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夏俊珂医师 郑州大学第一附属医院郑东院区 遗传与产前诊断中心 还记得”罗伦佐的油”赴美就医的张家三兄弟吗…..这就是罕见遗传性疾病中俗称”渐冻人”的脊髓性肌肉萎缩症，是仅次于海洋性贫血的第二大遗传性疾病。脊髓性肌肉萎缩症(spinal muscular atrophy,简称为SMA)是属于一种”自体染色体隐性”遗传疾病，由于脊髓的前角运动神经元出现渐进性退化，造成肌肉逐渐软弱无力、萎缩，但智力完全正常。患者肌肉萎缩会呈对称性、下肢较上肢症状严重，且身体近端较远端易受影响。台湾每一年的新生儿中约有25个罹患此症，虽然ＳＭＡ的统计发生率仅约一万分之一，但一般人带因率却相当高(约1~3%)，SMA的发病年龄从出生到成年皆有可能发生。依据发病之年龄及疾病的严重程度可分成三型：脊髓性肌肉萎缩症第一型(重度SMA typeⅠ)：属于严重型之脊髓性肌肉萎缩症(Werdning-Hoffmann Disease)在出生六个月内会出现症状，病患严重无力且呈现四肢类似青蛙状；严重肌肉张力减退；颈部控制不良、吞咽及呼吸困难合并哭声无力。一般在两岁前就会因呼吸衰竭而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第二型(中度SMA typeⅡ)：属于中度型之脊髓性肌肉萎缩症(Intermediate)，其症状常出现于出生后六个月至一岁半之间，病患之下肢呈对称性之无力，且以肢体近端较为严重，患者可以坐但是无法自行站立或走路，肌腱反射消失或减弱。患者大多可存活至4岁以上，少数则在孩童期因呼吸道感染而死亡。脊髓性肌肉萎缩症第三型(轻度SMA typeⅢ)：属于轻度型之脊髓性肌肉萎缩症(Kugelberg-Welander Disease)，其症状从一岁半至成年皆可能发生，病患以轻度、对称之肢体近端肌肉无力为表现，下肢较上肢易受侵犯，在跑步、跳跃及上下楼梯时会有肌肉无力肌腱反射减弱，故常需轮椅或拐杖辅助。此类患者存活较为长期。由于脊髓性肌肉萎缩症(SMA)是孩童发生率第二高的体染色体隐性遗传疾病，新生儿发病率大约是一万分之一，带因率约1/40~1/60。目前已知造成此症的原因主要是与位于第五条染色体5q11.2-13.3区域的基因有关。其中的运动神经元存活基因(SMN)与SMA疾病的关联性最大。一般正常人的两条第5号染色体皆有两个运动神经元存活基因(SMN gene)：包括靠近染色体末端的SMN1基因与靠近染色体中节的SMN2基因。少数正常人只有SMN1基因，而无SMN2基因。SMN1基因转录转译出来的为稳定且具完整功能之蛋白质；而SMN2基因转录出来的多为不稳定之蛋白质。约95%的SMA患者都可以诊断出SMN1基因有大片段缺失的情形发生。其中大部分SMA type I患者的SMN1基因发生了同型合子的缺失突变；许多SMA type II患者是其中一套SMN基因发生缺失突变，另一套SMN基因发生转换(SMN1基因转变成SMN2基因)；SMA type III的患者，其两套SMN1基因可能都转变成SMN2基因。SMN2的基因子目与SMA疾病严重度呈反比，因此越多表示越严重。至于少数未发现SMN基因大片段缺失或转换的SMA患者，则可能在SMN基因上发生一些小突变而致病。有关脊髓性肌肉萎缩症的遗传咨询流程:由于脊髓性肌肉萎缩症属于遗传性疾病，请由临床专科医师评估进行基因检查：本身或家族中有脊髓性肌肉萎缩症患者或有家族病史者。患者经由医师以肌电图及肌肉切片等检测后，怀疑为罹患脊髓性肌肉萎缩症者。夫妻双方家族皆有脊髓性肌肉萎缩症病史，则应于婚前或怀孕前务必进行基因筛检以确定两人是否为带因者。