肌张力障碍

经过10余年的研究，我们整理一套梅杰综合征（肌张力障碍）治疗方案，如下：1.DBS2.面神经射频术3.面神经+三叉神经射频术4.鞘内神经修复药物5.中西医药物6.肉毒素注射7.穴位按摩与推拿8.日常生活管理（抬鼻，单眼罩）总有效率约为86%。主诊医生：陈琳博士（北京电力医院神经外科）（每周二上午专家门诊，3楼外科诊区4诊室）黄铂渊博士（北京电力医院神经外科）梁雄利博士（北京电力医院神经外科）

肌张力障碍是一种运动障碍，其特征是持续性或间歇性肌肉收缩引起的异常运动和（或）姿势，常常重复出现[1]。肌张力障碍性运动一般为模式化的扭曲动作，可以呈震颤样。肌张力障碍常常因随意动作诱发或加重，伴有肌肉兴奋的泛化。肌张力障碍患者的部分临床表现会严重影响其日常生活，甚至还可能导致患者出现不良情绪。 肌张力障碍可以按照病因分为遗传性、特发性和获得性肌张力障碍。遗传性肌张力障碍和获得性肌张力障碍已有明确病因，特发性肌张力障碍（在限定时间和条件下）尚没有遗传性和获得性的遗传证据。 因此，虽然大多数肌张力障碍目前尚无有效的针对病因的治疗方法，但主要采用的对症治疗仍然可以改善患者的临床症状，从而提高患者的生活质量。 一、肌张力障碍的临床症状肌张力障碍的临床症状各不相同，主要有以下4个特点：肌张力障碍患者在不自主运动时的速度可快可慢，可规律或不规律，但是在肌肉收缩的顶峰状态会出现短时持续，呈现出一种奇异的动作或特殊的姿势。不自主运动容易累及头颈部肌肉、躯干肌、肢体的旋前肌、指腕屈肌、趾伸肌和跖屈肌等。发作的间歇时间不定，但异常运动的方向及模式几乎不变，受累的肌群较为恒定，肌力不受影响。不自主运动在随意运动、疲劳及精神紧张时加重，休息睡眠时减轻或消失。 1、扭转痉挛：临床上以四肢、躯干甚至全身的剧烈而不随意的扭转运动和姿势异常为特征。 患者在早期表现为一侧或双侧下肢的轻度运动障碍，足呈内翻跖屈，行走时足跟不能着地，随后躯干和四肢发生不自主的扭转运动。 2、Meige综合征：患者主要表现为眼睑痉挛和口-下颌肌张力障碍。 最常见的首发症状为眼睑痉挛，初期主要表现为眼睑刺激感、眼干、畏光和瞬目频繁，后发展成不自主眼睑闭合及睁眼困难，痉挛可持续数秒到数分钟。多数为双眼，少数由单眼起病，逐渐累及双眼，影响患者读书、走路，甚至会导致功能性“失明”。 3、痉挛性斜颈：临床上主要表现为胸锁乳突肌、斜方肌、头颈夹肌为主的头颈部肌群阵发性不自主收缩，引起患者的头部向一侧扭转或阵发性斜颈。 早期表现为间歇性头向一侧转动、侧倾、前倾或后仰，后期头常固定于某一异常姿势。受累肌肉常有疼痛或肥大。患者可同时伴有震颤、脊柱侧弯、焦虑及抑郁情绪，痉挛也可同时累及其他部位或发展成为节段性肌张力障碍。 4、手足徐动症：是肢体远端为主的相对缓慢、连续、不规则的扭动样不自主运动。 患者最常表现为手指的过伸、腕关节屈曲并内收，手指屈曲，腕关节屈曲剧烈屈曲并旋后，下肢受累时，足趾常自发的背屈，造成假性巴宾斯基征。 5、书写痉挛：是指在执行书写、弹钢琴、打字等职业动作时，手和前臂出现的肌张力障碍和异常姿势。 患者在书写时手臂僵硬，握笔不自如、写字变形，腕和手弯曲，肘部不自主地向外弓形抬起，但是患者在做与书写无关的其他动作时是正常的。 6、多巴反应性肌张力障碍：多发于儿童期，缓慢起病，患者多以单肢远端肌张力障碍为首发症状，累及下肢时表现为步态异常，有时可以只表现为学步晚，容易摔倒；累及上肢时可出现掌指关节、指间关节的过屈或过伸，并且会因关节挛缩而出现畸形。 患者在发病10～15年后，可逐渐累及其他肢体，甚至头颈部和躯干。 7、发作性运动障碍：表现为突然出现且反复发作的运动障碍（可有肌张力障碍型或舞蹈手足徐动症型），患者在发作间期通常是正常的。 二、肌张力障碍的诊断方式1、查找病因：医生应首先明确患者是否为肌张力障碍，随后再明确肌张力障碍的类型以及寻找病因。 2、影像学诊断：通过头颅CT或MRI可以排除脑部的器质性损害；通过颈部MRI可以排除脊髓病变导致的颈部肌张力障碍； 3、实验室检查：通过血细胞涂片排除神经-棘红细胞增多症； 4、代谢筛查：通过铜代谢测定及眼部裂隙灯检查排除肝豆状核变性等遗传代谢性疾病。 5、基因检测：在条件允许时，可以对患者及其家属进行基因检测。 三、肌张力障碍的治疗方法1、支持和康复治疗首先要对患者进行心理疏导，充分与患者及家属沟通，使其理解疾病的性质，建立对疗效的合理预期。避免患者出现过度焦虑、紧张、情绪波动，提高自我的控制能力[2]。通过佩戴墨镜、眼镜支架或颈托、采用局部制动治疗、感觉训练、重复经颅磁刺激等可以在一定程度上缓解症状、改善患者的运动功能[1]。 2、病因治疗目前仅对一些获得性肌张力障碍采用特异性治疗，如药物诱发的患者可以通过及时停药并应用拮抗剂畸形治疗，由抗精神病药物引起的急性肌张力障碍患者主要使用抗胆碱能药物，自身免疫性脑损害导致的肌张力障碍，可以采用免疫治疗[2]。 3、主要的药物治疗（1）口服药物肌张力障碍是一组病因不同、表现多样的综合征，患者的临床表现受多种因素的影响，病情常呈现波动性变化，部分患者可能自行缓解。因此，常规剂量的口服药往往疗效轻微或短暂，需要大剂量治疗才能改善运动症状，但同时可能出现患者难以耐受的不良反应。 抗胆碱能药物：包括苯海索等，通过阻断基底节毒蕈碱型乙酰胆碱受体发挥作用。主要用于全身型和节段型肌张力障碍，对儿童和青少年患者更为适合。苯二氮䓬类药物：包括氯硝西泮、地西泮、阿普唑仑等，是最常用于治疗肌张力障碍的一类口服药物，但从未在对照研究中进行过评估。肌松剂：包括巴氯芬、替扎尼定、美索巴莫等。多巴胺能药物：左旋多巴是多巴反应性肌张力障碍的首选治疗药物。抗癫痫药：包括卡马西平、苯妥英钠等，主要对发作性运动诱发性运动障碍有效。 （2）肉毒毒素肉毒毒素可以迅速消除或缓解肌肉痉挛，重建主动肌与拮抗肌之间的力量平衡，改善肌肉异常或过度收缩相关的疼痛、震颤、姿势异常、运动障碍等表现，明显提高患者的生活质量，目前已成为治疗肌张力障碍的有效手段。 由于肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍和眼睑痉挛的安全性和有效性已被充分证实，其被推荐为颈部肌张力障碍和眼睑痉挛的一线治疗方法。 （3）鞘内注射巴氯芬此治疗方法可用于难治性全身型肌张力障碍的治疗，特别是伴有严重痉挛状态的患者可能从中受益，但不同治疗中心的结果差异较大。 但是，目前没有证据支持该项治疗优于其他治疗方法。 4、手术治疗（1）脑深部电刺激（deepbrainstimulation，DBS）对内侧苍白球（GPi）或丘脑底核（STN）脑深部电刺激术已广泛应用于多种肌张力障碍的治疗。GPi-DBS可用于口服药或肉毒毒素治疗效果欠佳的特发性或遗传性全身型和节段型肌张力障碍、颈部肌张力障碍及迟发性肌张力障碍。GPi-DBS治疗可以显著改善患者的重复运动、异常姿势和慢性疼痛，提高患者的生活质量。 （2）选择性痉挛肌肉切除术和周围神经切断术选择性痉挛肌肉切除术的创伤较大，疗效欠佳且容易复发，目前已经很少应用。 经过药物治疗或反复肉毒毒素注射后，仍疗效欠佳的颈部肌张力障碍患者还可以考虑选择性周围神经切断术。 （3）射频毁损单侧或双侧丘脑或苍白球立体定向射频毁损一直是难治性肌张力障碍首选的外科治疗，但目前已被DBS所替代。 （4）其他手术眼睑痉挛患者还可以考虑眼睑赘皮切除术、提上睑肌缩短术等，但目前尚无大规模的临床研究确定以上手术的长期有效性和安全性。 目前，在临床上肌张力障碍患者治疗的目标主要包括减少不自主运动、纠正异常姿势、减轻疼痛、改善功能和提高生活质量。 临床医生会根据肌张力障碍患者的具体情况，权衡各种治疗方法的优点和不良反应等，选择支持和康复治疗、口服药物、肉毒毒素和手术治疗等进行综合治疗，实现患者个体功能和生活质量的最大改善。相信随着科学技术的发展，以及研究人员的努力，可能会出现更合适、副作用更少的个性化治疗方案。 参考文献：[1] 王伟,罗本燕.神经病学第4版[M].北京:人民卫生出版社,2005.[2] 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中华医学会神经外科学分会功能神经外科学组,中国神经科学学会神经毒素分会,等.肌张力障碍治疗中国专家共识[J].中华神经科杂志,2020,53(11)：868-874.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200531-00404

