脑深部电极刺激手术

回顾历史，预测未来。脑深部电刺激是神经调控领域少数成功的应用之一。该技术积累的数据与经验，对其它神经调控技术同样有着重要的参考价值。要点：🔹脑深部电刺激（DBS）是一种神经外科手术，可实现基于靶向环路的神经调控，通常用于治疗帕金森病、震颤和肌张力障碍等运动障碍。🔹使用定向DBS电极，电流可以被引导甚至调整形状，以针对个体解剖结构进行个性化刺激。日益复杂的植入电极系统需要基于人工智能或计算模型的编程来实现最佳结果。🔹闭环DBS系统可同时记录和刺激神经活动，从而能够根据疾病特异的神经生物标志物来调整刺激参数。🔹有开源软件可帮助定位DBS电极，并根据刺激参数模拟电极周围激活组织的体积，从而揭示与疗效相关的关键神经环路。🔹随着DBS系统接入无线网络，对刺激器进行远程编程将成为可能，但也需要重视隐私问题，以防止远程调控被滥用，包括“脑劫持”。摘要脑深部电刺激（DBS）是一种神经外科技术，它基于环路进行靶向神经调控，是帕金森病（Parkinsondisease）、特发性震颤（essentialtremor）和肌张力障碍（dystonia）的标准治疗方法，并且也是其它脑疾病治疗领域的热点研究技术，例如抑郁症（majordepressivedisorder）和阿尔茨海默病（Alzheimerdisease）。现代DBS系统借鉴了心脏起搏器技术，由颅内电极、延长线和脉冲发生器组成，在近二十年里基本没有变化。但近年来，工程和成像技术的进步以及对脑部疾病认识的提高，有望重塑人们对DBS的看法及其交付方式。电极和电池设计、刺激模式、闭环和按需刺激以及传感技术的突破有望提高DBS的疗效和耐受性。在这篇综述中，我们对DBS的发展历程进行了全面概述，并对未来进行了展望。了解DBS技术的演变有助于正确看待当前可用的系统，并使我们能够预测该领域的下一个重大技术进步和潜在的困难。在过去几年中，调控脑环路甚至人类行为的可能性呈指数级增长。这些发展催生了物理药（electroceuticals）领域，其中最知名且应用最广的当属DBS疗法。在获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲合格认证（CE）的许可后，DBS已成为运动障碍（如帕金森病、震颤和肌张力障碍）的标准疗法。此外，DBS还用于治疗疼痛综合征（如神经性疼痛和丛集性头痛）以及癫痫。因为良好的安全性，以及多项随机对照试验证明了该技术对一些精神类疾病的疗效，越来越多的研究开始关注对DBS在精神疾病中的潜在应用。最早在2008年，一项DBS治疗强迫症（OCD）的阳性随机对照试验发表后，DBS治疗OCD获得了CE批准和FDA人道主义设备豁免。目前，多种难治性疾病的DBS疗法在研究中，这些疾病包括抑郁症、阿尔茨海默病、抽动秽语综合征、成瘾、神经性厌食症、精神分裂症、耳鸣、动脉高血压和睡眠障碍等。慢性DBS不仅对脑环路产生直接的生理影响，还会产生一系列细胞、分子和神经可塑性变化。随着对DBS复杂作用模式的认识加深，我们对慢性DBS对神经系统的影响逐渐有了更全面的理解。“现代”DBS技术源自心脏起搏器，自20世纪80年代末兴起后的二十年里，该技术几乎没有变化（图1）。该领域的早期发展主要是在克服DBS硬件技术的短板，如电池尺寸大、电池寿命短以及需要频繁更换电池。随着多家DBS制造商在全球市场上的竞争加剧，DBS技术的发展速度开始在加快。在未来几年，新的硬件设计、改进的技术和优化的刺激算法将会开始临床应用。DBS技术的进步将扩大其应用范围，并促进临床和科学的发展。我们期望这些进步将促进DBS市场渗透率提高，使得更广泛的人群因此受益，包括低收入国家的患者。然而需要警惕的是，电子和计算技术的进步也可能会带来新的危险，例如，患者脑活动数据的滥用，“脑劫持”的可能性，例如干预患者的认知和决策过程。图1脑深部电刺激（DBS）技术发展时间线在本文中，我们回顾、展望了DBS技术的演变、现状和未来，并讨论了其临床意义。我们概述了新的DBS电极、脉冲发生器（IPG）、刺激算法和编程方面的创新。我们还讨论了电极成像技术的发展，这不仅在实际应用中很重要，而且有助于理解脑功能障碍和提高慢性神经刺激疗效。最后，我们探讨了新技术发展带来的伦理和安全问题，特别是潜在滥用场景，包括第三方滥用的问题。DBS技术的未来发展应该提高其对患者的可及性，尤其是对最需要的那一批人群。DBS技术创新的历史DBS的历史始于其在精神疾病和疼痛治疗中的应用探索。1948年，哥伦比亚大学神经外科医生劳伦斯·普尔（LawrencePool）首次描述了使用皮质下植入电极进行慢性刺激的疗法。他将一个电极植入一名患有抑郁症和厌食症女性的尾状核头部（theheadofthecaudatenucleus），并报告称在几周内取得了“良好的结果”，直到导线断裂。1952年，耶鲁大学神经生理学家何塞·德尔加多（JoséDelgado）及其同事开始了一项针对精神疾病患者的慢性深部脑结构刺激计划。他们极具前瞻性地发明了一种所谓的“刺激接收器”，将其植入颅骨内，从而实现了对刺激器的远程激活。在麦吉尔大学通过颅内电极确定了与自我刺激相关的“快乐”脑靶点后，有争议的杜兰大学精神病学家罗伯特·希思（RobertHeath）开发了高频（100Hz）慢性刺激技术，并随后将其应用于大脑的隔区以治疗精神分裂症和疼痛。挪威神经生理学家和精神病学家卡尔·威廉·塞姆-雅各布森（CarlWilhelmSem-Jacobsen）及其在梅奥诊所的同事致力于慢性皮质下刺激的发展，目的是为精神疾病患者寻找最佳的神经消融部位。回到奥斯陆后，塞姆-雅各布森继续研究这项技术，并将其扩展到帕金森病患者的治疗中。同样，其目的是应用慢性刺激在几周内确定最佳的消融靶点。与此同时，列宁格勒的神经生理学家娜塔莉亚·别赫捷列娃（NataliaBechterevax）及其同事使用了一种类似的技术，称为治疗性电刺激。慢性刺激在数周或数月内重复进行，最终在刺激产生最佳临床效果的部位进行损伤性操作。直到可靠的脉冲发生器出现，无后续损伤性操作的慢性刺激才成为可能。神经刺激的发展在很大程度上归功于心脏起搏器技术的电池和植入设计。1965年罗纳德·梅尔扎克（RonaldMelzack）和帕特里克·沃尔（PatrickWall）提出门控理论（gatetheory）后，第一批商用刺激器被应用于通过脊髓刺激（SCS）治疗疼痛。由于马扎尔斯（Mazars）和Hosobushi的工作，基于SCS硬件技术，很快诞生了针对感觉丘脑的DBS。DBS用于疼痛治疗在欧洲广泛应用，但在美国从未获得FDA批准用于临床。植入式硬件包括一个DBS电极和一根延长电缆，由一个射频接收器和一个由9V电池驱动的外部发射器供电，患者需携带该设备。20世纪70年代，DBS也被引入运动障碍疾病的治疗，以替代或补充当时广泛进行的丘脑切开术，在精神疾病应用中则较为少见。早在1980年，就有一种允许闭环自适应刺激的基本DBS设计被用于治疗多发性硬化症震颤患者。现代DBS时代始于1987年，当时格勒诺布尔（Grenoble）的一个研究小组发表了他们使用DBS治疗特发性震颤（ET）和帕金森病震颤的经验。虽然四极电极在20世纪70年代已经可用，但格勒诺布尔最初使用的电极尖端只有一个触点，慢性刺激通过射频耦合线圈实现。美敦力制造的第一个用于DBS的植入式脉冲发生器（IPG）最大频率为130Hz，这也是目前大多数DBS应用中使用的值，并且仅支持单侧刺激。1999年，第一个双通道IPG在欧洲推出，该设备可提供高达250Hz的电流频率。随着全球双侧DBS的应用增加，特别是用于帕金森病的丘脑底核（STN）刺激，双通道IPG成为全球使用最广泛的IPG。下一代DBS硬件是Activa系列，即ActivaPC和ActivaRC。这些设备扩展了临床医生用于编程DBS设备的参数空间。与以前的IPG不同，ActivaIPG可以提供恒定电压或恒定电流。其他功能包括以交错模式提供不同刺激程序的可能性。一些较新的IPG被发现电池寿命比早期型号短，并且植入物尺寸相对较大，电池每3-4年耗尽而需要更换。鉴于这些弊端，可充电IPG被引入临床。