(此项抽血检查即可快速得知结果)夫妻俩人确诊为脊髓性肌肉萎缩症带因者或曾经生过脊髓性肌肉萎缩症患者，则怀孕时需进行胎儿产前诊断。（绒毛穿刺或羊膜穿刺检查)脊髓性肌肉萎缩症的产前诊断:正常人具有二个以上之SMN1基因，带因者只具有一个SMN1，而SMA患者则完全没有正常的SMN1。若夫妻双方在抽血之后经基因诊断确定皆为脊髓性肌肉萎缩症带因者时，则胎儿(无论男女)会有1/4机率为该病症之患者，1/2的机会为SMA带因者；另1/4的机会为正常，。因此怀孕时建议进行产前诊断。于母亲怀孕后采检胎儿绒毛或羊水（约10周-14周绒毛十八到二十四羊水），来分析胎儿SMN1基因是否发生缺失。一般建议在双亲皆基因带原的状况下，在宝宝穿刺检查之时即可一并额外安排检查SMA疾病检验。由于SMA疾病目前尚无实际的治疗方式可以治愈或是有效减轻患者病况，带给家庭及社会相当沉重的负担，所以再三呼吁，希望通过正确的产前诊断流程来降低遗传性疾病的发生率。2018年09月08日
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张沛主治医师 商丘市第一人民医院 儿科 什么是脊肌萎缩症 脊肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）是一种常染色体隐性遗传病，发病率高，临床上仅次于DMD第二位常见的神经肌肉病。是婴儿期最常见的致死性疾病。致病基因是SMN基因。由于这个基因突变导致脊髓的前角运动神经元渐进性退化，使骨骼肌逐渐软弱、无力和萎缩。患儿或患者智力正常。 人群基因携带率和患病率情况 致病性的SMN基因突变在人群中有相当高的携带频率，一般文献报告约1/40~60；患病率~4/10,000。我国大陆缺少大规模的人群资料；台湾地区基因携带率约1~3%，患病率1/10,000。 SMA致病基因 SMA致病原因定位于5号染色体长臂的1区3带（5q13）。命名为运动神经元存活基因(survival motor neuron, SMN)，人的基因组含二个高度同源SMN， SMN 1和SMN2，二个基因串联排列。SMN1是功能基因，SMN2可以在同一染色体上有多拷贝，拷贝数的多少能影响患者的临床表现程度。约95%的SMA患者存在SMN1基因的纯合性外显子7大片段缺失，可以伴有外显子8的缺失，其他少数可能是SMN1基因上的小突变。 绝大多数正常人有二个（少数有二个以上）的SMN1基因，而携带者只有一个SMN1基因。 目前常规的基因检测方法只能检出基因大片段的缺失，如外显子7或/和外显子8缺失。小的点突变不能检出，需要特殊的手段。 SMA临床表现和分型 SMA主要表现为躯干四肢肌无力，对称性；下肢常常重于上肢、肢体的远端重于近段，肌张力低；面肌不受累；腱反射消失；深浅反射正常；无智力障碍，无括约肌障碍。 根据发病年龄和疾病的严重程度可以简单分为三型 第一型，重度：常在出生后6个月内出现肌无力的表现，常在2岁前因为呼级衰竭死亡。 第二型，中度：肌无力等症状常出现在6个月至一岁半之间，可以独坐，但不能自行站立或行走，多数可以活至4岁以上。 第三型，轻度：症状多在一岁半以上出现，可以自行走路，但成年后仍将常需要依靠拐杖或轮椅代步。 对诊断有帮助的辅助检查有哪些？ 主要有血清CK检测；肌电图。基因诊断可以确诊。 SMA的遗传方式 SMA是一种常染色体隐性遗传病，遵循隐性遗传病的遗传规律。 人的染色体是成对的，所以基因也成对，其中一个遗传自父亲，另一个遗传自母亲。这二个基因我们把它们称为“一对等位基因”。隐性遗传病是指这一对等位基因均存在突变（称为纯合突变或复合杂合突变）时出现疾病表现。纯合突变指父母遗传的一对等位基因突变完全相同；复合杂合突变指一对等位基因突变不同。 