oculogyriccrisis，OGC眼动危象（又称眼科危机或眼科危象）是最常见的眼肌张力障碍反应，眼动危象被定义为眼球痉挛性运动到固定位置，通常是向上，它包括眼睑痉挛、眶周抽搐和长时间凝视。这些发作通常持续几分钟，但也可以从几秒到几小时不等。同时，眨眼次数经常增加。临床表现可能有所不同，从作为孤立症状的非常短暂和微妙的眼睛偏差到更严重甚至疼痛的形式，伴有颈部张力障碍/颈部屈曲、下颌张开、眼睑痉挛、舌头突出和自主神经症状，例如出汗、瞳孔扩张、血压升高和心率。这些疾病的病因主要是影响眼外肌的黑质纹状体通路（主要是多巴胺代谢）的代谢、解剖或功能破坏。OGC临床容易诊断为抽动症与眼球震颤。OGC约占肌张力障碍反应的5%。危机的发作可能是阵发性的或断断续续的，持续几个小时。最初的症状包括烦躁、激动、不适或目光固定，随后是双眼最大持续向上偏差。眼睛也可能会聚、向上和横向偏离或向下偏离。最常报告的相关症状是颈部向后和侧向弯曲、嘴巴张大、舌头突出和眼部疼痛。通常持续几分钟，但也可以从几秒到几小时不等。偶见之后会出现一波疲惫感。发作期间注意到的其他特征包括眨眼、流泪、瞳孔扩张、流口水、面部潮红、眩晕、焦虑和激动。一、临床表现眼动危象(OGC)是锥体外系反应肌张力障碍运动障碍的一种形式，其特征是眼球阵发性、共轭性和典型的向上偏斜，这种情况持续数秒至数小时。OGC的发病通常是急性的，但有时也可能在突发事件发生几周或几个月后发生。此外，患者可能会出现一些肌张力障碍或运动障碍：眨眼次数增加、颈部肌张力障碍、舌头突出、眼睑痉挛、舞蹈病和自主神经症状：出汗、血压升高、心动过速、瞳孔扩张、面部潮红、流涎和排尿困难。有些患者伴有精神症状：焦虑、幻视或幻觉、幻听、强迫性奔跑、紧张性现象、短暂性妄想或强迫观念也可能伴随OGC经历。当眼部肌肉痉挛时，有时在癫痫发作时，就会发生眼科危象。患者无法控制自己的眼睛或聚焦视力。在这些发作期间，患者也可能无法闭上嘴。他们的舌头可能会伸出，颈部活动可能会受到限制。视频1：一名10岁女孩眼球阵发性、不自主、持续上翻，提示存在眼科危机。此外，在这些发作期间，她还出现V形上唇、张嘴、舌头突出和颈部后缩等症状。意识得以保留，并且在发作期间她仍然保持反应。这名患有婴儿期肌张力低下和运动迟缓的10岁女孩，有6年的阵发性不自主向上凝视史，但意识仍保留（视频1）。这些症状每天发生多次，并在疲劳或发烧时加重。3岁时，她有5次禁食引起的低血糖癫痫发作史。她患有运动迟缓和肢体肌张力障碍。她的弟弟也受到同样的影响。多巴胺脱羧酶基因外显子5(c.475G>Ap.Ala159Thr)的致病性纯合变异证实了氨基酸脱羧酶缺陷的诊断。左旋多巴、吡哆醇、亚叶酸和苯海索治疗产生了临床获益。其他伴有反复眼科危象的早发性神经递质疾病包括墨蝶呤还原酶缺乏症、酪氨酸羟化酶缺乏症和多巴胺转运蛋白缺陷。视频2：一名20岁男性因反复出现不自主、肌张力障碍性眼球上斜而被转诊至神经科门诊。他在就诊前4年报告出现症状。由于精神疾病，他使用喹硫平。当他第一次经历这些发作时，剂量非常高，每天1,600毫克。过去4年里，他每天服用不同剂量的喹硫平，从200毫克到1,600毫克不等。阿立哌唑也被短期使用。无论抗精神病药剂量如何，他的眼睛都会出现症状，但随着剂量的增加，症状会更加频繁。在就诊时，他每天服用喹硫平200毫克和阿塞那平10毫克，当时他每月大约发作10次。不自主运动影响了他的眼睛，并且发作，通常发生在下午或疲倦时。睡眠或休息可以缓解不适。他描述了痛苦的眼球运动，其中眼睛被迫向上，有时颈部同时被迫向后。每次发生的发作描述都非常相似，并且被认为与抗精神病药物有关。患者无法自主控制发作。他带来了其中一集的一段视频来进行咨询。该视频显示了眼部危机，伴有被迫向上凝视和眨眼次数增多视频2的患者减少喹硫平的每日剂量后，该患者的不自主眼球运动次数减少了。由于潜在的精神疾病，不建议停止用药。二、OGC病因仔细询问患者病史和体格检查应排除局灶性癫痫发作、脑膜炎、脑炎、头部损伤、转换反应、帕里诺综合征和其他类型运动障碍的可能性。眼科危象也可能继发于不同的神经系统疾病，例如影响多巴胺产生的疾病，如神经递质疾病，或影响脑干某些部位的疾病，如多发性硬化症和脑炎。仔细询问病史和体格检查应排除局灶性癫痫发作、脑膜炎、脑炎、头部损伤、转换反应、帕里诺综合征和其他类型运动障碍的可能性。OGC可见于不同类型的运动障碍，例如伸舌、咂嘴、眼睑痉挛、舞蹈手足徐动症、前颈和后颈。各种神经系统疾病也被发现与OGC相关，例如帕金森病、家族性帕金森痴呆综合征、多巴反应性肌张力障碍、伴有基底节钙化的帕金森病（法赫尔病）、神经梅毒、多发性硬化症、共济失调毛细血管扩张症、威尔逊病和急性疱疹性脑干脑炎。各种遗传、神经代谢紊乱也在OGC的病因学中发挥着一定作用。遗传性多巴胺转运蛋白缺乏综合征，由于新的纯合SLC6A3基因突变，会出现口舌运动障碍和OGC。GLUT1缺乏综合征是由染色体1p35-31.3上的SLC2A1基因突变引起的，通常表现为智力低下、癫痫、阵发性运动诱发的运动障碍，OGC可能是大多数患者的疾病早期征兆。脑多巴胺-5-羟色胺囊泡转运疾病是由于单胺转运蛋白基因SLC18A2(p.Pro237His)的新突变引起的，会导致肌张力低下、运动迟缓、癫痫、自主神经功能障碍和OGC。丙酮酰四氢蝶呤合酶缺乏症会导致高苯丙氨酸血症以及中枢神经系统中的多巴胺和血清素消耗，通常表现为肌张力低下、癫痫发作、OGC和发育迟缓。PLA2G6相关神经变性(PLAN)是由于PLA2G6纯合突变而发生的，是OGC的罕见原因。一些神经退行性疾病也被发现与OGC的发生有关，Rett综合征是一种女性进行性神经退行性疾病，可导致步态障碍、磨牙症、OGC、帕金森症和肌张力障碍。一些脑部病变也与OGC相关，例如导水管周围和中脑被盖、脑干、黑质或黑质的病变以及后第三脑室区域的囊性胶质瘤。OGC机制：⼤多数与OGC相关的遗传性和散发性运动障碍也与神经化学物质（例如AADC等）或多巴胺合成的解剖学破坏（例如通过脑炎后帕⾦森病中的病变或神经胶质增⽣）直接相关。威尔逊病或佩⾥综合征，通常表现为帕⾦森病和/或肌张⼒障碍症状。因此，多巴胺能神经传递似乎是OGC的病理⽣理中⼼。 考虑到肌张⼒障碍反应也称为“眼外肌肌张⼒障碍”，⼈们经常提出OGC与其他急性药物引起的肌张⼒障碍⼀样，可能是多巴胺能和胆碱能输⼊之间不平衡的结果纹状体内。事实上，已知纹状体多巴胺能输⼊可以抑制胆碱能张⼒。多巴胺能功能减退，特别是与胆碱能中间神经元的纹状体多巴胺D2受体相关，可能导致纹状体内胆碱能神经传递的相对增加和中型多棘神经元兴奋特性的改变，导致肌张⼒障碍症状，包括OGC。