大约十年前，新公司进入DBS市场，包括圣犹达医疗（随后被雅培收购）、波士顿科学、先瑞达、品驰、神经电刺激公司和阿莱瓦神经治疗公司等。这些公司带来了多种技术创新，诸如分段电极、定向刺激、更长的电池续航时间、在决定刺激参数方面更大的灵活性以及基于远程互联网的编程。最新的发展包括电极分段的电流方向性、编程参数空间的增加（特别是更短的脉冲宽度（10μs）和高达10,000Hz的频率）、MRI兼容性和神经记录能力的进步。电极和IPG设计的创新电极设计DBS的基本原理是使用小电极向脑内特定区域传递电脉冲。电极的关键特性包括生物相容性、惰性、耐用性、长期稳定性、手术可行性、良好的导电性、电学性质、可操作性、适当的电流传递和空间配置。其他考虑因素包括MRI兼容性和感知（sensing）潜力。DBS电极由铂-铱丝和镍合金连接器包裹在聚氨酯护套中组成。选择铂-铱是因为其毒性最小且传导性能优异。目前有几种电极配置可供选择（图2）。标准电极配置是四极的，在探针尖端有四个刺激电极触点，直径为1.27mm。每个圆柱形触点长1.5mm，触点间距为0.5mm或1.5mm。这种电极允许通过编程阳极或阴极的各种组合来沿导线的z轴塑造电场。图2DBS电极配置a，DBS常见的电极配置。深灰色区域表示电极触点，这些触点可被激活以传导电流。不同种类的电极在触点间距、触点数量和形状方面存在差异。较大的触点间距可扩大神经靶点的范围，而较小的触点间距有助于实现更精确的刺激控制。b，刺激模式取决于所使用的DBS系统类型。单极刺激是指电流从电池流向触点，或反之。双极刺激表示电流在电极触点之间流动，其中至少有一个触点作为阳极，一个作为阴极。交错刺激是指不同刺激设置的交替。多级刺激能够对位于电极轨迹上的多个神经靶点进行刺激。通过定向刺激，电流可根据局部解剖结构或临床症状进行定向或“塑形”。自2015年以来，定向电极的可用性使得电场的塑造更加灵活，从而通过提高疗效和减少不良反应来扩大治疗窗口。与使用圆柱形配置的传统DBS电极不同，定向电极使用径向分段触点，允许刺激场在水平平面内移动或使用阳极和阴极来引导电流朝特定方向流动（图2）。电极及其功能需要与连接的IPG的技术特性作为一个整体来考虑。理论上，单源、电流驱动或电压驱动的设备在电场编程方面比为每个电极触点提供多个独立源的系统灵活性较差。尽管定向电极由于可用触点数量增加而提供了增强的功能，但它们增加了手术植入的复杂性并给编程带来了挑战。Sapiens电极说明了增加触点数量的益处和可行性的限制。该电极有64个触点，使得与延长电缆的手术集成具有挑战性，并且从未用于慢性刺激（图2）。此外，较高的电流幅度会导致方向性丧失以及除纵向方向外塑造刺激场的能力下降。编程算法的改进，包括从试错法向自动化编程的转变，对于最大限度地发挥新电极设计的优势将非常重要。目前可用的商业DBS系统的生产过程是劳动密集型和成本密集型的，其中电极需要手动组装。现代生产技术，如薄膜印刷，可能会增加电极设计的灵活性并允许进一步小型化，但也引发了对新型材料长期性能和安全性的担忧。通过纳米涂层等技术可以提高阻抗的稳定性。生物相容性植入后，电极与脑组织之间会形成一个随时间变化的界面。在慢性状态下，电极的胶质包裹、电极部位的蛋白质吸附以及电极-电解质界面的离子环境特征决定了电极-组织界面的电学特性。电极长期植入的一个普遍问题是炎症性异物反应，要实现稳定的疗效，就需要将炎症反应降至最低。对长期植入电极的研究表明，无论植入时间长短，电极界面上都会出现多核巨细胞型反应，这可能是电极涂层中的聚氨酯成分引起的。尽管这些反应需要进一步研究，但迄今为止的全球临床数据表明，长期DBS是相当安全的。相当比例的病例在常规术后MRI扫描中可以检测到电极周围水肿。水肿的病因和预后仍然未知，推测是对电极植入的亚急性异物反应。IPG和编程IPG技术的创新在DBS领域早就应该进行了。电流传递的塑造和控制、新波形和模式、编程优化、能源效率和小型化方面的进步对于提高临床结果、患者安全和舒适度是必要的。在SCS中使用了一段时间的创新现在正在被应用于DBS。例如，多个独立电流控制，将单个导线触点与专用电流源配对，从而允许精确定制刺激场的大小和形状。除了场形状优化之外，用于疼痛的神经调控还受益于新型波形的使用，如BurstDR和10kHz高频（HF-10）疗法；这些刺激平台可能在不久的将来在DBS中得到探索。编程优化标准化是神经调控领域正在研究的众多策略之一。BurstDR和HF-10都在标准算法上运行，并且有时繁琐冗长的“编程艺术”正在被自动化的简便流程所取代。这种方法可能会应用于DBS编程，其最终目标是开发闭环反馈回路和基于人工智能的编程优化。在某种程度上，我们已经在SCS领域看到了自动编程。例如，一种可用于SCS的可教IPG使用内置加速度计的位置数据来切换并自动选择最佳预编程参数。日益复杂的植入电极系统需要基于人工智能或计算模型的编程来实现最佳结果。波士顿科学公司的一种商用系统允许临床医生指定期望的组织激活体积（VTA），然后编程软件将确定触点激活方案。尽管医生对编程的监督始终是必要的，并且目前临床上无线DBS编程是标准方法，但远程监测和遥测应用以及自动化或自编程设备可能会在未来诞生。电流传递的改进需要伴随着IPG的改变，以使DBS对潜在患者和医生更具吸引力。这些改变包括小型化和减少充电负担。目前，最轻的SCSIPG为29.1g，而典型的DBS设备重量从40g到67g不等。此外，随着可充电DBS产品受到用户青睐，充电时间和容量衰减变得重要。目前可用的SCSIPG从空电到充满电需要1小时，并且在9年后电池容量仍>95%，但这些特性尚未应用于DBSIPG。能量收集IPG技术有可能完全取消手动电池充电。随着IPG变得更小，我们也应该期待出现颅骨或甚至可能是钻孔安装的IPG。这种技术将消除导线延长线的风险以及与导线断裂相关的并发症，但也可能带来新的问题，如颅骨IPG感染。患者安全问题患者安全是神经调控的首要任务。全身MRI安全系统应该是所有制造商在不久的将来能够实现的目标。物理植入物的改变，包括消除延长电缆，将减少对DBS系统在MRI扫描期间发热的担忧。预防植入式设备感染也是至关重要的，目前长期DBS植入的感染率在5%-10%之间。我们已经看到使用抗菌包膜来预防心脏起搏器感染。事实上，最近一项针对心脏植入式设备的随机对照研究表明，使用抗菌包膜可显著降低感染率。神经调控系统的抗生素涂层也可以预防感染和随后的植入物取出需求。急性硬件故障不仅可能导致震颤或抑郁等症状的反弹，还可能导致严重不良事件，如帕金森病中的神经阻滞剂恶性综合征。较新的IPG允许更好地读取电池容量以确定提前更换的日期，并且未来也可以考虑使用错误检测伺服机制（servomechanisms）。刺激方法的进展虽然硬件发展长期停滞，但许多新的刺激方法在过去几年中快速涌现，包括调节电流IPG、新型刺激波形和新型刺激时间模式。这些技术改进导致了对刺激算法的重新评估和对新刺激治疗范式的考虑，其中许多方法已经可用但尚未经过充分测试。需要使用不同刺激范式的盲法比较研究来评估其临床效用。电流可调与电压可调调节电流与调节电压是两种不同的DBS治疗手段。2015年发表的一篇共识论文指出，尚缺乏临床结果来比较这两种DBS策略的优劣。在面对负载阻抗的动态变化时，电流DBS预计会比电压DBS产生更稳定的效果。如前所述，由于电极周围的炎症反应和胶质增生，植入的DBS电极的阻抗会随时间变化。刺激波形形状刺激波形，即刺激电流（或电压）随时间变化的形状，会影响被激活的神经元元素的数量和类型，并且波形或脉冲可以以不同的脉冲间隔重复以产生刺激模式（图3）。对不同刺激波形和模式的比较表明，对称双相脉冲比传统的具有长持续时间阳极阶段的不对称DBS波形对帕金森病运动症状的抑制作用更强，尽管这会消耗更多的电池电量。同样，在接受丘脑腹中间核（Vim）DBS治疗的特发性震颤（ET）患者中，对称双相脉冲比传统的不对称DBS波形更能抑制震颤。在任何给定的刺激强度下，对称双相脉冲可能比不对称脉冲激活更多的神经元，因为刺激波形的阴极和阳极阶段都有助于净激活。图3刺激波形和时间模式在DBS中，不同的刺激模式由不同的波形或脉冲间隔组成。