，尤其是B族、Vc含量高的果蔬以及含VA和叶黄素的食物。4、控制脂肪摄入量。5、适量摄入碳水化合物。二、食物选择    在低铜的基础上，选择高锌、高钙、高钼、高镁等矿物质的食物。选择高蛋白、高维生素食物。脂肪摄入量因人而异。慎食油炸、坚硬、粗纤维食物。1、强调低铜饮食，避免食用含铜高的食物：如动物内脏和血、豆类、坚果类和菌类、鱿鱼、巧克力、咖啡、可可、蛋黄、小米、荞麦面、糙米、豆类、坚果类、薯类、菠菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝类、螺类、虾蟹类。某些中药，如龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎等。    日常适宜摄食的低铜食物有：精白米、面、猪前腿肉、鸡翅、鸡脯肉、白菜、萝卜、藕、茎蓝、苹果、桃子、牛奶(牛奶不仅低铜，而且长期服有排铜效果)等。2、增加摄入锌、锰、钼、蛋白质、维生素含量高的食物，以促进铜的排出。a、增加含B族维生素食物的摄入量，尤其是含VB6的食物。由于低铜的食物大多VB6缺乏，同时在消化VB12时，B6是必不可少的；人体在利用镁时，B6也是必要的。而镁能协助抵抗抑郁症，可作为天然的镇静剂。b、增加含维生素C的食物。VC含量高的食物有保护肝脏的食疗功效，同时还可以防感染。如金橘（对呼吸道疾患有益）、鲜栆（天然维生素丸）尤其是冬栆含VC243mg/100g、含铜0.08mg/100g、含锌0.19mg/100g、含锰0.13mg/100g（2004中国食物成分表）综合起来看，比较适合肝豆患者。草莓铜低硒高、西瓜含VC等维生素丰富。说到水果顺便提一下无花果和桑葚。无花果每100克可食部含铜微量，含锌0.80mg、含镁96mg（2004中国食物成分表）。河北的红桑葚每100克可食部含铜0.06mg、硒6.50ug、锌0.25mg、钙30mg；河北的白桑葚每100克可食部含铜0.08mg、硒4.80ug、锌0.27mg、钙43mg（2002中国食物成分表）。这两样水果虽然VC含量低，但是营养价值高，可算低铜高硒、高锌水果。尤其是无花果干保存期较长，是肝豆患者难得的零食。c、增加摄入含锌高的食物。含锌高的食物大多含铜都高。故可遵医嘱药物补充葡萄糖酸锌。d、国外有用四钼硫酸盐沺疗肝豆状核变性的报道。所以可增加食物中的钼含量，如鲤鱼、木耳等食物，都是铜低钼高的食物，同时鱼类优质蛋白质含量丰富，可保护肝脏促迚排铜。海带（钼2324.2、铜0.13），因铜比较高，可适当选择食用。海带较适于便密、高脂、高压、支气管哮喘的肝豆患者。脾胃虚寒泄泻的肝豆患者慎食。e、增加维生素A含量高的食物，以提高视力，保护呼吸道粘膜功能。在低铜的基础上选择黄心胡萝卜、黄色水果、牛奶、奶制品、鱼肝油等。f、增加优质蛋白摄入,以保护肝功能。蛋白质的分解产物氨基酸可促进排铜。可选用蛋清、鹌鹑蛋、牛奶、酸奶、鲤鱼、鲫鱼、鲑鱼、黄花鱼、带鱼等优质蛋白质。3、减少脂肪的摄入。肝豆患者多有脂代谢紊乱，所以应控制脂肪摄入。少食肥肉。处于青春发育期的轻症患者可适当放宽。4、补钙。牛奶是肝豆膳食补钙的首选。肝豆患者常有钙、磷代谢障碍，加上长期用药，多缺钙，应给含钙丰富的食物。同时还要注意维生素D和镁（这里又回到WB6的问题）的补充。a、避免过多摄入含磷高的食物。不考虑铜，单从钙吸收的角度看，就要避免摄入碳酸饮料、咖啡、汉堡包、炸薯片等含磷高的食物。青少年肝豆患者尤其注意，坚持拒绝洋快餐。b、注意钙与镁的平衡。因为当钙与镁的比例为2：1时最利于钙的吸收利用。含镁较多的食物坚果类、豆类、瓜子、谷物等食物含铜都比较高，肝豆患者不宜选用。肝豆患者可选用（金枪鱼、鲑鱼、鲭鱼）。必要时可在专业医生的指导下补充镁剂。c、据报道将含钙高的食物和维生素C含量高的食物一起服用，其生物利用度可增加12％。d、膳食纤维和钙的吸收有报道：正常成年人的饮食从每顿纤维含量低的精面包改为纤维含量高的粗面包时，钙（镁、锌和磷）随着出现负平衡。过多摄入膳食纤维可使肠蠕动增快，食物通过肠道速度加快，使钙的吸收率降低。故低钙的肝豆患者要少食高膳纤的食物。有食管静脉曲张的肝豆患者也需慎食膳食纤维高的食物，以防消化道大出血。便密的轻症肝豆患者可适当选用低铜的膳食纤维食物，如芹菜茎、韭菜等以增加粪铜排泄。

目前肝病史+检测可协助发现部分ATP基因隐性遗传患者及病例；长期正规驱铜、护肝、抑制铜吸收，监测血、尿液、肝脏、肾脏、脑功能曲恩汀尚未进入国内；对二巯基丁二酸胶囊服用不能耐受，可考虑葡萄糖酸锌、谷胱甘肽、EDTA、中西结合治疗手段，感谢各位对我们肝豆病研究进展的关注

一、限制使用合铜量高的食物1.肉类：避免食用动物内脏（肝、脑、心、肾等）、动物血制品（猪血、鸡血、鸭血等）及鸭鹅肉，适量食用牛肉、羊肉及猪肉(3~4两/天）。2.海产类：避免食用有壳类海产品（牡蛎、扇贝、虾、龙虾、蛤蜊）及章鱼、鱿鱼、蟹等。3.谷类：避免食用全谷类（糙米、全麦等），麸皮、胚芽及其制品。4.蔬菜瓜果类：避免食用蘑菇、脱水蔬菜、罐头蔬菜和市售干果（葡萄干、椰果及干李等）。5.核果及干豆类：避免食用核桃、腰果、杏仁花生、花生酱、芝麻、芝麻酱、黄豆及黄豆制品（豆腐、豆腐干、素鸡、豆腐皮等）。6.其他：避免食用巧克力、可可粉、酵母粉等，黑胡椒、咖喱粉、肉桂可少量用于烹调提味，但避免食用黑胡椒酱、咖喱饭、盐酥鸡等。二、不可使用铜制容器盛装食物和水。三、饮水中可能含有过多铜离子，铜含量超过100ug/L时需改用去除矿物质的瓶装水，铜含量低于1ug/L最佳。四、避免服用添加铜离子的复合维生素制剂。