临床知识也⽀持这⼀假设，因为抗胆碱能药物通常会改善OGC。然⽽，多巴胺能和胆碱能神经传递之间的不平衡可能并不是所有OGC病例的唯⼀病理⽣理学解释。例如，与其他迟发性肌张⼒障碍综合征⼀样，迟发性OGC的病理⽣理学可能有所不同且更加复杂。由于慢性多巴胺受体阻断、纹状体中间神经元的神经变性以及纹状体γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元的功能障碍以及最近提出的适应不良突触可塑性假说，导致纹状体多巴胺受体过敏。存在迟发性不⾃主运动。然⽽，可靠的实验数据，包括⽬前还缺乏⽀持⼈类任⼀假设的OGC动物模型。此外，尚不清楚迟发性OGC是否与其他迟发性综合征（例如迟发性肌张⼒障碍）具有相似的病理⽣理学特性。同样，OGC的病理⽣理学与药物相关，但与多巴胺能功能没有直接关系，例如SSRIs，也仍不清楚。已经提出了⼏种假设，包括过度刺激5-HT2受体、抑制多巴胺能以及改变胆碱能和GABA能活性。事实上，这些假设与SSRI诱导的肌张⼒障碍反应有关。然⽽，⼤多数这些假设都没有得到⼈类直接实验数据的⽀持，也没有专⻔针对OGC。大多数导致OGC的脑部病变都存在于黑质纹状体通路中。此外，对于药物引起的OGC，还提出了几种假设，例如纹状体胆碱能亢进、纹状体多巴胺能减退（常见报道）、或罕见报道的纹状体多巴胺能亢进。大多数病症与多巴胺能功能障碍有关，包括导致多巴胺水平低的多巴胺代谢紊乱，例如TOH缺乏和AADC缺乏。纹状体中多巴胺能和胆碱能神经传递之间的不平衡也被认为是药物诱导的OGC的原因。据报道，由于慢性多巴胺受体阻断导致的纹状体多巴胺受体过敏、纹状体中间神经元的神经变性、纹状体γ-氨基丁酸（GABA）能中间神经元的功能障碍或适应不良的突触可塑性是迟发性不随意运动的原因。抗抑郁药诱导的OGC可以通过过度刺激5-HT2受体、抑制多巴胺能活性以及改变胆碱能和GABA能活性来解释。总⽽⾔之，尽管绝⼤多数与OGC相关的疾病都与多巴胺能功能障碍有关，但在缺乏直接实验数据的情况下，关于OGC起源的假设仍然是推测性的。与OGC相关的病症范围很⼴，涵盖三⼤类疾病：1.药物引起的疾病，2.遗传性和散发性运动障碍，3.与局灶性脑损伤相关的疾病。这些疾病的共同基础是代谢、解剖或功能的破坏⿊质纹状体途径，主要是多巴胺代谢。1、遗传代谢障碍疾病引起1.1酪氨酸羟化酶缺乏症TOH这是儿茶酚胺生物合成的先天性错误，导致肌张力障碍以及震颤、对左旋多巴治疗过敏、OGC、运动不能和强直。是一种罕见的常染色体隐性遗传、可治疗的神经传递疾病。到目前为止，已报告的病例不到100例。文献介绍了一名10个月大婴儿的病例，该婴儿从5个月大起就有症状，并被初步诊断为婴儿震颤综合征。她出现静止性震颤、面部表情减少、整体运动功能减退，后来出现眼部危象和肌张力障碍。通过脑脊液神经递质分析确认酪氨酸羟化酶缺乏后，对该诊断进行了修改。遗传学研究揭示了一个先前报道的错义变异p.Thr399Met。她开始接受递增剂量的左旋多巴/卡比多巴治疗，并补充亚叶酸。3.5岁时，她的认知功能和发育与年龄相适应。肌张力障碍和眼科发作完全消退。她偶尔会出现脉状运动，这似乎与药物有关。1.2 GRIN1基因 影响N-甲基-D-天冬氨酸和多巴胺D1受体的功能，导致动眼肌张力障碍反应；神经元核内透明包涵体病，一种涉及中枢和周围神经系统的多系统退行性疾病，导致弥漫性肌肉痉挛、构音障碍、吞咽困难、震颤、共济失调、OGC、进行性肌无力和萎缩，疾病的从头突变是广谱早发神经表型的分子原因。在这里，我们描述了一名患有早发性癫痫性脑病的五岁女孩，该病与婴儿多动性运动障碍和动眼神经异常有关。全外显子组测序发现GRIN1基因中的一种新的p.Met641Leu从头变异是导致该表型的原因。计算机分析表明，p.Met641Leu变体会改变离子通道的门控特性，其中涉及的蛋氨酸残基面向离子孔。长期系统视频脑电图使我们能够报告电临床病史，特别是我们患者的多动性运动障碍和类似于眼科危机的动眼神经异常的症状学。我们的研究结果和对最近文献的回顾强化了GRIN1脑病作为一种可识别的神经表型的概念，在与多动性运动障碍相关的早发性癫痫中应予以怀疑。1.3 墨蝶呤还原酶缺乏症新增5名患者，来自3个无关的沙特近亲家庭。症状于6个月时出现，诊断延迟平均8年。所有5名患者均出现严重症状，包括轴性肌张力低下、肌张力障碍和认知障碍，并伴有反射亢进（4名患者）、痉挛（4名患者）、延髓功能障碍（4名患者）和眼球危象（2名患者），并伴有昼夜波动和睡眠益处。脑脊液神经递质分析显示典型模式为墨蝶呤和7,8-二氢生物蝶呤增加。SPR基因分析发现了3个新突变：c.1A>G、c.370T>C和c.527C>T。1号患者经过早期诊断，目前正在正常范围内发育。另外4名患者的运动功能显着改善，但认知功能障碍仅轻度改善。1.4  TUBB4A相关的脑白质营养不良 包括一系列表型谱，其中MRI表现范围从重度的髓鞘形成低下伴基底神经节和小脑萎缩（H-ABC）到轻度的孤立性髓鞘形成低下。进行性神经系统检查结果反映了锥体束受累（痉挛、深部腱反射活跃和巴宾斯基征）、锥体外系统（强直、肌张力障碍、舞蹈手足徐动症、眼动危象和口周运动障碍）、小脑（共济失调、意向性震颤、辨认困难）和延髓功能（构音障碍、发声困难和吞咽）。认知受到不同程度的影响，通常不如运动功能严重。通常，患有H-ABC的患者出现在儿童早期（1-3岁），而患有孤立性髓鞘形成不足的患者出现在儿童后期或成年期。进展速度随疾病严重程度而变化。1.5 SLC25A22 该（溶质载体家族25，成员22）基因编码线粒体谷氨酸/H+同向转运蛋白，并参与代谢物跨线粒体膜的线粒体转运。我们特此报告一名12岁女孩，患有早发性癫痫性脑病、肌张力低下和整体发育迟缓。全外显子组测序发现SLC25A22基因中存在一种新的纯合错义突变（c.97A>G；p.Lys33Glu），这可能是导致该疾病的原因。我们患者的表型和脑电图记录与之前描述的表型并不完全重叠，导致与SLC25A22变异相关的一种新的、更复杂的疾病形式，其特征是运动障碍和眼科危象。1.6 芳香族L-氨基酸脱羧酶(AADC)缺乏症症状之一是眼科危机，AADC缺乏症患者由于DDC基因突变而无法产生足够的多巴胺，该基因包含产生产生多巴胺的酶所需的信息。研究人员认为这会导致大脑中的信号不受控制，从而导致癫痫发作和眼科危机。2、药物诱发的OGC除抗精神病药外，其他药物如止吐药、抗抑郁药、抗癫痫药和抗疟药也与OGC相关。将OGC与其他类似的症状（例如癫痫发作、阵发性强直向上凝视综合征或眼部抽动）区分开来非常重要。情绪压力和疲劳似乎会恶化或诱发这些症状。这些攻击的发作通常是突然的。休息和睡眠可能会有所帮助。几种药物与OGC的发生有关：西替利嗪、精神安定药、金刚烷胺、苯二氮卓类药物、卡马西平、氯喹、左旋多巴、锂、甲氧氯普胺和硝苯地平、丙氯拉嗪(Stemetil)和氯丙嗪(Largactil)、氟哌啶醇和氟哌利多（Droleptan）、利培酮、喹硫平等。仔细询问病史和体格检查应排除局灶性癫痫发作、脑膜炎、脑炎、头部损伤、转换反应、帕里诺综合征和其他类型运动障碍的可能性。表：通常与眼科危机有关的药物OGC眼科危机。下图这名6岁男孩在增加利培酮剂量后出现锥体外系症状，包括角弓反张和眼危象。在家口服Benadryl12.5mg可以解决角弓反张问题。肌内注射Benadryl25mg后，持续性眼科危象（向上凝视偏差）和肌张力亢进完全缓解。管理与处置：儿童急性期的治疗包括安抚情绪、停用引起疾病的药物以及使用最初剂量为1.25mg/kg的苯海拉明；如果没有效果，可以重复此操作。