a，传统的不对称双相DBS波形，具有短持续时间的阴极相，随后是相间延迟和长持续时间的阳极相。b，对称双相DBS波形，其阴极相和阳极相持续时间相等。c，相间延迟为零的对称双相DBS波形。d，对称双相DBS波形标准脉冲相位顺序的反转。e，具有固定脉冲间隔（通常约为7.7毫秒或130赫兹）的规则时间刺激模式。f，具有随机脉冲间隔的不规则时间刺激模式。g，脉冲间隔短的多个脉冲组成的刺激脉冲串模式，之后是长脉冲间隔。h，协调重置刺激模式，刺激脉冲串分布在四个不同的电极触点上，每一行对应于传送到每个电极触点的刺激模式。其他可能改善神经元激活和同步的因素包括适当选择波形极性、反转标准脉冲相位顺序以及在电荷平衡双相脉冲的两个相位之间设置间隙。波形还可以影响DBS技术的去同步化效果，在这些技术中，脉冲幅度通过线性或非线性延迟反馈以闭环方式进行调制。与VimDBS治疗震颤的早期研究类似，丘脑底核（STN）DBS产生不良影响和减少帕金森病运动症状的阈值在阳极刺激时比阴极刺激时更高。然而，在略低于不良影响阈值的幅度下，阳极刺激比阴极刺激能更有效地抑制症状。刺激模式越来越多的证据表明，刺激的时间模式会影响DBS的临床结果，特别是在帕金森病中。选择最佳模式带来了巨大的设计挑战：即使当对刺激的反应相对快速和明显时，评估刺激模式对症状的影响就已经足够困难，例如在特发性震颤（ET）的震颤或帕金森病的运动迟缓情况下。在结果发展缓慢且不易观察的情况下，这种评估变得极具挑战性，例如在肌张力障碍中，强直性症状的改善通常在延迟后才能看到，或者在癫痫中，癫痫发作频率的变化可能需要几个月才会出现。此外，如在ET中观察到的那样，对刺激的反应可能随时间不稳定。此外，可能的时间模式范围非常大，通过经验方法确定最具临床效果的模式可能不可行。一种替代方法是采用基于模型的时间模式优化；然而，这种方法需要对刺激模式与特定症状变化之间的关系建立高保真模型。或者，可以处理β反馈以捕捉自发β活动的爆发性质。越来越多的证据表明，这些爆发，特别是当持续时间长且幅度高时，介导了运动迟缓和僵硬。在这种应用中，检测到较长持续时间的爆发会触发或增加刺激以终止这些爆发。与传统的连续刺激相比，这种方法还可将功率需求降低50%，并减少对言语的不良影响。与基于平滑β反馈的自适应DBS相比，它还能更好地控制运动迟缓和僵硬，但对异动症的控制尚未得到客观证实。另一种控制异动症的方法是检测皮层上γ活动的快速变化，在皮质水平上其幅度更大，并且比大脑其他区域更容易与刺激伪影区分开来。研究者正在探索使用从丘脑底核（STN）、皮层表面或丘脑记录的局部场电位（LFP）活动，或使用身体上的一个或多个肌电图或运动学传感器作为反馈来进行震颤的自适应DBS。从LFP中提取的特征已被用于解码震颤的发作，在ET的情况下，还可解码震颤触发的自主运动。尽管令人兴奋，但自适应DBS在运动障碍中的应用仍处于早期阶段，其在慢性植入患者中的疗效和不良反应特征仍有待确定。此外，反馈控制在某些患者中是否可能过于选择性，从而需要针对不同症状使用两个或更多控制回路，这还有待观察。在少数帕金森病患者中，在基于β的自适应DBS治疗运动迟缓和僵硬期间出现突破性震颤时，这种方法可能是必要的。基于计算建模开发更复杂的自适应DBS方法的机会也在出现。在癫痫领域，NeuroPace响应性神经刺激（RNS）系统已经积累了丰富的经验，该系统包括一个植入颅骨的脉冲发生器，连接到一个或两个放置在先前确定的癫痫病灶处的记录和刺激电极和/或皮层条状电极。脉冲发生器在检测到可能导致临床癫痫发作的皮层脑电图异常活动时提供短期刺激。据报道，这种刺激方法可降低部分性发作癫痫（partial-onsetseizures）的频率，并且耐受性良好，安全性也可接受。2019年，RNS系统与丘脑前核刺激相结合，旨在将该系统的应用扩展到难治性多灶性或全身性癫痫。事实上，自适应方法可能有助于改善传统刺激该靶点时经常出现的睡眠频繁觉醒问题。另一个发展是在AspireSR系统中实施的基于心动过速的癫痫发作检测算法，该算法允许在癫痫发作期间自动补充迷走神经刺激。尽管人们对与大脑动态交互以控制症状的前景感到兴奋，但位置自适应脊髓刺激治疗疼痛和RNS治疗癫痫是目前仅有的在临床实践中取得重大进展的方法。随着灵活的双向慢性植入设备变得更加广泛可用，这种情况可能在不久的将来改变，这将允许对新的自适应方法进行长期试验，并在必要时以标准DBS作为救援手段，以及长期记录神经生理信号，以便通过机器学习精确了解各种疾病中神经活动与症状严重程度之间的相关性。另一个越来越受关注的领域是在个体患者中从多个脑部位进行植入和记录，从而减轻刺激伪影的影响，并实现基于网络而不是单部位的反馈控制。反馈控制也可能扩展到包括与神经和身体状态相关的多个信号，并得到更复杂的控制算法的支持。本地和分布式云计算系统的发展以及允许植入物“面向未来”（future-proofing）的固件升级可以促进这些进步。图4帕金森病中的适应性脑深部刺激（adaptiveDBS）。a，对脑深部刺激（DBS）电极进行刺激并记录。当患者处于左旋多巴药效消退期时，其特征表现为动作迟缓以及肌肉僵硬，此时电极触点处的局部场电位活动包含着明显的约20赫兹的振荡（beta活动）。这些振荡的幅度会随时间变化，一旦超过某一幅度阈值，就会施加高频脑深部刺激。另一种方法是，按照与贝塔波幅度成比例的强度来施加脑深部刺激。b，刺激脑深部刺激电极，并从覆盖运动皮层的皮质脑电图（ECOG）电极条进行记录。当患者服用左旋多巴且出现异动症时，电极条所采集到的皮质脑电图活动包含明显的约70赫兹的振荡（gamma活动）。对这些振荡的幅度进行监测，一旦超过某一幅度阈值，就会停止或减少脑深部刺激。STN，丘脑底核。 DBS成像与刺激建模在过去十年中，神经影像学的进步改善了DBS靶点的可视化和电极定位（图5）。这些发展为手术靶点定位和术后DBS编程提供了信息。新的成像方法也有助于更好地理解DBS的作用机制。图5DBS神经影像学a，颈部及胸部的术后X光片，显示了植入的DBS系统，包括电极和延长线（左图），以及植入胸部区域的植入式脉冲发生器（右图）。b，新型磁共振成像（MRI）可视化技术，包括定量磁化率成像（QSM）以及快速灰质采集T1反转恢复技术，改善了皮质下结构的可视化效果。定量磁化率成像的冠状切片显示了丘脑底核（已勾勒轮廓）的结构。丘脑底核是帕金森病最常见的刺激靶点。c，超高场术前磁共振成像在手术规划及研究中的应用日益增多。丘脑内核的T1加权轴位切片（右图中已标注）。d，基于磁共振成像中与脑深部刺激电极相关的金属伪影（如左侧T2加权冠状图像和轴位图像（箭头所示）所示），可利用专门的软件对电极进行定位并进行三维重建。计算机断层扫描（CT）也可用于电极定位。脑深部刺激的各项设置，包括激活触点、电压、脉冲宽度以及阻抗等，可用于估算脑深部刺激电极周围的电场（白色箭头，右图）。启发式假设或轴突电缆模型可用于估算激活组织的体积（VTA，红色，右图）。e，激活组织体积（VTA）可用于基于静息态功能磁共振成像（左上图）以及扩散加权成像的纤维束成像（左下图）等指标的连通性分析，以确定脑深部刺激对大脑各分布区域的影响。CeM，中央内侧核；CM，中央中核；IC，内囊；MD，背内侧核；MTT，乳头丘脑束；PuM，内侧枕核；PuL，外侧枕核；VA，腹前核；VLA，腹外侧前核；VLP，腹外侧后核；VPL，腹后外侧核。一些DBS靶点在常规用于手术规划的脑部MRI扫描中显示不佳。例如，尽管STN在T2加权序列上可见，但其朝向黑质的腹侧边界通常难以描绘。分隔苍白球内侧部和外侧部的内髓板在常规T1加权序列上不可见。为了解决这些局限性，已经开发了更高的场强和新的序列来改善DBS靶点的可视化。例如，应用于梯度回波序列的定量磁化率成像对铁高度敏感，显著改善了STN的可视化（图5）。同样，快速灰质采集T1反转恢复序列被引入以增强皮质下结构的可视化，并且专门优化用于可视化苍白球内侧部和丘脑的亚结构。扩散加权成像作为一种聚焦于白质束的靶向工具也越来越受到关注，特别是在ET治疗中。超高场（UHF）7TMRI也有望改善靶点可视化。