对隐性遗传病而言：带有一个致病基因的个体称为携带者，无异常表现，但能将致病基因传给孩子。故只有双亲都是携带者时，才有生出患者的可能性。 遗传特点如下：①致病基因位于常染色体，因而与性别无关，男女患病风险均等；②患者常在同胞中出现；患者父母不发病，患者在系谱中散发或隔代出现；③父母均系基因突变的携带者，同胞患病风险1/4（25％），携带者1/2（50％）；④近亲结婚时后代风险明显增大。遗传方式如下面图示。 孕前筛查和产前诊断 由于SMA在人群中有高的携带频率，在人群婚配时相对容易碰到，而携带者又没有表现，夫妻双方如果不生育终身都不会发现。对不生育的夫妻而言携带者没有异常，故也无需知道。但如果打算生育，又碰巧夫妻双方均是携带者，则就存在生育患儿的可能性，且每一次生育都有1/4的可能性是患者。 因为SMA的病情重，但智力正常，目前又没有治疗方法，患者和家庭成员均非常痛苦。故在一些发达国家和台湾省均给打算生育的夫妻提供SMA致病基因携带者的检测，如夫妻一方做检测不是SMA基因突变携带者，另一方无需检测；如果一方为携带者，另一方一定要做检测，因为如果也同样是携带者就有生育患儿的可能性，对这样的孕妇一定要进行产前基因诊断，明确胎儿情况，避免患儿出生。 基因检测方法 对一般人群筛查或患者检测均可以取外周静脉血1~2ml，提取DNA进行基因分析。方法有PCR电泳法、Real time PCR法和MLPA方法。第一种方法只能诊断患者，后二种方法可以检出携带者。 建议每一位希望做检测者要进行遗传咨询。 强调最好到有遗传检测资质的单位进行基因检测。 如果涉及产前诊断（宫内诊断胎儿）一定要去有产前诊断资质的机构检测。2018年06月12日2795
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潘虹主任医师 北京大学第一医院 遗传咨询科 什么是脊肌萎缩症脊肌萎缩症（Spinal MuscularAtrophy, SMA）是一种常染色体隐性遗传病，发病率高，临床上仅次于DMD第二位常见的神经肌肉病。是婴儿期最常见的致死性疾病。致病基因是SMN基因。由于这个基因突变导致脊髓的前角运动神经元渐进性退化，使骨骼肌逐渐软弱、无力和萎缩。患儿或患者智力正常。人群基因携带率和患病率情况致病性的SMN基因突变在人群中有相当高的携带频率，一般文献报告约1/40~60；患病率~4/10,000。我国大陆缺少大规模的人群资料；台湾地区基因携带率约1~3%，患病率1/10,000。SMA致病基因SMA致病原因定位于5号染色体长臂的1区3带（5q13）。命名为运动神经元存活基因(survival motor neuron, SMN)，人的基因组含二个高度同源SMN， SMN 1和SMN2，二个基因串联排列。SMN1是功能基因，SMN2可以在同一染色体上有多拷贝，拷贝数的多少能影响患者的临床表现程度。约95%的SMA患者存在SMN1基因的纯合性外显子7大片段缺失，可以伴有外显子8的缺失，其他少数可能是SMN1基因上的小突变。绝大多数正常人有二个（少数有二个以上）的SMN1基因，而携带者只有一个SMN1基因。目前常规的基因检测方法只能检出基因大片段的缺失，如外显子7或/和外显子8缺失。小的点突变不能检出，需要特殊的手段。SMA临床表现和分型SMA主要表现为躯干四肢肌无力，对称性；下肢常常重于上肢、肢体的远端重于近段，肌张力低；面肌不受累；腱反射消失；深浅反射正常；无智力障碍，无括约肌障碍。根据发病年龄和疾病的严重程度可以简单分为三型第一型，重度：常在出生后6个月内出现肌无力的表现，常在2岁前因为呼级衰竭死亡。第二型，中度：肌无力等症状常出现在6个月至一岁半之间，可以独坐，但不能自行站立或行走，多数可以活至4岁以上。