对于中度至重度病例，初始剂量经肠胃外给药。有时，需要高达5mg/kg的剂量。苯海拉明治疗应持续每6小时一次，持续4至7天。也可使用苯托品；然而，它不被批准用于3岁以下的儿童。治疗期间密切监测非常重要，因为肌张力障碍反应偶尔会伴有血压波动和心律失常。在OGC危机结束时或使用苯海拉明后症状突然消失具有诊断意义，也是最引人注目的。对于出现“癫痫发作”、异常行为、眼球偏斜以及使用甲氧氯普胺治疗的反流病史的婴儿，应考虑OGC的可能性。虽然与甲氧氯普胺相关的锥体外系反应的总体发生率为0.2%，但儿童和老年患者受影响更常见，发生率高达10%。这些副作用通常发生在开始用药后的几天内，并且在较高剂量时更常见。三、诊断标准眼科危机诊断的拟议标准所需标准支持标准眼睛的强直、共轭偏差持续时间从几分钟到几小时意识得以保留随之而来的是焦虑、不适患者意识到眼睛的偏差并受到困扰或丧失能力相关肌张力障碍与低多巴胺状态相关，并可通过抗胆碱能药物或多巴胺能药物改善鉴别诊断：四、治疗1、确诊原发性疾病，例如一些遗传代谢障碍疾病，需要与医生沟通正确规范管理好原发疾病的治疗。参考往期文章：累及眼睛的遗传代谢障碍疾病：遗传代谢紊乱疾病IMD与眼科表现 与基因检测测序：全基因组(WGS)、全外显子组(WES)、新一代测序(NGS）、mRNA测序(RNA-Seq)2、因药物副作用引起的OGC，OGC的主要治疗方法是基于其病因。对于药物引起的OGC（例如抗精神病药物），通常第一个方法是逐渐减少致病药物的用量。如果OGC持续减少剂量没得到缓解，则建议停止使用有问题的药物，转而改用引起肌张力障碍反应的可能性较小的其他药物。在急性病例中，给予抗胆碱药，例如苯甲托品（例如2毫克静脉注射）和⽐哌⽴登（例如5毫克肌⾁注射）或抗组胺药，例如苯海拉明可以在⼏分钟内缓解症状，如果缺乏反应，应在15-30分钟后重复给药。但如果还是不起作用，则诊断可能是错误的。替代品是抗组胺药。美国流行文献建议缓慢静脉注射苯海拉明1-2mg/kg直至100mg，当前的《牛津临床医学手册》建议使用丙环利定，但这两种药物在澳大利亚都没有作为肠胃外制剂使用。异丙嗪，25-50毫克静脉注射或肌肉注射，使用频率较低，但它确实有效，并且在大多数急诊室和医生的包里都很容易找到。对于同时患有肌张力障碍和抗精神病药物引起的显着抗胆碱能症状的罕见患者来说，这可能是一种有用的替代方案。地西泮（5-10毫克静脉注射）已用于治疗对更具体的解毒剂没有完全反应的罕见患者。与其他解毒剂不同，它不能肌肉注射。所有这些治疗（包括地西泮）引起肌张力障碍的病例报告很少。儿童应静脉注射或静脉注射苯托品，剂量为0.02mg/kg，最大剂量为1mg。可以重复一次，但如果选择肌肉注射途径，请等待30分钟后再重复。在接下来的24-48小时内，应口服相同剂量，每天两次，以防止复发。苯托品为2毫克片剂，因此剂量需要近似为最接近的0.5毫克或四分之一片剂。为了避免在随后的时间范围内再次出现OGC症状，建议⼝服抗胆碱能药物⾄少4-7天。对于非紧急情况下的病例，口服抗胆碱能药物可能是最可行的方法。如果持续缺乏反应，口服苯二氮卓类药物如氯硝西泮（例如0.5-4毫克）可能会缓解症状。然而，应该指出的是，迟发性OGC的治疗效果可能有限,据报道，一些患者表现出药物引起的眼科危象，这些危象在停止使用有害的多巴胺受体阻断剂数月至数年后自发复发。发作自发复发，但仍对抗胆碱能药物有反应。对于迟发性OGC，上述药物可能不够，可能需要使⽤（⾮典型）精神安定药（如氯氮平）⻓期治疗。然⽽，应该指出的是，迟发性OGC的治疗效果可能有限，因为氯氮平等物质本⾝也可能引起OGC。⽤左旋多巴治疗OGC也可能成功治疗帕⾦森病患者，包括OGC逐渐消失的特发性帕⾦森病患者；但也适⽤于其他疾病，例如KuforRakeb病、NIID和PKAN相关神经变性。值得注意的是，据报道，服⽤左旋多巴会在帕⾦森综合征患者中引发OGC，表现为剂量峰值现象，因此建议谨慎⾏事。尽管左旋多巴对脑炎后帕⾦森病有益，但这些患者中药物引起的运动障碍的存在限制了治疗的成功。据报道，苯托品还可缓解EL样疾病患者的症状据报道，在与局灶性脑损伤（例如纹状体囊梗死、苍⽩球病变、⾖状核）相关的OGC中，使⽤抗胆碱能药物是有益的。个别病例强调使⽤抗组胺药（昂丹司琼诱发的脑病和后部⽩质脑病综合征）和卡⻢西平治疗OGC发作。3、对于未确诊病因的患者治疗策略对症治疗包括：⾼效抗精神病药和抗胆碱能药物可⽴即缓解此类症状，氯氮平可作为⻓期治疗策略。OGC中，通常使用主要抗胆碱能药，例如苯海索、苯托品、苯海索、比哌立登、丙环利定或其他中枢作用的抗胆碱能药物或抗组胺能药物（例如苯海拉明、扑尔敏、异丙嗪）。在大多数急性肌张力障碍反应病例中，静脉注射途径是首选途径，因为它可以在10分钟内得到改善。或者，可以使用肌内注射（如果无法静脉注射）或口服（最不可靠，因为肠道首过代谢广泛）途径。有时也使用苯二氮卓类药物，很少使用多巴胺激动剂。为避免复发，建议继续治疗OGC至少一周，但有时如果出现迟发性OGC，则需要更长的时间。如果上述治疗失败，那么氯氮平仍然是一个有前途的选择，因为它通过刺激M4毒蕈碱受体发挥作用，从而抑制D1受体或直接阻断D1受体。对于更易患OGC并使用某些抗精神病药物的患者，建议预防性使用抗胆碱能药物1-2周，尽管现有指南对于此类预防药物的使用期限并不一致。左旋多巴可能有助于治疗伴有OGC的帕金森病。抗胆碱能药物也被发现对与局灶性脑损伤相关的OGC有益。肌张力障碍反应与相当大的身体和心理社会后果相关，例如精神合并症增加、依从性差、疲劳增加和睡眠障碍，导致生活质量下降。虽然OGC并不致命，但它可能会导致严重的疼痛和不适（增加患者疲劳和睡眠障碍），OGC和眼睑痉挛会严重影响日常生活活动，例如驾驶、剃须、梳理或穿衣。这些影响在迟发性肌张力障碍病例中更为明显，甚至可能导致社交回避、孤立和耻辱。因此，应管理与肌张力障碍相关的非运动和运动特征，以提高生活质量。及时诊断和早期识别致病药物在OGC的病程和治疗中发挥着重要作用。它会引起极度烦躁，类似于精神病患者的精神病恶化。OGC的治疗主要是因果性的，因为其病因是多因素的，涉及多巴胺能系统和胆碱能系统。医生必须意识到OGC的不同表现，因为反复出现的肌张力障碍反应对药物依从性以及原发性疾病的病程和预后有明显影响。OGC应通过细致的病史、检查、系列评估、药物治疗和定期随访进行管理。延伸阅读：氯氮平是第一个被批准用于治疗精神分裂症的非典型抗精神病药。由于它与严重且可能致命的副作用（粒细胞缺乏症）相关，因此其使用仅限于难治性精神分裂症，并且需要在治疗期间进行监测。氯氮平治疗与血清转氨酶升高有关，并且在极少数情况下与临床上明显的急性肝损伤有关。氯氮平(kloe"zapeen)是一种非典型抗精神病药物，似乎同时具有多巴胺(D)和血清素(5-HT2)受体拮抗剂的作用。氯氮平于1971年引入临床实践，但随后在1975年因报道致命的粒细胞缺乏症及其使用。然而，由于其有效活性，氯氮平于1989年在美国被批准限制用于治疗难治性精神分裂症，并且只能通过密切监测全血细胞计数进行监测。因此，氯氮平的使用已被禁止氯氮平还被批准用于预防精神分裂症或分裂情感性障碍患者的自杀。氯氮平有25和100mg刻痕片剂，通用形式为Clozaril。氯氮平的剂量变化很大。起始剂量为12.5mg每日一次或两次，可谨慎增加至目标剂量300至450mg每日临床反应和耐受性。常见副作用包括镇静、震颤、流口水、头晕、头痛、低血压和晕厥、口干、便秘和体重增加。