例如，在7TMRI上可以看到丘脑内核，这在规划震颤的DBS手术时是一个显著优势（图5）。与常规MRI相比，STN边界在UHFMRI上也能更好地显示。UHFMRI的一个基本局限性是对失真伪影的敏感性增加，特别是在大脑中心，这需要仔细的失真校正。电极定位对于确认准确的靶点和确定负责临床结果的神经基质至关重要。随着分段和定向电极的普及，精确重建电极相对于周围解剖结构的位置变得尤为重要，因为临床医生必须在编程时决定如何引导电流。为此几种软件工具已经被引入，并且开发了从CT和MRI扫描重建电极定位的算法。此外，还创建并验证了重建分段电极方向的算法。电极定位特别重要，因为有证据表明定向DBS电极的分段触点经常与其预期的植入方向有较大偏差。对多个患者的精确电极位置进行回顾性组水平分析为进一步理解DBS的作用机制提供了机会。神经影像学的几个近期进展使得组水平分析成为可能：首先，将患者大脑精确配准到平均脑模板（例如，通过非线性归一化到蒙特利尔神经研究所脑模板）；其次，准确的DBS电极定位；第三，组织激活体积（VTA）的估计。在组水平分析中可以使用大样本量来估计稳健的“最佳点”或最佳连接模式，这可能有助于预测未来患者的结果。可以使用临床加权的接触位置或VTA计算临床结果和有效网络的概率图，以确定大量患者中最有效的神经解剖基质。值得注意的是，VTA是从基于模型的理论概念推断出的视觉近似值，其有效性取决于所使用的模型。此外，VTA的估计忽略了局部阻抗变化和神经元群体的内在动态。这些方法使得在帕金森病、肌张力障碍、ET和强迫症（OCD）中能够建立电极放置（和刺激位置）与临床改善之间的直接关系（图5）。这项工作导致了“最佳点”的出现，即最佳的手术和刺激靶点，它们与临床结果有直接和统计学上显著的关系。例如，世界各地的几个研究小组已经确定了帕金森病治疗的最佳靶点。除了定义与临床结果相关的脑区外，纳入关于功能或结构连接性的信息导致了基于网络或基于束的靶点的概念。例如，调控与辅助运动区结构连接的靶点被证明与帕金森病的临床改善相关。连接模式可以根据症状进一步区分：STN内的活动触点与辅助运动区的连接解释了运动迟缓和僵硬的改善，而震颤的缓解与连接到初级运动皮层相关。在ET中，不同的连接性也与离散的震颤改善相关。Vim内的活动触点与初级运动皮层（和小脑）的手部区域之间的结构连接与手部震颤的改善相关，而连接介导的头部区域调控导致头部震颤的改善。在精神外科手术中，连接性可能发挥更大的作用，因为其靶点尚未得到普遍认可。建立有效的连接模式可以帮助改进和调整手术靶点。2019年的一份报告证明了OCD患者中临床改善与DBS电极连接模式之间的直接关系。作者确定了内囊前肢内的一个亚区域与良好的临床改善相关。重要的是，第二项研究表明，电极与穿过该亚区域并连接到STN的白质束的接近程度可预测内囊前肢或STNDBS在两个OCD患者队列中的疗效。最后这个例子说明了用于治疗同一疾病的不同DBS靶点如何潜在地调控共同的束或网络，从而缓解相似的症状。如本节所述，探索刺激位置与临床结果之间关系的回顾性研究可以提供有关DBS作用机制的有用信息。然而，在接受DBS的患者中进行前瞻性数据采集（例如，在DBS开启的情况下进行功能MRI）可以更直接地了解DBS在体内诱导的神经变化。到目前为止，由于活性植入式医疗设备暴露于MRI扫描仪磁场中的固有风险，对完全植入且激活的DBS患者进行前瞻性功能神经影像学数据采集受到限制。一般来说，由于安全指南，这些研究受到MRI采集限制（例如，磁体强度不超过1.5T）的阻碍。然而，最近的研究表明，在大量DBS系统患者中使用3T（带体部发射线圈）进行功能MRI采集是安全可行的，这使得能够获取更广泛的功能神经影像学数据，并为神经调控研究开辟了新的领域。万物互联下的DBS将电子设备与人类神经系统集成带来了巨大的优势。从大量接受DBS的患者中收集广泛的数据集可能对患者护理和神经调控平台的发展产生积极影响，但也引发了人们对安全、隐私和安全的担忧。为了监测和与编程设备交互而引入的无线连接功能，还有将商业平台整合到系统中，都带来了设备安全故障的切实风险。当代哲学家斯拉沃热·齐泽克（SlavojZizek）在对“后人类资本主义”的思考中，概述并总结了滥用各类脑机接口可能带来的一些潜在危险。特别是将神经环路与数字设备上的软件直接耦合这一概念可能会带来不可预见的风险。在过去几年里，对数字技术和程序的黑客攻击进入了新的层面，并且在“物联网”时代，由“分布式拒绝服务”攻击导致的技术故障已经成为现实。正如《经济学人》2019年的一篇文章所指出的，“一个互联互通的世界将成为黑客的游乐场”。黑客攻击已经达到了操纵全球社会和政治的程度。通过云技术获取的长期神经记录数据，特别是来自边缘系统和认知-联想回路的数据，可能不仅会被滥用于“优化”情绪和认知状态，还可能被用于建立新的社会控制形式。尽管这类“神经安全”威胁大多还停留在理论层面，但我们认为在这些问题变得明显之前就应该展开讨论。“脑劫持”（Brainjacking，由派克罗夫特（Pycroft）最早提出）是一种潜在的严重威胁，在造成任何现实危害之前就值得尽早讨论。由于专门针对神经安全和脑劫持问题的研究工作较少，在加大对安全措施投入的同时，对几个伦理考量和咨询领域进行研究可能会取得成效。可以设想出多种攻击神经刺激系统的方式。仅仅耗尽电池电量或关闭设备就可能导致症状反弹或组织损伤。攻击可能针对特定适应症，导致运动障碍、疼痛加剧、冲动控制改变或产生不良情绪。以这种方式控制他人所带来的哲学影响可能是深远的，值得进一步分析。考虑到未来几年神经技术会大量涌现，其法律和经济影响可能也相当大。临床医生和业界对这些威胁持续进行讨论和研究，至关重要的要将风险降至最低。临床医生应当学习信息安全的基础知识，并且在评估有故障的植入物或护理备受关注的患者时，要留意脑劫持的风险。医院工作人员也应该了解攻击者获取特权信息所采用的社交工程技术，并且至少应该对如何将神经安全风险降至最低有基本的了解。患者应该对需要避免的高风险行为有一定的认识，不过在讨论这个话题时应避免过度恐慌，至少在目前，患者遭到电子攻击的概率极低。框1，脑深部电刺激技术的预期进展🔹电极和IPG设计的改进🔸小型化和颅骨化。🔸生产规模化和现代化以降低成本。🔸植入式脉冲发生器（IPG）内的多电流源，以实现多个独立电流控制。🔸提高电池寿命、充电容量或能量收集能力。🔹安全性提高🔸提高与≥3T系统的MRI兼容性。🔸抗生素浸渍以减少感染。🔸防止黑客攻击，包括“脑劫持”。🔹优化刺激🔸IPG具有多个独立电流源，以实现多个独立电流控制。🔸增加对波形形状的控制（例如，对称双相脉冲用于震颤）。🔸使用不同的脉冲间隔或协调重置（来自不同触点的短暂高频脉冲序列）。🔹自适应或闭环设计🔸通过身体位置（陀螺仪）或运动（加速度计）调节刺激。🔸对局部场电位功率谱（例如，β用于僵硬或γ用于异动症）或癫痫发作活动的响应。🔸肌电图记录用于运动反馈。🔸整合多个反馈和刺激位点。🔸使用人工智能技术微调编程。🔹神经影像学改善靶点定位🔸通过专门序列（例如，定量磁化率成像）或超高场（7T）MRI提高解剖分辨率。🔸使用图像处理软件改进自动电极重建和分割。🔸从大型回顾性成像研究中识别“最佳点”。信息安全和医学的历史都充分表明，预防胜于治疗；最好的方法是在情况可控时将经验应用于神经安全；必要的推动工作包括针对设备和适应症量身定制的神经安全最佳实践准则。临床医生、患者和设备制造商等利益相关者之间的密切合作至关重要，但应允许灵活性以促进设备开发。图6DBS的未来展望。结论与未来方向随着脑科学的进展，我们对神经和精神疾病背后的脑网络环路的理解正在增加，这为新的DBS硬件设计和刺激方法提供了有用信息。我们设想未来神经调控将更安全、侵入性更小、更准确有效，并将应用于更多其他治疗方法无效的患者。特别是，我们预计电极设计、IPG功能以及编程和刺激方法将取得进展（框1；图6）。先进的成像技术将改善脑靶点的识别、验证靶点的参与并确认刺激达到期望的生理环路效果。然而，与其他强大且改变生活的技术一样，伦理、隐私和安全保障至关重要，必须与技术进步同时考虑，以避免意外后果。END参考文献：https://doi.org/10.1038/s41582-020-00426-z