第三型，轻度：症状多在一岁半以上出现，可以自行走路，但成年后仍将常需要依靠拐杖或轮椅代步。对诊断有帮助的辅助检查有哪些？主要有血清CK检测；肌电图。基因诊断可以确诊。SMA的遗传方式SMA是一种常染色体隐性遗传病，遵循隐性遗传病的遗传规律。人的染色体是成对的，所以基因也成对，其中一个遗传自父亲，另一个遗传自母亲。这二个基因我们把它们称为“一对等位基因”。隐性遗传病是指这一对等位基因均存在突变（称为纯合突变或复合杂合突变）时出现疾病表现。纯合突变指父母遗传的一对等位基因突变完全相同；复合杂合突变指一对等位基因突变不同。对隐性遗传病而言：带有一个致病基因的个体称为携带者，无异常表现，但能将致病基因传给孩子。故只有双亲都是携带者时，才有生出患者的可能性。遗传特点如下：①致病基因位于常染色体，因而与性别无关，男女患病风险均等；②患者常在同胞中出现；患者父母不发病，患者在系谱中散发或隔代出现；③父母均系基因突变的携带者，同胞患病风险1/4（25％），携带者1/2（50％）；④近亲结婚时后代风险明显增大。遗传方式如下面图示。孕前筛查和产前诊断由于SMA在人群中有高的携带频率，在人群婚配时相对容易碰到，而携带者又没有表现，夫妻双方如果不生育终身都不会发现。对不生育的夫妻而言携带者没有异常，故也无需知道。但如果打算生育，又碰巧夫妻双方均是携带者，则就存在生育患儿的可能性，且每一次生育都有1/4的可能性是患者。因为SMA的病情重，但智力正常，目前又没有治疗方法，患者和家庭成员均非常痛苦。故在一些发达国家和台湾省均给打算生育的夫妻提供SMA致病基因携带者的检测，如夫妻一方做检测不是SMA基因突变携带者，另一方无需检测；如果一方为携带者，另一方一定要做检测，因为如果也同样是携带者就有生育患儿的可能性，对这样的孕妇一定要进行产前基因诊断，明确胎儿情况，避免患儿出生。基因检测方法对一般人群筛查或患者检测均可以取外周静脉血1~2ml，提取DNA进行基因分析。方法有PCR电泳法、Realtime PCR法和MLPA方法。第一种方法只能诊断患者，后二种方法可以检出携带者。建议每一位希望做检测者要进行遗传咨询。强调最好到有遗传检测资质的单位进行基因检测。如果涉及产前诊断（宫内诊断胎儿）一定要去有产前诊断资质的机构检测。本文系潘虹医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2015年05月13日12051
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吕志勤主任医师 北京大学第一医院 神经内科 患者：我从一岁开始发现走路不稳，爱摔倒。当时是左上下肢感觉无力，右边正常，后来也去全国很多医院做过检查，结果都是“进行性脊肌萎缩症”一直治疗无效。我今年33岁了，现在的情况是无法行走，但是手脚都还能活动，基本的生活都还能自理。从未有过吞咽困难的情况。请问我这种能确定是“进行性脊肌萎缩症”吗请问进行性脊肌萎缩症是PSMA吗？我知道脊髓性肌萎缩是SMA，这两种病是做一种基因检测吗？我现在准备要个孩子，听说“进行性脊肌萎缩症”PSMA是不遗传的是吗？北京大学第一医院神经内科吕志勤：我现在把协和崔丽英教授比较权威的解释复给你参考：“PSMA，进行性脊肌萎缩症是运动神经元病的一个类型，通常是散发的，病程是进展型的。SMA指的是遗传性脊髓性肌萎缩，这个病是良性的过程，主要是下运动神经元受累。主要是家族性的脊肌萎缩症。现在认为SMA除了家族性疾病以外，也有一部分是散发的。现在把散发的这部分放在运动神经元病里，基本上和PSMA等同”。对于无论是散发还是家族性的，都有遗传缺陷的问题，故最好不要小孩，避免把遗传缺陷传给下一代。