不常见但潜在的严重副作用包括严重中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、体位性低血压和晕厥、跌倒、癫痫发作、心肌病、QTc间期延长、糖尿病、血脂异常、体重增加和抗精神病药物恶性综合征。氯氮平有黑框警告，可导致严重中性粒细胞减少、体位性低血压、心动过缓和晕厥、癫痫发作、心肌炎和心肌病，以及患有痴呆相关精神病的老年患者死亡率增加。它仅作为风险评估和缓解策略(REMS)计划的一部分提供，该计划包括医疗保健提供者和药房的认证、患者同意以及中性粒细胞计数的定期监测和报告。肝毒性服用氯氮平的患者中，多达三分之二会出现血清酶升高，但通常程度较低，并会在6至12周后自行消退，通常不需要调整剂量或停药。10%至20%的患者会出现ALT升高超过ULN3倍的情况，但通常是暂时的。有时，血清酶升高与恶心、虚弱和腹部不适症状有关，应停止治疗或小心减少剂量。据报道，超过50名接受氯氮平治疗的患者出现了临床上明显的急性肝损伤，伴有明显的肝酶升高和黄疸，估计约1:2000的接受治疗的患者中会出现这种情况。损伤通常在开始后几天到几周内发生，血清酶升高的模式通常是混合的，但可以是肝细胞性或胆汁淤积性。据描述，严重的急性肝损伤伴有进行性肝衰竭和死亡或需要紧急移植，通常发生在出现肝损伤证据后延迟停用氯氮平后。部分患者出现嗜酸性粒细胞增多或白细胞增多，并有嗜酸性粒细胞增多和全身症状药物反应（DRESS）综合征的报道，伴有发热和皮疹，但严重程度一般为轻至中度，且病程具有自限性。自身免疫标记物很少见。一旦停止治疗，几乎所有病例都会痊愈，但尚未有胆管消失综合征和慢性损伤的报道。损伤机制氯氮平引起肝损伤的机制尚不清楚。具有超敏反应特征的病例表明损伤是免疫介导的。氯氮平在肝脏中广泛代谢，部分通过细胞色素P450系统（CYP1A2等）代谢，有毒或免疫原性代谢中间体的产生可能是氯氮平治疗时可能发生的急性肝损伤的基础。氯氮平治疗期间血清酶升高有时可以通过减少剂量来控制，这表明存在直接肝毒性。结果与管理氯氮平治疗时发生的血清转氨酶升高通常是自限性的，通常不需要调整剂量或停止治疗。大多数由氯氮平引起的临床明显肝损伤的严重程度为轻度至中度，并且会迅速消退。已有几例因氯氮平导致急性肝功能衰竭的病例报道，但尚未出现慢性肝病或胆管消失综合征的病例。再次暴露后通常会再次发生损伤，且发病时间更快。然而，在一些情况下，非常谨慎地重新引入并缓慢增加剂量已被耐受，而不会出现肝损伤复发。4、案例：眼科危象伴精神病恶化眼危象是抗精神病药物令⼈痛苦的副作⽤。通常，这种情况在服⽤⾼效抗精神病药物后⽴即发⽣。眼危象被认为是急性肌张⼒障碍，并被纳⼊DSMIV急性肌张⼒障碍的诊断标准中。治疗和预防急性肌张⼒障碍的主要⽅法是抗胆碱能药物。在这⾥，我们报道了⼀系列，因未确诊病因⻓期接受抗精神病药物治疗⽽出现眼科危象的患者，并且在眼科危象时精神病恶化，此类眼科危象并未确定是因为长期服用药物引起的，还是原发疾病没得到规范治疗引起的继发性症状。病例1：A先⽣，43岁，单⾝男性，既往有全⾝强直阵挛发作史。1986年，他被诊断出患有类似精神病的器质性精神分裂症，并接受了各种抗精神病药物、苯⼆氮卓类药物和ECT治疗。眼科危象始于1987年，与眼科危象时的幻听相关，与癫痫发作的任何其他特征⽆关。他从1997年开始接受氯氮平试验，⽬前每天服⽤氯氮平450毫克和每天1400毫克丙戊酸钠，眼危象和精神病⼏乎消失。病例2：B先⽣，22岁，单⾝，男性，2004年被诊断患有偏执型精神分裂症，接受⾮典型抗精神病药物治疗。眼科危机始于2006年7⽉，与眼科危机时的幻听有关。他从2007年7⽉开始接受氯氮平试验，⽬前每天服⽤氯氮平300毫克，上述问题有明显改善。病例3：C先⽣，27岁，单⾝，男性，有精神分裂症家族史，2004年10⽉诊断为偏执型精神分裂症持续病程。接受⾮典型抗精神病药物治疗后，2005年7⽉开始出现眼科危象，病情恶化。眼科危机时出现幻听。患者和他的护理⼈员不愿意开始服⽤氯氮平，⽬前他每天服⽤160毫克⻬拉西酮，但仍存在持续的眼科危象和相同强度的持续幻听。病例4：D先⽣，27岁，单⾝，男性，有癫痫症家族史，2002年诊断为分裂情感性障碍，服⽤⾮典型抗精神病药和情绪稳定剂治疗，4个⽉后出现眼科危象服⽤抗精神病药物会导致幻听恶化。⼀年后开始氯氮平试验。⽬前，他每天服⽤600毫克氯氮平，他的眼科危机和相关的幻听已显着改善。抗精神病药物的锥体外系副作⽤分为多动性运动障碍和少动性运动障碍，其中⼀些症状是急性发作的，有些与⻓期接触抗精神病药物有关。迟发综合征是⼀组与⻓期接触抗精神病药物相关的运动和认知症状。⻓期使⽤抗精神病药与纹状体中多巴胺能受体的上调有关，通过增加纹状体中多巴胺能受体的数量或增强第⼆信使系统的活性以及纹状体苍⽩球丘脑通路的过度活跃。迟发性运动障碍是⼀种影响⾝体各个部位的多动性运动障碍。如果OGC眼危象与⻓期使⽤抗精神病药物有关，则可将其视为迟发性运动障碍/肌张⼒障碍。超敏性精神病是由于多巴胺能上调⽽导致的迟发性认知现象。认知纹状体中的受体。在上述病例系列中，所有病例均⻓期接触抗精神病药物、对抗精神病药物反应不⾜以及对抗胆碱药物⽆反应。因此，与精神病性恶化相关的眼科危象可分别被视为运动迟发综合征和认知迟发综合征。基底神经节可被视为连接丘脑和⼤脑⽪层的⼀系列回路的主要⽪层下组成部分，其中包括⻣骼运动回路、动眼神经回路、前额叶回路和边缘回路。纹状体中的多巴胺超敏感性可以单独或组合影响这些回路中的任何⼀个，这可以解释上述幻听与眼科危机相结合的现象。考虑到上述可能性，本组患者选择的治疗⽅法是氯氮平，因为氯氮平是治疗迟发综合征最有效的药物，且已被证明与任何迟发综合征的恶化⽆关。有⼀些关于开始氯氮平治疗后出现迟发性运动障碍的病例报告，但所有这些病例都曾接触过其他抗精神病药物，并且运动障碍可以被认为是氯氮平的特殊反应。氯氮平疗效的可能机制是刺激M4受体导致抑制D1受体或直接阻断D1受体。D1受体的阻断可能会减少肌张⼒障碍中发⽣的直接通路的相对过度活跃。对于急性发作的治疗，我们将考虑肠胃外氟哌啶醇⽽不是给予抗胆碱药物，氟哌啶醇的可能功效机制是阻断多巴胺受体，这可能会减少直接和间接途径的相对过度活跃，但它确实是与迟发性运动障碍和超敏性精神病恶化的⻓期⻛险有关。本文参考：BrunL,NguLH,KengWT,etal.ClinicalandbiochemicalfeaturesofaromaticL-aminoaciddecarboxylasedeficiency. Neurology 2010;75:64–71.KurianMA,GissenP,SmithM,HealesSJ,ClaytonPT.Themonoamineneurotransmitterdisorders:anexpandingrangeofneurologicalsyndromes. LancetNeurol 2011;10:721–733.Solberg,M.,&Koht,J.(2017).OculogyricCrises. Tremorandotherhyperkineticmovements(NewYork,N.Y.), 7,491.https://doi.org/10.7916/D85X2N2DOculogyriccrisiswithexacerbationofpsychosis:PossiblemechanismandclinicalimplicationsNaveenThomas∗,ShyamSundarGopiSankar,DeepaBraganza,S.JayakrishnanDepartmentofPsychiatry,ChristianMedicalCollege,Bagayam,Vellore632002,TamilNadu,IndiaShahA,SobolewskiB,MittigaMR. OculogyricCrisis. In: KnoopKJ,StackLB,StorrowAB,ThurmanR. eds. TheAtlasofEmergencyMedicine,5e.McGraw-Hill;2021.AccessedJanuary19,2024. Özdemir,H.N.,&Çelebisoy,N.(2018).OculogyricCrisiswithDownwardDeviation-APhotoEssay. Neuro-ophthalmology(AeolusPress), 42(6),399–401.https://doi.org/10.1080/01658107.2018.1424915