回顾历史，预测未来。脑深部电刺激是神经调控领域少数成功的应用之一。该技术积累的数据与经验，对其它神经调控技术同样有着重要的参考价值。要点：🔹脑深部电刺激（DBS）是一种神经外科手术，可实现基于靶向环路的神经调控，通常用于治疗帕金森病、震颤和肌张力障碍等运动障碍。🔹使用定向DBS电极，电流可以被引导甚至调整形状，以针对个体解剖结构进行个性化刺激。日益复杂的植入电极系统需要基于人工智能或计算模型的编程来实现最佳结果。🔹闭环DBS系统可同时记录和刺激神经活动，从而能够根据疾病特异的神经生物标志物来调整刺激参数。🔹有开源软件可帮助定位DBS电极，并根据刺激参数模拟电极周围激活组织的体积，从而揭示与疗效相关的关键神经环路。🔹随着DBS系统接入无线网络，对刺激器进行远程编程将成为可能，但也需要重视隐私问题，以防止远程调控被滥用，包括“脑劫持”。摘要脑深部电刺激（DBS）是一种神经外科技术，它基于环路进行靶向神经调控，是帕金森病（Parkinsondisease）、特发性震颤（essentialtremor）和肌张力障碍（dystonia）的标准治疗方法，并且也是其它脑疾病治疗领域的热点研究技术，例如抑郁症（majordepressivedisorder）和阿尔茨海默病（Alzheimerdisease）。现代DBS系统借鉴了心脏起搏器技术，由颅内电极、延长线和脉冲发生器组成，在近二十年里基本没有变化。但近年来，工程和成像技术的进步以及对脑部疾病认识的提高，有望重塑人们对DBS的看法及其交付方式。电极和电池设计、刺激模式、闭环和按需刺激以及传感技术的突破有望提高DBS的疗效和耐受性。在这篇综述中，我们对DBS的发展历程进行了全面概述，并对未来进行了展望。了解DBS技术的演变有助于正确看待当前可用的系统，并使我们能够预测该领域的下一个重大技术进步和潜在的困难。在过去几年中，调控脑环路甚至人类行为的可能性呈指数级增长。这些发展催生了物理药（electroceuticals）领域，其中最知名且应用最广的当属DBS疗法。在获得美国食品和药物管理局（FDA）和欧洲合格认证（CE）的许可后，DBS已成为运动障碍（如帕金森病、震颤和肌张力障碍）的标准疗法。此外，DBS还用于治疗疼痛综合征（如神经性疼痛和丛集性头痛）以及癫痫。因为良好的安全性，以及多项随机对照试验证明了该技术对一些精神类疾病的疗效，越来越多的研究开始关注对DBS在精神疾病中的潜在应用。最早在2008年，一项DBS治疗强迫症（OCD）的阳性随机对照试验发表后，DBS治疗OCD获得了CE批准和FDA人道主义设备豁免。目前，多种难治性疾病的DBS疗法在研究中，这些疾病包括抑郁症、阿尔茨海默病、抽动秽语综合征、成瘾、神经性厌食症、精神分裂症、耳鸣、动脉高血压和睡眠障碍等。慢性DBS不仅对脑环路产生直接的生理影响，还会产生一系列细胞、分子和神经可塑性变化。随着对DBS复杂作用模式的认识加深，我们对慢性DBS对神经系统的影响逐渐有了更全面的理解。“现代”DBS技术源自心脏起搏器，自20世纪80年代末兴起后的二十年里，该技术几乎没有变化（图1）。该领域的早期发展主要是在克服DBS硬件技术的短板，如电池尺寸大、电池寿命短以及需要频繁更换电池。随着多家DBS制造商在全球市场上的竞争加剧，DBS技术的发展速度开始在加快。在未来几年，新的硬件设计、改进的技术和优化的刺激算法将会开始临床应用。DBS技术的进步将扩大其应用范围，并促进临床和科学的发展。我们期望这些进步将促进DBS市场渗透率提高，使得更广泛的人群因此受益，包括低收入国家的患者。然而需要警惕的是，电子和计算技术的进步也可能会带来新的危险，例如，患者脑活动数据的滥用，“脑劫持”的可能性，例如干预患者的认知和决策过程。图1脑深部电刺激（DBS）技术发展时间线在本文中，我们回顾、展望了DBS技术的演变、现状和未来，并讨论了其临床意义。我们概述了新的DBS电极、脉冲发生器（IPG）、刺激算法和编程方面的创新。我们还讨论了电极成像技术的发展，这不仅在实际应用中很重要，而且有助于理解脑功能障碍和提高慢性神经刺激疗效。最后，我们探讨了新技术发展带来的伦理和安全问题，特别是潜在滥用场景，包括第三方滥用的问题。DBS技术的未来发展应该提高其对患者的可及性，尤其是对最需要的那一批人群。DBS技术创新的历史DBS的历史始于其在精神疾病和疼痛治疗中的应用探索。1948年，哥伦比亚大学神经外科医生劳伦斯·普尔（LawrencePool）首次描述了使用皮质下植入电极进行慢性刺激的疗法。他将一个电极植入一名患有抑郁症和厌食症女性的尾状核头部（theheadofthecaudatenucleus），并报告称在几周内取得了“良好的结果”，直到导线断裂。1952年，耶鲁大学神经生理学家何塞·德尔加多（JoséDelgado）及其同事开始了一项针对精神疾病患者的慢性深部脑结构刺激计划。他们极具前瞻性地发明了一种所谓的“刺激接收器”，将其植入颅骨内，从而实现了对刺激器的远程激活。在麦吉尔大学通过颅内电极确定了与自我刺激相关的“快乐”脑靶点后，有争议的杜兰大学精神病学家罗伯特·希思（RobertHeath）开发了高频（100Hz）慢性刺激技术，并随后将其应用于大脑的隔区以治疗精神分裂症和疼痛。挪威神经生理学家和精神病学家卡尔·威廉·塞姆-雅各布森（CarlWilhelmSem-Jacobsen）及其在梅奥诊所的同事致力于慢性皮质下刺激的发展，目的是为精神疾病患者寻找最佳的神经消融部位。回到奥斯陆后，塞姆-雅各布森继续研究这项技术，并将其扩展到帕金森病患者的治疗中。同样，其目的是应用慢性刺激在几周内确定最佳的消融靶点。与此同时，列宁格勒的神经生理学家娜塔莉亚·别赫捷列娃（NataliaBechterevax）及其同事使用了一种类似的技术，称为治疗性电刺激。慢性刺激在数周或数月内重复进行，最终在刺激产生最佳临床效果的部位进行损伤性操作。直到可靠的脉冲发生器出现，无后续损伤性操作的慢性刺激才成为可能。神经刺激的发展在很大程度上归功于心脏起搏器技术的电池和植入设计。1965年罗纳德·梅尔扎克（RonaldMelzack）和帕特里克·沃尔（PatrickWall）提出门控理论（gatetheory）后，第一批商用刺激器被应用于通过脊髓刺激（SCS）治疗疼痛。由于马扎尔斯（Mazars）和Hosobushi的工作，基于SCS硬件技术，很快诞生了针对感觉丘脑的DBS。DBS用于疼痛治疗在欧洲广泛应用，但在美国从未获得FDA批准用于临床。植入式硬件包括一个DBS电极和一根延长电缆，由一个射频接收器和一个由9V电池驱动的外部发射器供电，患者需携带该设备。20世纪70年代，DBS也被引入运动障碍疾病的治疗，以替代或补充当时广泛进行的丘脑切开术，在精神疾病应用中则较为少见。早在1980年，就有一种允许闭环自适应刺激的基本DBS设计被用于治疗多发性硬化症震颤患者。现代DBS时代始于1987年，当时格勒诺布尔（Grenoble）的一个研究小组发表了他们使用DBS治疗特发性震颤（ET）和帕金森病震颤的经验。虽然四极电极在20世纪70年代已经可用，但格勒诺布尔最初使用的电极尖端只有一个触点，慢性刺激通过射频耦合线圈实现。美敦力制造的第一个用于DBS的植入式脉冲发生器（IPG）最大频率为130Hz，这也是目前大多数DBS应用中使用的值，并且仅支持单侧刺激。1999年，第一个双通道IPG在欧洲推出，该设备可提供高达250Hz的电流频率。随着全球双侧DBS的应用增加，特别是用于帕金森病的丘脑底核（STN）刺激，双通道IPG成为全球使用最广泛的IPG。下一代DBS硬件是Activa系列，即ActivaPC和ActivaRC。这些设备扩展了临床医生用于编程DBS设备的参数空间。与以前的IPG不同，ActivaIPG可以提供恒定电压或恒定电流。其他功能包括以交错模式提供不同刺激程序的可能性。一些较新的IPG被发现电池寿命比早期型号短，并且植入物尺寸相对较大，电池每3-4年耗尽而需要更换。鉴于这些弊端，可充电IPG被引入临床。