患者：请问散发的PSMA做什么检查能确定呢？我已经做了SMA的基因检测。结果还没有出来，如果结果出来不是的话，还可以做PSMA的基因检测吗？有没有这种基因检测？北京大学第一医院神经内科吕志勤：其实二者叫法不同，根子上是一种问题，等你的基因检查结果再说吧。患者：吕大夫，您好我的基因检测结果出来了，确实是SMA，SMN1。请问我这个结果我爱人需要做什么相关检测吗？因为我们想要个孩子，我知道可以做产前抽羊水检测，那么如果我是SMA患者，我老公又不是携带者的话，我怀孕的话还需要做产前检测吗北京大学第一医院神经内科吕志勤：你的爱人无需检查，因为从概率看两人得同一种病很小，关键你要孩子肯定要把基因传给你的下一代（不管是否发病）。因此从优生的角度看不适合要。2013年09月05日6275
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颜华副主任医师 医生集团-湖南 线上诊疗科 乐乐,女,6个月,因全身软弱无力进行性加重1月余就诊。患儿第2胎第2产,足月顺产。新生儿期哭声大,四肢活动多、吸奶有力。2个多月抬头,3个多月竖头,4个月扶站时能支持体重并喜欢跳跃，4月余主动抓物，5月能翻身。5个月时无明显诱因开始出现运动发育倒退,全身逐渐松软无力,并呈进行性加重,不能抬头,双臂抬举不能过肩,不能扶站,不会翻身、哭声渐小、吸奶乏力、奶量减小。家族史中第1胎为男孩,出生时情况正常,3个月后出现类似症状,全身软弱无力,进行性加重,4岁半时死亡,死因不明。查体:神志清、反应好,心肺查体无异常,全身无力,双下肢尤为明显。四肢肌张力低下,双上肢肌力3级,双下肢肌力2级,双膝反射未引出,肌萎缩不明显,双巴氏征阴性。实验室检查:血电解质正常,脑电图和心电图正常,肝肾功能无异常。心肌酶谱：乳酸脱氢酶291IU/L,肌酸激酶121IU/L,肌酸激酶同工酶15IU/L,羟丁酸脱氢酶264IU/L。肌电图示神经源性肌损伤。左小腿肌活检示部分肌纤维呈束状萎缩,符合儿童型脊髓性肌萎缩病理改变。故诊断为儿童型脊肌萎缩症。脊肌萎缩症(SMA)是一种以脊髓前角细胞变性为主病理改变的常染色体隐性遗传病。婴儿发病率1/6000-10000，居致死性常染色体隐性遗传病的第二位。根据起病年龄、病情轻重程度将儿童脊肌萎缩症分为婴儿型脊肌萎缩症(I型)、中间型脊肌萎缩症(Ⅱ型)和少年型脊肌萎缩症(Ⅲ型)。I型发病年龄常在6月内,其中1/3的病例在新生儿期发病。临床表现为喂养困难及呼吸困难、对称性肌无力、肌张力低下、肌萎缩。双下肢近端肌肉受累最重,不能独坐。预后不良,常因呼吸肌功能障碍引起肺部感染,在1~2岁内死亡。II型发病年龄在18个月以内,进展缓慢,肌无力以下肢为重，逐渐向上发展，不影响面肌，患儿能独坐,但不能独自站立和行走，可存活至青春期。III型起病在2~7岁或更晚,开始为步态异常,下肢近端肌肉无力,缓慢进展，可存活到成人，有时可见脊椎变形。本病的诊断主要依据典型临床症状和家族史，如有生后1年内发病，自骨盆肌开始的进行性肌张力、肌力低下，早期腱反射消失，当可考虑本病。必要时做肌电图和肌活检以协助诊断。1995年Lefebvre等分别克隆分离出SMA的两个疾病相关基因,分别命名为运动神经原存活基因(SMN)和神经原凋亡抑制蛋白基因(NAIP)。SMN基因是决定性基因,NAIP基因主要与疾病的表型有关,大多数患者存在SMN的缺失。因此,SMN基因缺失的聚合酶链检测可作为SMA患儿的可靠的基因诊断,并可用于SMA家系遗传咨询和产前诊断。该病目前尚无有效治疗方法，预后较差，可试用针灸、按摩、理疗等增进肌力。2009年01月31日8693
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