肌张力障碍的概念2013年，国际肌张力障碍医学研究基金会顾问委员会将肌张力障碍定义为运动障碍性病变，其特征是持续性或间歇性肌肉收缩，可引起异常运动或/和姿势，常常重复出现，肌张力障碍性运动一般有其固定的模式，有扭曲动作，并且可能呈震颤性。肌张力障碍常常因随意动作而启动或加重，且伴随有溢出的肌肉激活。肌张力障碍的临床症状学特点：肌张力障碍肌肉收缩时间相对较长（与肌阵挛和舞蹈病相比）；同时存在主动肌和拮抗肌的共同收缩，其结果为受累肢体的扭曲（面部肌肉收缩多无扭曲表现）；多为同一组肌群的持续收缩（模式化运动）。肌张力障碍的分型和分类：按照起病年龄分型：早发型：≤26岁；晚发型：>26岁。按照症状累及部位分布分型：局灶型：节段型；多灶型：全身型；偏侧肌张力障碍。按照病因分类（型）：原发性肌张力障碍、继发性肌张力障碍、肌张力障碍叠加综合症、遗传变性病相关肌张力障碍。肌张力障碍的治疗肌张力障碍的治疗离不开内外科合作及综合诊疗，对于药物治疗无效、肉毒毒素注射治疗效果不理想的患者可以选择脑深部电刺激治疗。DBS治疗肌张力障碍的手术指征：1.运动障碍疾病专科医生做出原发性或继发性肌张力障碍的诊断；2.内科药物治疗无效，对于局部性或节段型肌张力障碍患者肉毒毒素治疗无效；3.规律服药不能控制的功能障碍，包括运动功能受损、疼痛、社会孤立等。 对于肌张力障碍的治疗，目前主要有两个靶点比较常见，即苍白球GPI核团和丘脑底核，国际上应用比较多的是GPI电刺激。一、GPI-DBS治疗原发性肌张力障碍1、GPI-DBS治疗原发性全身型肌张力障碍：①2005年NEnglJMed报道一项RCT临床试验：入组22例原发性全身型肌张力障碍患者，术后3月患者临时关机洗脱后再次评估临床症状，BFMDRS-M显著改善，证实了GPI-DBS治疗原发性全身型肌张力障碍的有效性；随后1年随访疗效稳定，运动症状平均改善54%。②2006年NEnglJMed报道RCT临床试验：入组40例原发性全身型或节段型肌张力障碍患者，随机分为刺激组和假刺激组，3个月后，相对于假刺激组，刺激组BFMDRS运动及功能评分均有明显改善（39.9%，38.0%和4.9%，11%），两组患者刺激6个月后BFMDRS运动及功能评分分别改善49%、41%。2、GPI-DBS治疗原发性节段型肌张力障碍：回顾既往有关DBS治疗Meige综合症的文献报道，共纳入75例患者，69例接受GPI-DBS，6例接受STN-DBS；综合统计显示DBS治疗Meige综合症，术后半年以上症状平均改善66.9%；单独统计GPi-DBS治疗疗效提示症状改善长期稳定；术前症状的严重程度与术后症状改善率成正相关，提示症状严重的Meige综合症患者，DBS治疗疗效仍然理想。3、GPI-DBS治疗原发性局灶型肌张力障碍：2014年RCT临床试验证实GPi-DBS治疗CD的有效性，60例患者随机分为刺激组和假刺激组，术后3月刺激组TWSTRS严重程度评分下降5.1（改善26%），显著优于假刺激组（TWSTRS-Severity下降1.3，改善6%）。入组患者接受6个月的开机刺激，TWSTRS-Severity评分平均改善28%，生活质量（CDQ-24）显著改善。4、GPI-DBS治疗肌张力障碍的远期疗效：多项RCT研究证实GPI-DBS治疗原发性肌张力障碍的有效性，GPI-DBS术后3年以上肌张力障碍症状的改善仍在50%以上。GPI-DBS治疗原发性肌张力障碍的远期疗效得到肯定。 二、STN-DBS治疗原发性肌张力障碍1、STN-DBS治疗原发性全身型肌张力障碍：原发性全身型肌张力障碍（N=10），STN-DBS术后平均随访3.1年，BFMDRS-M平均改善80.9%，BFMDRS-D平均改善66.7%。 2、STN-DBS治疗原发性局灶型肌张力障碍：回顾性分析本中心既往STN-DBS治疗CD患者6例并检索既往文献报道，共入组21例接受STN-DBS治疗CD患者，术后平均随访2年，术前TWSTRS总分51.9±2.7，术后25.6±4.4，平均改善52%。 3、STN-DBS治疗原发性节段型肌张力障碍：我国学者报道STN-DBS治疗14例Meige综合症，术后BFMDRS-M改善74%，各部位症状均有显著改善（随访时间28.5±16.5月）。本中心一项临床试验目前已经入组患者22例，其中8例随访时间大于1年，分析显示术后1年较术前症状改善明显（75%）；随机对照阶段证实STN-DBS治疗的有效性还需要进一步扩大样本量。联合分析本中心既往收治STN-DBS治疗Meige综合症，共入组12例，术后随访1年以上，运动评分改善76.8%，生活能力评分改善71%。 4、STN-DBS治疗肌张力障碍的RCT研究三、DBS治疗继发性肌张力障碍1、DBS治疗继发性肌张力障碍（脑瘫后肌张力障碍）：Meta分析纳入68例脑瘫后肌张力障碍患者（62例GPI-DBS），平均随访12个月，运动症状有改善，BFMDRS-M评分改善23.6%，然而BFMDRS-D平均改善9.2%，提示对患者的日常生活能力改善相对较小，患者运动症状的严重程度与术后改善率成反比。2015年长期随访（平均4.4年）研究显示GPI-DBS术后BFMDRS-M平均改善49.5%，BFMDRS-D平均改善30%，其重运动症状改善最大时间为术后1.7±0.9年，语言和吞咽症状也有明显改善。目前DBS治疗脑瘫后肌张力障碍疗效差异较大，且大部分随访时间较短，理想的手术时机和患者选择还需进一步观察和研究。 2、DBS治疗继发性肌张力障碍（迟发型肌张力障碍）：3、DBS治疗伴有脑内铁沉积的神经变性病相关肌张力障碍：回顾性分析16个中心23例表现为肌张力障碍的NBIA患者，接受GPI-DBS手术治疗术后2-6个月，9-15个月运动症状分别缓解28.5%、25.7%。 四、GPi-DBS和STN-DBS治疗肌张力障碍疗效对比目前仅有的一项对比STN-DBS和GPi-DBS治疗原发性肌张力障碍的随机对照研究，12例肌张力障碍患者同时置入双侧STN、GPi电极，随机先后进行电刺激，证实STN、GPi均为有效治疗靶点，二者对运动症状的改善未找到明显统计学差异。（JNeurosurg.2013119(6):1537-45）目前部分STN-DBS治疗肌张力障碍的疗效报道与GPi-DBS疗效相当。STN为可视靶点，且术后刺激耗能较GPi小。对比GPi-DBS与STN-DBS治疗某种类型肌张力障碍疗效的差异有重要的临床指导价值。五、DBS治疗肌张力障碍的手术时机探讨早期一般考虑药物治疗或肉毒毒素注射，但是效果不理想，可以考虑做DBS手术。多项临床统计分析表明：DBS术后肌张力障碍BFMDRS的改善程度与患者病程长短成反比，病程越长，治疗疗效越差，提示早期手术可能使患者获益更多。 六、肉毒毒素注射或周围神经离断术治疗颈部肌张力障碍2005年EurJNeurol一篇文献报道76例CD患者接受BTX注射治疗，平均随访55年，将满意度根据患者症状缓解程度分为7个等级，由患者和医生对其评价。根据患者和医生评分综合分析：67%患者效果较好，33%患者效果不满意。2014年 JNeurol上一项研究对比选择性外周神经离断术（SPD）和GPi-DBS治疗CD的差异：①7例患者先接受SPD手术，随后接受GPi-DBS治疗，运动症状和疼痛进一步改善；②SPD和GPi-DBS对比显示DBS能够更好的改善患者症状，而且术后仅少数患者需结合BTX治疗。总结目前，国外RCT临床试验充分证实了GPi-DBS治疗肌张力障碍的有效性。国内外学者均有报道STN-DBS治疗肌张力障碍的远期疗效，但尚需RCT临床试验证实STN-DBS治疗肌张力障碍的有效性！