大约十年前，新公司进入DBS市场，包括圣犹达医疗（随后被雅培收购）、波士顿科学、先瑞达、品驰、神经电刺激公司和阿莱瓦神经治疗公司等。这些公司带来了多种技术创新，诸如分段电极、定向刺激、更长的电池续航时间、在决定刺激参数方面更大的灵活性以及基于远程互联网的编程。最新的发展包括电极分段的电流方向性、编程参数空间的增加（特别是更短的脉冲宽度（10μs）和高达10,000Hz的频率）、MRI兼容性和神经记录能力的进步。电极和IPG设计的创新电极设计DBS的基本原理是使用小电极向脑内特定区域传递电脉冲。电极的关键特性包括生物相容性、惰性、耐用性、长期稳定性、手术可行性、良好的导电性、电学性质、可操作性、适当的电流传递和空间配置。其他考虑因素包括MRI兼容性和感知（sensing）潜力。DBS电极由铂-铱丝和镍合金连接器包裹在聚氨酯护套中组成。选择铂-铱是因为其毒性最小且传导性能优异。目前有几种电极配置可供选择（图2）。标准电极配置是四极的，在探针尖端有四个刺激电极触点，直径为1.27mm。每个圆柱形触点长1.5mm，触点间距为0.5mm或1.5mm。这种电极允许通过编程阳极或阴极的各种组合来沿导线的z轴塑造电场。图2DBS电极配置a，DBS常见的电极配置。深灰色区域表示电极触点，这些触点可被激活以传导电流。不同种类的电极在触点间距、触点数量和形状方面存在差异。较大的触点间距可扩大神经靶点的范围，而较小的触点间距有助于实现更精确的刺激控制。b，刺激模式取决于所使用的DBS系统类型。单极刺激是指电流从电池流向触点，或反之。双极刺激表示电流在电极触点之间流动，其中至少有一个触点作为阳极，一个作为阴极。交错刺激是指不同刺激设置的交替。多级刺激能够对位于电极轨迹上的多个神经靶点进行刺激。通过定向刺激，电流可根据局部解剖结构或临床症状进行定向或“塑形”。自2015年以来，定向电极的可用性使得电场的塑造更加灵活，从而通过提高疗效和减少不良反应来扩大治疗窗口。与使用圆柱形配置的传统DBS电极不同，定向电极使用径向分段触点，允许刺激场在水平平面内移动或使用阳极和阴极来引导电流朝特定方向流动（图2）。电极及其功能需要与连接的IPG的技术特性作为一个整体来考虑。理论上，单源、电流驱动或电压驱动的设备在电场编程方面比为每个电极触点提供多个独立源的系统灵活性较差。尽管定向电极由于可用触点数量增加而提供了增强的功能，但它们增加了手术植入的复杂性并给编程带来了挑战。Sapiens电极说明了增加触点数量的益处和可行性的限制。该电极有64个触点，使得与延长电缆的手术集成具有挑战性，并且从未用于慢性刺激（图2）。此外，较高的电流幅度会导致方向性丧失以及除纵向方向外塑造刺激场的能力下降。编程算法的改进，包括从试错法向自动化编程的转变，对于最大限度地发挥新电极设计的优势将非常重要。目前可用的商业DBS系统的生产过程是劳动密集型和成本密集型的，其中电极需要手动组装。现代生产技术，如薄膜印刷，可能会增加电极设计的灵活性并允许进一步小型化，但也引发了对新型材料长期性能和安全性的担忧。通过纳米涂层等技术可以提高阻抗的稳定性。生物相容性植入后，电极与脑组织之间会形成一个随时间变化的界面。在慢性状态下，电极的胶质包裹、电极部位的蛋白质吸附以及电极-电解质界面的离子环境特征决定了电极-组织界面的电学特性。电极长期植入的一个普遍问题是炎症性异物反应，要实现稳定的疗效，就需要将炎症反应降至最低。对长期植入电极的研究表明，无论植入时间长短，电极界面上都会出现多核巨细胞型反应，这可能是电极涂层中的聚氨酯成分引起的。尽管这些反应需要进一步研究，但迄今为止的全球临床数据表明，长期DBS是相当安全的。相当比例的病例在常规术后MRI扫描中可以检测到电极周围水肿。水肿的病因和预后仍然未知，推测是对电极植入的亚急性异物反应。IPG和编程IPG技术的创新在DBS领域早就应该进行了。电流传递的塑造和控制、新波形和模式、编程优化、能源效率和小型化方面的进步对于提高临床结果、患者安全和舒适度是必要的。在SCS中使用了一段时间的创新现在正在被应用于DBS。例如，多个独立电流控制，将单个导线触点与专用电流源配对，从而允许精确定制刺激场的大小和形状。除了场形状优化之外，用于疼痛的神经调控还受益于新型波形的使用，如BurstDR和10kHz高频（HF-10）疗法；这些刺激平台可能在不久的将来在DBS中得到探索。编程优化标准化是神经调控领域正在研究的众多策略之一。BurstDR和HF-10都在标准算法上运行，并且有时繁琐冗长的“编程艺术”正在被自动化的简便流程所取代。这种方法可能会应用于DBS编程，其最终目标是开发闭环反馈回路和基于人工智能的编程优化。在某种程度上，我们已经在SCS领域看到了自动编程。例如，一种可用于SCS的可教IPG使用内置加速度计的位置数据来切换并自动选择最佳预编程参数。日益复杂的植入电极系统需要基于人工智能或计算模型的编程来实现最佳结果。波士顿科学公司的一种商用系统允许临床医生指定期望的组织激活体积（VTA），然后编程软件将确定触点激活方案。尽管医生对编程的监督始终是必要的，并且目前临床上无线DBS编程是标准方法，但远程监测和遥测应用以及自动化或自编程设备可能会在未来诞生。电流传递的改进需要伴随着IPG的改变，以使DBS对潜在患者和医生更具吸引力。这些改变包括小型化和减少充电负担。目前，最轻的SCSIPG为29.1g，而典型的DBS设备重量从40g到67g不等。此外，随着可充电DBS产品受到用户青睐，充电时间和容量衰减变得重要。目前可用的SCSIPG从空电到充满电需要1小时，并且在9年后电池容量仍>95%，但这些特性尚未应用于DBSIPG。能量收集IPG技术有可能完全取消手动电池充电。随着IPG变得更小，我们也应该期待出现颅骨或甚至可能是钻孔安装的IPG。这种技术将消除导线延长线的风险以及与导线断裂相关的并发症，但也可能带来新的问题，如颅骨IPG感染。患者安全问题患者安全是神经调控的首要任务。全身MRI安全系统应该是所有制造商在不久的将来能够实现的目标。物理植入物的改变，包括消除延长电缆，将减少对DBS系统在MRI扫描期间发热的担忧。预防植入式设备感染也是至关重要的，目前长期DBS植入的感染率在5%-10%之间。我们已经看到使用抗菌包膜来预防心脏起搏器感染。事实上，最近一项针对心脏植入式设备的随机对照研究表明，使用抗菌包膜可显著降低感染率。神经调控系统的抗生素涂层也可以预防感染和随后的植入物取出需求。急性硬件故障不仅可能导致震颤或抑郁等症状的反弹，还可能导致严重不良事件，如帕金森病中的神经阻滞剂恶性综合征。较新的IPG允许更好地读取电池容量以确定提前更换的日期，并且未来也可以考虑使用错误检测伺服机制（servomechanisms）。刺激方法的进展虽然硬件发展长期停滞，但许多新的刺激方法在过去几年中快速涌现，包括调节电流IPG、新型刺激波形和新型刺激时间模式。这些技术改进导致了对刺激算法的重新评估和对新刺激治疗范式的考虑，其中许多方法已经可用但尚未经过充分测试。需要使用不同刺激范式的盲法比较研究来评估其临床效用。电流可调与电压可调调节电流与调节电压是两种不同的DBS治疗手段。2015年发表的一篇共识论文指出，尚缺乏临床结果来比较这两种DBS策略的优劣。在面对负载阻抗的动态变化时，电流DBS预计会比电压DBS产生更稳定的效果。如前所述，由于电极周围的炎症反应和胶质增生，植入的DBS电极的阻抗会随时间变化。刺激波形形状刺激波形，即刺激电流（或电压）随时间变化的形状，会影响被激活的神经元元素的数量和类型，并且波形或脉冲可以以不同的脉冲间隔重复以产生刺激模式（图3）。对不同刺激波形和模式的比较表明，对称双相脉冲比传统的具有长持续时间阳极阶段的不对称DBS波形对帕金森病运动症状的抑制作用更强，尽管这会消耗更多的电池电量。同样，在接受丘脑腹中间核（Vim）DBS治疗的特发性震颤（ET）患者中，对称双相脉冲比传统的不对称DBS波形更能抑制震颤。在任何给定的刺激强度下，对称双相脉冲可能比不对称脉冲激活更多的神经元，因为刺激波形的阴极和阳极阶段都有助于净激活。图3刺激波形和时间模式在DBS中，不同的刺激模式由不同的波形或脉冲间隔组成。a，传统的不对称双相DBS波形，具有短持续时间的阴极相，随后是相间延迟和长持续时间的阳极相。b，对称双相DBS波形，其阴极相和阳极相持续时间相等。c，相间延迟为零的对称双相DBS波形。d，对称双相DBS波形标准脉冲相位顺序的反转。e，具有固定脉冲间隔（通常约为7.7毫秒或130赫兹）的规则时间刺激模式。f，具有随机脉冲间隔的不规则时间刺激模式。g，脉冲间隔短的多个脉冲组成的刺激脉冲串模式，之后是长脉冲间隔。h，协调重置刺激模式，刺激脉冲串分布在四个不同的电极触点上，每一行对应于传送到每个电极触点的刺激模式。其他可能改善神经元激活和同步的因素包括适当选择波形极性、反转标准脉冲相位顺序以及在电荷平衡双相脉冲的两个相位之间设置间隙。波形还可以影响DBS技术的去同步化效果，在这些技术中，脉冲幅度通过线性或非线性延迟反馈以闭环方式进行调制。与VimDBS治疗震颤的早期研究类似，丘脑底核（STN）DBS产生不良影响和减少帕金森病运动症状的阈值在阳极刺激时比阴极刺激时更高。然而，在略低于不良影响阈值的幅度下，阳极刺激比阴极刺激能更有效地抑制症状。刺激模式越来越多的证据表明，刺激的时间模式会影响DBS的临床结果，特别是在帕金森病中。选择最佳模式带来了巨大的设计挑战：即使当对刺激的反应相对快速和明显时，评估刺激模式对症状的影响就已经足够困难，例如在特发性震颤（ET）的震颤或帕金森病的运动迟缓情况下。在结果发展缓慢且不易观察的情况下，这种评估变得极具挑战性，例如在肌张力障碍中，强直性症状的改善通常在延迟后才能看到，或者在癫痫中，癫痫发作频率的变化可能需要几个月才会出现。此外，如在ET中观察到的那样，对刺激的反应可能随时间不稳定。此外，可能的时间模式范围非常大，通过经验方法确定最具临床效果的模式可能不可行。一种替代方法是采用基于模型的时间模式优化；然而，这种方法需要对刺激模式与特定症状变化之间的关系建立高保真模型。或者，可以处理β反馈以捕捉自发β活动的爆发性质。越来越多的证据表明，这些爆发，特别是当持续时间长且幅度高时，介导了运动迟缓和僵硬。在这种应用中，检测到较长持续时间的爆发会触发或增加刺激以终止这些爆发。与传统的连续刺激相比，这种方法还可将功率需求降低50%，并减少对言语的不良影响。与基于平滑β反馈的自适应DBS相比，它还能更好地控制运动迟缓和僵硬，但对异动症的控制尚未得到客观证实。另一种控制异动症的方法是检测皮层上γ活动的快速变化，在皮质水平上其幅度更大，并且比大脑其他区域更容易与刺激伪影区分开来。研究者正在探索使用从丘脑底核（STN）、皮层表面或丘脑记录的局部场电位（LFP）活动，或使用身体上的一个或多个肌电图或运动学传感器作为反馈来进行震颤的自适应DBS。从LFP中提取的特征已被用于解码震颤的发作，在ET的情况下，还可解码震颤触发的自主运动。尽管令人兴奋，但自适应DBS在运动障碍中的应用仍处于早期阶段，其在慢性植入患者中的疗效和不良反应特征仍有待确定。此外，反馈控制在某些患者中是否可能过于选择性，从而需要针对不同症状使用两个或更多控制回路，这还有待观察。在少数帕金森病患者中，在基于β的自适应DBS治疗运动迟缓和僵硬期间出现突破性震颤时，这种方法可能是必要的。基于计算建模开发更复杂的自适应DBS方法的机会也在出现。在癫痫领域，NeuroPace响应性神经刺激（RNS）系统已经积累了丰富的经验，该系统包括一个植入颅骨的脉冲发生器，连接到一个或两个放置在先前确定的癫痫病灶处的记录和刺激电极和/或皮层条状电极。脉冲发生器在检测到可能导致临床癫痫发作的皮层脑电图异常活动时提供短期刺激。据报道，这种刺激方法可降低部分性发作癫痫（partial-onsetseizures）的频率，并且耐受性良好，安全性也可接受。2019年，RNS系统与丘脑前核刺激相结合，旨在将该系统的应用扩展到难治性多灶性或全身性癫痫。事实上，自适应方法可能有助于改善传统刺激该靶点时经常出现的睡眠频繁觉醒问题。另一个发展是在AspireSR系统中实施的基于心动过速的癫痫发作检测算法，该算法允许在癫痫发作期间自动补充迷走神经刺激。尽管人们对与大脑动态交互以控制症状的前景感到兴奋，但位置自适应脊髓刺激治疗疼痛和RNS治疗癫痫是目前仅有的在临床实践中取得重大进展的方法。随着灵活的双向慢性植入设备变得更加广泛可用，这种情况可能在不久的将来改变，这将允许对新的自适应方法进行长期试验，并在必要时以标准DBS作为救援手段，以及长期记录神经生理信号，以便通过机器学习精确了解各种疾病中神经活动与症状严重程度之间的相关性。另一个越来越受关注的领域是在个体患者中从多个脑部位进行植入和记录，从而减轻刺激伪影的影响，并实现基于网络而不是单部位的反馈控制。反馈控制也可能扩展到包括与神经和身体状态相关的多个信号，并得到更复杂的控制算法的支持。本地和分布式云计算系统的发展以及允许植入物“面向未来”（future-proofing）的固件升级可以促进这些进步。图4帕金森病中的适应性脑深部刺激（adaptiveDBS）。a，对脑深部刺激（DBS）电极进行刺激并记录。当患者处于左旋多巴药效消退期时，其特征表现为动作迟缓以及肌肉僵硬，此时电极触点处的局部场电位活动包含着明显的约20赫兹的振荡（beta活动）。这些振荡的幅度会随时间变化，一旦超过某一幅度阈值，就会施加高频脑深部刺激。另一种方法是，按照与贝塔波幅度成比例的强度来施加脑深部刺激。b，刺激脑深部刺激电极，并从覆盖运动皮层的皮质脑电图（ECOG）电极条进行记录。当患者服用左旋多巴且出现异动症时，电极条所采集到的皮质脑电图活动包含明显的约70赫兹的振荡（gamma活动）。对这些振荡的幅度进行监测，一旦超过某一幅度阈值，就会停止或减少脑深部刺激。STN，丘脑底核。 DBS成像与刺激建模在过去十年中，神经影像学的进步改善了DBS靶点的可视化和电极定位（图5）。这些发展为手术靶点定位和术后DBS编程提供了信息。新的成像方法也有助于更好地理解DBS的作用机制。图5DBS神经影像学a，颈部及胸部的术后X光片，显示了植入的DBS系统，包括电极和延长线（左图），以及植入胸部区域的植入式脉冲发生器（右图）。b，新型磁共振成像（MRI）可视化技术，包括定量磁化率成像（QSM）以及快速灰质采集T1反转恢复技术，改善了皮质下结构的可视化效果。定量磁化率成像的冠状切片显示了丘脑底核（已勾勒轮廓）的结构。丘脑底核是帕金森病最常见的刺激靶点。c，超高场术前磁共振成像在手术规划及研究中的应用日益增多。丘脑内核的T1加权轴位切片（右图中已标注）。d，基于磁共振成像中与脑深部刺激电极相关的金属伪影（如左侧T2加权冠状图像和轴位图像（箭头所示）所示），可利用专门的软件对电极进行定位并进行三维重建。计算机断层扫描（CT）也可用于电极定位。脑深部刺激的各项设置，包括激活触点、电压、脉冲宽度以及阻抗等，可用于估算脑深部刺激电极周围的电场（白色箭头，右图）。启发式假设或轴突电缆模型可用于估算激活组织的体积（VTA，红色，右图）。e，激活组织体积（VTA）可用于基于静息态功能磁共振成像（左上图）以及扩散加权成像的纤维束成像（左下图）等指标的连通性分析，以确定脑深部刺激对大脑各分布区域的影响。CeM，中央内侧核；CM，中央中核；IC，内囊；MD，背内侧核；MTT，乳头丘脑束；PuM，内侧枕核；PuL，外侧枕核；VA，腹前核；VLA，腹外侧前核；VLP，腹外侧后核；VPL，腹后外侧核。一些DBS靶点在常规用于手术规划的脑部MRI扫描中显示不佳。例如，尽管STN在T2加权序列上可见，但其朝向黑质的腹侧边界通常难以描绘。分隔苍白球内侧部和外侧部的内髓板在常规T1加权序列上不可见。为了解决这些局限性，已经开发了更高的场强和新的序列来改善DBS靶点的可视化。例如，应用于梯度回波序列的定量磁化率成像对铁高度敏感，显著改善了STN的可视化（图5）。同样，快速灰质采集T1反转恢复序列被引入以增强皮质下结构的可视化，并且专门优化用于可视化苍白球内侧部和丘脑的亚结构。扩散加权成像作为一种聚焦于白质束的靶向工具也越来越受到关注，特别是在ET治疗中。超高场（UHF）7TMRI也有望改善靶点可视化。例如，在7TMRI上可以看到丘脑内核，这在规划震颤的DBS手术时是一个显著优势（图5）。