脑瘫功能性手术可以将异常增高的肌张力减低到正常状态，最大程度上提高孩子运动功能。一般在6岁前接受功能性手术的孩子，术后在功能提高的同时，骨关节肌肉外观大多数会恢复到正常外观，手术越早越好。6岁以后接受功能手术的孩子，因为大多数孩子骨关节肌肉已经出现不同程度的不可逆的挛缩改变，因此功能手术后，尽管功能提高，外观明显恢复，但是外观不能完全恢复到正常外观。我们会在术后系统训练3个月左右开始矫形手术，把外观问题修正到最佳状态，进一步提高功能，提高训练效果。本例患者，接受功能手术时已经14岁，术后功能和外观都明显恢复。我们会在训练3-6个月后给予锦上添花的矫形手术去进一步改善外观和功能。

近日，第76届美国神经病学学会（AAN2024）年会在科罗拉多州丹佛召开。来自哈佛大学医学院附属麻省总医院的ChristopherD.Stephen博士在会议中，通过结合视频展示的方式，系统生动地阐述了肌张力障碍（dystonia）的诊断、临床表型及病因，下面我们一起来学习一下。一肌张力障碍的定义及流行病学肌张力障碍是一种以持续性或间歇性肌肉收缩导致重复运动和/或姿势异常为特征的运动障碍。肌张力障碍性运动通常具有模式化的扭转型，可伴有震颤，常由随意运动引发或加重，且和肌肉兴奋的泛化相关。肌张力障碍可单独存在，亦可与其他运动障碍疾病表型及神经系统疾病特征同时存在，是第三大常见的运动障碍。肌张力障碍多数情况下持续存在，亦可为任务特异性、阵发性及日间性。因目前尚无可靠的辅助诊断手段，肌张力障碍的诊断仍存在巨大的挑战。肌张力障碍是一组不同的疾病，临床异质性大，患病率亦各异，其中累及身体单个部位的原发性局灶型肌张力障碍（以颈肌张力障碍最常见）比全身型肌张力障碍更为常见，其患病率为16.4/100,000。肌张力障碍的患病率随着年龄增长而增加，女性高于男性（尤其是局灶型和节段型肌张力障碍），且有种族、民族和地理差异。肌张力障碍的分类主要依据临床特征和病因学两个维度，临床特征包括发病年龄、身体分布、时间模式和伴随特征（合并其他运动障碍或神经体征）；病因学包括神经系统病理和遗传。ChristopherD.Stephen博士在大会上主要根据累及部位及基因遗传两个特征，结合视频展示的方式，对各种肌张力障碍的病因、临床表型及诊断进行了如下详细阐述。二局灶型肌张力障碍及临床特征颈肌张力障碍（Cervicaldystonia）曾称为“痉挛性斜颈”，是最常见的特发性肌张力障碍，常中年发病，多以颈部疼痛起病。该病可累及颈部的深、浅肌肉，但以胸锁乳突肌、斜方肌及颈夹肌的收缩最常见，患者可能表现为异常的头部水平旋转（斜颈）、颈部侧倾、头部前屈（垂颈）、头部后伸（颈后倾）或组合症状。30-60%患者伴有头部震颤，25%患者可伴有手部震颤（可模拟特发性震颤），通常有存在某种感觉诡计可缓解症状。图1.多种颈肌张力障碍示意图（Reichel,Dystonia–TheManyFacets.2021）眼睑痉挛（Blepharospasm）好发于40-60岁人群，女性多见，累及眼轮匝肌和其他眼周肌肉（含降眉间肌和皱眉肌），表现为眼轮匝肌和其他眼周肌肉的不自主收缩，导致间歇或持久性不自主瞬目，通常表现为双侧、同步对称，但也可不对称。在注视、强光及紧张焦虑时加重。可有长期性痉挛和功能性失明，可与下面部痉挛同时存在时（Meige综合征）。口-下颌肌张力障碍（Oromandibulardystonia）表现为不自主噘嘴、伸舌、缩唇、咬牙等面部古怪表情，可伴有张口困难；严重者可咬舌，影响咀嚼进食，引起下颌脱臼或牙齿磨损等。可在特定任务（如雕刻、祈祷等）下出现，在咀嚼、说话时加重，1/3患者有感觉诡计。喉肌张力障碍（Laryngealdystonia）曾称为“痉挛性发音障碍”，是一种累及喉部发音肌群（喉内肌和喉外肌）的特定任务型局灶型肌张力障碍，以不规则、不自主的断音为特征，可表现为发声中断、声音嘶哑、音量降低，罕见喘息样声音。微笑、哭、吹口哨不受影响。30%患者伴有震颤。上肢肌张力障碍（Upperlimbdystonia）手写痉挛（Writer’scramp）为最常见的任务特异性手肌张力障碍，男性多于女性。该病由书写动作诱发，可出现于重复或过度使用手时，而做其他动作时正常，表现为书写时手部异常姿势（屈腕、伸腕、手指伸展等）、动作不协调，书写困难。其他类型的上肢任务特异性肌张力障碍包括音乐家肌张力障碍、打字员肌张力障碍和高尔夫球员肌张力障碍。其中音乐家肌张力障碍可见于1-2%专业音乐家，以管弦乐和钢琴专业演奏者更为常见，主要表现为无名指和小指的肌张力障碍（手指屈曲多于手指伸展）。下肢肌张力障碍（Lowerlimbdystonia）是一种不常见的原发性肌张力障碍，常见于帕金森病患者，主要表现为关期肌张力障碍。下肢也是儿童发作性全身性肌张力障碍的常见发病部位。跑步者肌张力障碍为下肢任务特异性肌张力障碍，倾向于认为与下肢的过度使用相关，主要表现为足跖曲和内翻。值得注意的是，下肢肌张力障碍的表型和严重程度在光脚和穿鞋时有所不同，通常在光脚时肌张力障碍会减轻甚至完全消失，穿鞋时肌张力障碍会更严重，因此需要分别在穿鞋和光脚时对患者进行评估。三遗传性肌张力障碍综合征（Geneticdystoniasyndromes）基因检测对遗传性肌张力障碍的诊断至关重要，不仅有助于明确诊断，也可帮助判断患者疾病进展与预后，甚至可能有针对发病机制的治疗方法，同时可帮助患者判断脑深部电刺激（deepbrainstimulation，DBS）治疗效果。临床实践中，需要对可能有遗传因素的肌张力障碍患者进行家族遗传史的询问，并告知患者行基因检测的重要性和必要性。可根据患者的实际情况，选择特定的基因panel、二代测序、全外显子组测序或全基因组测序等进行基因筛查。此外，实验室检查（血清铜蓝蛋白和铜水平、24小时尿铜排泄量、脑脊液多巴胺代谢通路神经递质等）和神经影像学检查（脊髓和/或脑MRI、多巴胺转运体成像等）对遗传性肌张力障碍综合征的病因评估及诊断亦不可或缺。  会议报告上，ChristopherD.Stephen博士将遗传性肌张力障碍分为四大类（图2）：单纯持续型、复合持续型、发作型和复杂型（伴随有其他复杂的神经系统或是多系统特征）。图2.四大类遗传性肌张力障碍的常见基因、遗传方式及临床表型早发单纯型肌张力障碍（Early-onsetisolateddystonia）大多数早发单纯型肌张力障碍为常染色体显性遗传，常见的遗传综合征有DYT-TOR1A（DYT1）肌张力障碍、DYT-THAP1（DYT6）肌张力障碍、DYT-KMT2B肌张力障碍，分别详述如下。