与常规MRI相比，STN边界在UHFMRI上也能更好地显示。UHFMRI的一个基本局限性是对失真伪影的敏感性增加，特别是在大脑中心，这需要仔细的失真校正。电极定位对于确认准确的靶点和确定负责临床结果的神经基质至关重要。随着分段和定向电极的普及，精确重建电极相对于周围解剖结构的位置变得尤为重要，因为临床医生必须在编程时决定如何引导电流。为此几种软件工具已经被引入，并且开发了从CT和MRI扫描重建电极定位的算法。此外，还创建并验证了重建分段电极方向的算法。电极定位特别重要，因为有证据表明定向DBS电极的分段触点经常与其预期的植入方向有较大偏差。对多个患者的精确电极位置进行回顾性组水平分析为进一步理解DBS的作用机制提供了机会。神经影像学的几个近期进展使得组水平分析成为可能：首先，将患者大脑精确配准到平均脑模板（例如，通过非线性归一化到蒙特利尔神经研究所脑模板）；其次，准确的DBS电极定位；第三，组织激活体积（VTA）的估计。在组水平分析中可以使用大样本量来估计稳健的“最佳点”或最佳连接模式，这可能有助于预测未来患者的结果。可以使用临床加权的接触位置或VTA计算临床结果和有效网络的概率图，以确定大量患者中最有效的神经解剖基质。值得注意的是，VTA是从基于模型的理论概念推断出的视觉近似值，其有效性取决于所使用的模型。此外，VTA的估计忽略了局部阻抗变化和神经元群体的内在动态。这些方法使得在帕金森病、肌张力障碍、ET和强迫症（OCD）中能够建立电极放置（和刺激位置）与临床改善之间的直接关系（图5）。这项工作导致了“最佳点”的出现，即最佳的手术和刺激靶点，它们与临床结果有直接和统计学上显著的关系。例如，世界各地的几个研究小组已经确定了帕金森病治疗的最佳靶点。除了定义与临床结果相关的脑区外，纳入关于功能或结构连接性的信息导致了基于网络或基于束的靶点的概念。例如，调控与辅助运动区结构连接的靶点被证明与帕金森病的临床改善相关。连接模式可以根据症状进一步区分：STN内的活动触点与辅助运动区的连接解释了运动迟缓和僵硬的改善，而震颤的缓解与连接到初级运动皮层相关。在ET中，不同的连接性也与离散的震颤改善相关。Vim内的活动触点与初级运动皮层（和小脑）的手部区域之间的结构连接与手部震颤的改善相关，而连接介导的头部区域调控导致头部震颤的改善。在精神外科手术中，连接性可能发挥更大的作用，因为其靶点尚未得到普遍认可。建立有效的连接模式可以帮助改进和调整手术靶点。2019年的一份报告证明了OCD患者中临床改善与DBS电极连接模式之间的直接关系。作者确定了内囊前肢内的一个亚区域与良好的临床改善相关。重要的是，第二项研究表明，电极与穿过该亚区域并连接到STN的白质束的接近程度可预测内囊前肢或STNDBS在两个OCD患者队列中的疗效。最后这个例子说明了用于治疗同一疾病的不同DBS靶点如何潜在地调控共同的束或网络，从而缓解相似的症状。如本节所述，探索刺激位置与临床结果之间关系的回顾性研究可以提供有关DBS作用机制的有用信息。然而，在接受DBS的患者中进行前瞻性数据采集（例如，在DBS开启的情况下进行功能MRI）可以更直接地了解DBS在体内诱导的神经变化。到目前为止，由于活性植入式医疗设备暴露于MRI扫描仪磁场中的固有风险，对完全植入且激活的DBS患者进行前瞻性功能神经影像学数据采集受到限制。一般来说，由于安全指南，这些研究受到MRI采集限制（例如，磁体强度不超过1.5T）的阻碍。然而，最近的研究表明，在大量DBS系统患者中使用3T（带体部发射线圈）进行功能MRI采集是安全可行的，这使得能够获取更广泛的功能神经影像学数据，并为神经调控研究开辟了新的领域。万物互联下的DBS将电子设备与人类神经系统集成带来了巨大的优势。从大量接受DBS的患者中收集广泛的数据集可能对患者护理和神经调控平台的发展产生积极影响，但也引发了人们对安全、隐私和安全的担忧。为了监测和与编程设备交互而引入的无线连接功能，还有将商业平台整合到系统中，都带来了设备安全故障的切实风险。当代哲学家斯拉沃热·齐泽克（SlavojZizek）在对“后人类资本主义”的思考中，概述并总结了滥用各类脑机接口可能带来的一些潜在危险。特别是将神经环路与数字设备上的软件直接耦合这一概念可能会带来不可预见的风险。在过去几年里，对数字技术和程序的黑客攻击进入了新的层面，并且在“物联网”时代，由“分布式拒绝服务”攻击导致的技术故障已经成为现实。正如《经济学人》2019年的一篇文章所指出的，“一个互联互通的世界将成为黑客的游乐场”。黑客攻击已经达到了操纵全球社会和政治的程度。通过云技术获取的长期神经记录数据，特别是来自边缘系统和认知-联想回路的数据，可能不仅会被滥用于“优化”情绪和认知状态，还可能被用于建立新的社会控制形式。尽管这类“神经安全”威胁大多还停留在理论层面，但我们认为在这些问题变得明显之前就应该展开讨论。“脑劫持”（Brainjacking，由派克罗夫特（Pycroft）最早提出）是一种潜在的严重威胁，在造成任何现实危害之前就值得尽早讨论。由于专门针对神经安全和脑劫持问题的研究工作较少，在加大对安全措施投入的同时，对几个伦理考量和咨询领域进行研究可能会取得成效。可以设想出多种攻击神经刺激系统的方式。仅仅耗尽电池电量或关闭设备就可能导致症状反弹或组织损伤。攻击可能针对特定适应症，导致运动障碍、疼痛加剧、冲动控制改变或产生不良情绪。以这种方式控制他人所带来的哲学影响可能是深远的，值得进一步分析。考虑到未来几年神经技术会大量涌现，其法律和经济影响可能也相当大。临床医生和业界对这些威胁持续进行讨论和研究，至关重要的要将风险降至最低。临床医生应当学习信息安全的基础知识，并且在评估有故障的植入物或护理备受关注的患者时，要留意脑劫持的风险。医院工作人员也应该了解攻击者获取特权信息所采用的社交工程技术，并且至少应该对如何将神经安全风险降至最低有基本的了解。患者应该对需要避免的高风险行为有一定的认识，不过在讨论这个话题时应避免过度恐慌，至少在目前，患者遭到电子攻击的概率极低。框1，脑深部电刺激技术的预期进展🔹电极和IPG设计的改进🔸小型化和颅骨化。🔸生产规模化和现代化以降低成本。🔸植入式脉冲发生器（IPG）内的多电流源，以实现多个独立电流控制。🔸提高电池寿命、充电容量或能量收集能力。🔹安全性提高🔸提高与≥3T系统的MRI兼容性。🔸抗生素浸渍以减少感染。🔸防止黑客攻击，包括“脑劫持”。🔹优化刺激🔸IPG具有多个独立电流源，以实现多个独立电流控制。🔸增加对波形形状的控制（例如，对称双相脉冲用于震颤）。🔸使用不同的脉冲间隔或协调重置（来自不同触点的短暂高频脉冲序列）。🔹自适应或闭环设计🔸通过身体位置（陀螺仪）或运动（加速度计）调节刺激。🔸对局部场电位功率谱（例如，β用于僵硬或γ用于异动症）或癫痫发作活动的响应。🔸肌电图记录用于运动反馈。🔸整合多个反馈和刺激位点。🔸使用人工智能技术微调编程。🔹神经影像学改善靶点定位🔸通过专门序列（例如，定量磁化率成像）或超高场（7T）MRI提高解剖分辨率。🔸使用图像处理软件改进自动电极重建和分割。🔸从大型回顾性成像研究中识别“最佳点”。信息安全和医学的历史都充分表明，预防胜于治疗；最好的方法是在情况可控时将经验应用于神经安全；必要的推动工作包括针对设备和适应症量身定制的神经安全最佳实践准则。临床医生、患者和设备制造商等利益相关者之间的密切合作至关重要，但应允许灵活性以促进设备开发。图6DBS的未来展望。结论与未来方向随着脑科学的进展，我们对神经和精神疾病背后的脑网络环路的理解正在增加，这为新的DBS硬件设计和刺激方法提供了有用信息。我们设想未来神经调控将更安全、侵入性更小、更准确有效，并将应用于更多其他治疗方法无效的患者。特别是，我们预计电极设计、IPG功能以及编程和刺激方法将取得进展（框1；图6）。先进的成像技术将改善脑靶点的识别、验证靶点的参与并确认刺激达到期望的生理环路效果。然而，与其他强大且改变生活的技术一样，伦理、隐私和安全保障至关重要，必须与技术进步同时考虑，以避免意外后果。END参考文献：https://doi.org/10.1038/s41582-020-00426-z