►DYT-TOR1A（DYT1）肌张力障碍Torsin家族1成员A（TOR1A）是首个被发现的肌张力障碍致病基因（DYT-TOR1A，先前的基因符号为DYT1），位于染色体9q34上，编码TorsinA蛋白（一种ATP结合蛋白）。TOR1A基因突变外显率30%，呈常染色体显性遗传，引起的DYT-TOR1A（DYT1）肌张力障碍是最常见的早发全身型肌张力障碍，更多见于德系犹太人。DYT-TOR1A肌张力障碍常在儿童期发病，多从双下肢开始，然后累及上肢，随后常逐渐发展成全身型肌张力障碍，但也有30%的患者肌张力障碍始终为局灶型，常表现为书写痉挛。DBS治疗DYT-TOR1A（DYT1）肌张力障碍疗效佳。  ►DYT-THAP1（DYT6）肌张力障碍位于8号染色体上的THAP结构域1（DYT-THAP1，先前的基因符号为DYT6）基因突变呈常染色体显性遗传，外显率为48%，常导致早发单纯型肌张力障碍。DYT-THAP1肌张力障碍以颅颈肌张力障碍多见，可累及双上肢，可表现为书写痉挛，随后可能发展为全身型肌张力障碍，DBS治疗效果好。►DYT-KMT2B肌张力障碍由赖氨酸甲基转移酶2B（KMT2B）基因的致病变异导致的肌张力障碍，为常染色体显性遗传，高达84%为新发突变，故通常无家族史，其外显率约为6%。DYT-KMT2B肌张力障碍是一种肢体起病的儿童期肌张力障碍，随后会发展至全身，约占早发全身型肌张力障碍的10%。DYT-KMT2B肌张力障碍也可以表现为复合型和复杂性肌张力障碍，可合并有生长发育迟滞、眼球活动异常、小头畸形、身材矮小、特殊外貌（长脸、球形鼻尖）、肌阵挛和癫痫。在影像学表现上DYT-KMT2B肌张力障碍有一定的特征，比如说在磁敏感加权成像上呈现出双侧对称的苍白球和壳核低信号。因为对DBS治疗反应佳，因此对DYT-KMT2B肌张力障碍的识别与诊断非常重要。复合型肌张力障碍：肌阵挛-肌张力障碍（Combineddystonia:myoclonus-dystonia）肌阵挛-肌张力障碍是一种常染色体显性遗传性运动障碍，绝大部分由SGCE突变造成，少数由KCTD17突变造成，常为儿童期发病，其特征为全身性肌阵挛，尤其是头部和手臂。肌张力障碍可能为轻度，常为颈肌张力障碍和手写痉挛。肌阵挛对酒精反应良好，故会导致患者有酒精依赖性。肌阵挛-肌张力障碍常与相当多的神经精神症状有关，如注意缺陷多动障碍、强迫症、抑郁和焦虑，在临床实践中需要注意识别这些表型。肌阵挛-肌张力障碍对DBS治疗反应佳。复合型肌张力障碍：肌张力障碍-帕金森综合征（Combineddystonia:Parkinsonism）►多巴反应性肌张力障碍（Dopa-responsivedystonia，DRD）由参与多巴胺代谢通路上相关酶基因突变引起，通常为常染色体显性遗传，罕见隐性遗传。DRD最常见的致病基因为三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1），其他基因突变罕见，但其表型更为严重。DRD的典型表现为儿童早期发病的全身型肌张力障碍，起病初期常表现为足部肌张力障碍，并逐渐向近端发展。帕金森症（运动迟缓和肌强直）可能在发病时出现，也可在疾病未治疗情况下于病程期间发生。临床实践中若是遇到家族性脑瘫，伴有真性肌张力障碍，应该警惕DRD。DRD的临床特点是患者对低剂量（有时低至100mg）的左旋多巴即反应持续而显著。左旋多巴对DRD是病因治疗，但也常导致患者发生异动。在某些情况下，脑脊液神经递质（如四氢生物蝶呤、新蝶呤）的实验室检查可能有助于DRD诊断。►X-连锁的肌张力障碍-帕金森综合征（DYT-TAF1）X-连锁的肌张力障碍-帕金森综合征（DYT-TAF1）呈X连锁隐性遗传，由位于染色体Xq13.1的TATA盒结合蛋白相关因子1（TAF1）基因内含子SVA六核苷酸重复扩增突变导致，主要见于20-40岁的菲律宾（尤其是班乃岛）男性。X-连锁的肌张力障碍-帕金森综合征临床表型谱广，主要以躯干、颈或下颌肌张力障碍起病，并随着病程发展为全身肌张力障碍，随后出现显著的帕金森综合征，可有冻结步态，也可表现为单纯的帕金森症，罕见舞蹈症及肌阵挛。在疾病晚期阶段，帕金森综合征是该病的关键特征。女性携带者也可出现这些表型。DBS治疗可缓解患者症状。  ►快发病性肌张力障碍-帕金森综合征（DYT-ATP1A3）由编码Na+/K+‐ATP酶膜结合转运蛋白α3亚基的ATP1A3基因突变所致，该基因突变不完全外显，常见新发突变，呈常染色体显性遗传。ATP1A3基因突变的表型谱包括快发病性肌张力障碍-帕金森综合征、儿童交替性偏瘫、CAPOS综合征（小脑共济失调-无反射-高弓足-视神经萎缩-感音神经性耳聋）。快发病性肌张力障碍-帕金森综合征通常快速起病，常见的诱因有身体过度劳累、情绪紧张、饮酒、分娩、发烧，主要表现为肌张力障碍、帕金森综合征、舞蹈症、显著构音障碍和吞咽困难在数小时至数周内发生和进展，也可出现癫痫发作和认知功能损害，病程有一定的波动性。多巴胺能药物和DBS治疗对该综合征的效果不佳。发作性运动障碍伴肌张力障碍肌张力障碍的几种罕见遗传类型的特点为自发性或诱发性运动障碍伴肌张力障碍，主要包括发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmalkinesigenicdyskinesia，PKD）、发作性非运动诱发性运动障碍（paroxysmalnonkinesigenicdyskinesia，PNKD）、发作性过度运动诱发性运动障碍（paroxysmalexertion-induceddyskinesia，PED）和夜间阵发性运动障碍（paroxysmalhypnogenicdyskinesia，PHD）。PKD、PNKD、PED和PHD的遗传方式、发病性别差异、发病年龄、临床表型特征及运动障碍形式、诱发因素、发作持续时间、发作频率、致病基因及治疗特点详见图3。  图3.发作性运动障碍的临床与遗传特征（Waln，NeurolClin，2015）四类似肌张力障碍的疾病假性肌张力障碍（Pseudodystonia）假性肌张力障碍可用于描述异常姿势、重复运动或两者兼有，影像学、实验室或电生理检查结果可为其临床症状提供明确的病因。假性肌张力障碍可分为肌肉骨骼系统的非神经系统疾病、感觉通路疾病、运动通路疾病和其他神经系统疾病的代偿性姿势异常。在受累身体部位有相关的神经系统发现是诊断假性肌张力障碍的关键，其他支持特征有：固定姿势的存在、无感觉诡计、闭眼时症状不加重、急性发作模式和剧烈疼痛。功能性肌张力障碍（Functionaldystonia）是一种常见的肌张力障碍“模拟者”，亦是仅次于功能性震颤的第二大常见功能性运动障碍疾病，其诊断具有挑战性和争议性。功能性肌张力障碍可能为局灶型或全身型，其特点包括：突然发生、表型多变、动作前后表现不一致、没有肌张力障碍的典型特征（例如随姿势或活动而变化）、发作性常见，临床实践中需要注意随访患者表型变化。功能性肌张力障碍患者安慰剂效应佳，总体预后欠佳。  总结肌张力障碍是一种复杂且致残的第三大常见的运动障碍，临床表型和基因遗传异质性大。尽管肌张力障碍病因学相关研究取得了巨大进展，其临床诊断仍面临巨大挑战。目前肌张力障碍的分类相对能更能精确地反应其临床特征及病因。为了更好的制定肌张力障碍患者临床管理方案，临床实践中对类似肌张力障碍的疾病（如假性肌张力障碍、功能性肌张力障碍等）的识别至关重要。