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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述甲基丙二酸血症（MMA）也称甲基丙二酸尿症，是一种常染色体隐性遗传病。由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM,维生素B12无反应型)或辅酶腺苷钴铵缺乏(Cbl,维生素B12反应型)，使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸在血中蓄积所致。临床上根据酶缺乏类型分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。Mut型又根据MCM酶活性是否完整或部分缺失若干亚型。缺乏特异性临床表现，个体差异大。临床主要表现为严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中枢神经系统症候。早婴期起病。我国的发病率为(1.2~3)/10万。MMA是我国有机酸血症患者中最常见的类型，以合并型多见，约为60%~80%，其中cblC亚型占95%。二、临床表现病儿对蛋白质不能耐受，有阵发性的严重酮酸中毒出现，小儿有严重的呕吐、脱水、呼吸深快、嗜睡，严重者出现昏迷甚至死亡。慢性酸中毒小儿骨质疏松，外伤后易发生骨折，发育落后、进行性智力低下、惊厥和脑电图异常。血中性粒细胞和血小板减少，低血糖，血和尿中甲基丙二酸含量增加。此外病儿常有肝肿大、抵抗力差、易患病及感染易诱发严重酸中毒。三、发病机制遗传性甲基丙二酸血症有多种生化缺陷。主要有一下几种缺陷1.2种变位酶酶蛋白缺陷产生的完全性变位酶缺陷(mut0)和部分缺陷(mut-)。2.2种腺苷钴胺素合成缺陷即线粒体钴胺素还原酶(cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(cblB)缺乏。3.3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)。患者为遗传缺陷mut0、mut-、cblA和cblB时，仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似。缺陷为cblC，cblD，cblF时，产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症。四、遗传学诊断与咨询（一）分子遗传学诊断MMA为常染色体隐性遗传。由于MCM自身缺陷或其辅酶腺苷钴胺素生成障碍所致，有Mut、cblA、cblC、cblD、cblD-2及cblF等亚型。1.Mut亚型致病基因是MUT ，该基因突变有240余种，以错义或无义突变最多。大多数家系有独特的突变。基因型与临床表型的相关性差异较大。2.cblC亚型致病基因是MMACHC。该基因突变导致维生素B12代谢受阻而致病。该基因突变有70余种，大多数为错义或无义突变，部分为缺失突变。（二）遗传咨询按照常染色体隐性遗传方式咨询，提供遗传风险信息，用高通量测序技术（NGS）检测其具体的基因突变。1.患者父母均为基因携带者，不发病。2.患者的同胞中，1/4的发病，1/2的为致病基因携带者，3/4的表型正常。3.患者与正常人婚配，的子女均为基因携带者；若患者与基因携带者婚配，子女中1/2的会发病。2019年04月26日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述MECP2（位于Xq28）重复综合征是一种X连锁隐性遗传病。该基因编码甲基化CPG结合蛋白2(MECP2)。当MECP2功能异常时，则不能对相应的下游靶基因产生抑制作用，使基因的表达异常，导致疾病的发生。该基因的点突变、重复或缺失突变主要在脑内表达，不仅与神经元发育有关，且与突触的形成、分化有关，都会造成严重的神经系统疾病。MECP2重复突变导致的疾病称MECP2重复综合征,该综合征多发于男性,主要临床表现包括智能发育迟滞、肌张力低下、语言发育落后、反复感染、癫痫发作、孤独症及孤独症样表现,并可有面部发育不良。患者重复的MECP2多由携带此突变的母亲遗传而来。女性携带者无临床表现的原因可能为X染色体非随机失活。MECP2重复的分子机制可能是由复制叉停滞以及模板交换导致的基因重排，或微同源序列介导的断裂点诱导复制所致。该疾病目前无有效的治疗方法，对高危家庭提供产前咨询及产前诊断非常必要。二、主要症状及原因1.主要症状重度或极重度智力低下，极有限或完全没有语言能力；早发的肌张力低下及运动发育迟缓；进行性下肢瘫痪；75%患者有高度感染倾向，以呼吸道反复感染为主；50%的患儿有癫痫；轻度面部畸形、孤独症倾向及胃肠功能紊乱。在X连锁智力低下的遗传病中，脆性X综合征与MECP2重复综合征的可能性最高。2.智力低下的原因智力低下的原因很多。X染色体上的基因约占全基因组的4%，其中约50%的大脑中表达，意味着这些基因与重要的神经功能相关。该病中，MECP2重复的最大区域可达8M,最小的重复仅有MECP2及IRAK1这2个基因，重复区间还有其他智力低下的相关基因。MECP2重复是男性患者症状更重的主要原因。三、遗传学诊断与咨询1.遗传学诊断基因芯片检测是最重要的检测。该技术可以检查到Xq28相应片段的重复。用MLPA技术可以缺失患者家系的共分离状态。正常男性该区域是单倍体，正常女性为二倍体，男患者是二倍体，患者母亲为三倍体。该母亲卵子发生时减数分裂，一个是单倍体，一个是二倍体。二倍体的遗传给男孩，该区域重复而发病。2.遗传咨询该病为X连锁隐性遗传，女性为致病基因的携带者，后代中男孩50%的为患者，女孩中50%的致病基因携带者，不发病。一般都是遗传而发病，罕见新生突变者。绝大多数女性携带者表型正常，重复区域基因表达正常；个别MECP2重复没有完全失活者，可有与男性相似的极轻微症状。50%的患者可能因并发感染或神经退化在25岁之前死亡。未见有患者生育的报道。2019年04月08日20812
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李东晓主治医师 河南省儿童医院 神经遗传代谢病专病门诊 生物素酶缺乏症生物素，也称为维生素B7，是一种重要的水溶性维生素，有助于脂肪、碳水化合物和蛋白质的代谢。生物素酶缺乏症（Biotinidase deficiency, BTD）是一种常染色体隐性遗传性代谢障碍，由BTD基因突变致病，其与全羧化酶合成酶缺乏症同属于多种羧化酶缺乏症，由于生物素在消化过程中不能从饮食中的蛋白质或者细胞中的正常蛋白质周转中释放，所导致生物素缺乏引起一系列临床特点。遗传方式本病以常染色体隐性遗传方式遗传。发病机制通过上图我们可以看出生物素酶活性下降或完全失活，使生物胞素及食物中蛋白结合生物素裂解成游离生物素减少，生物胞素堆积，影响生物素体内循环及肠道吸收。进一步影响生物素依赖的丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶活性，使支链氨基酸分解代谢、糖原异生及脂肪酸合成代谢障碍，乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸等异常代谢产物在体内蓄积，导致一系列临床症状。疾病分型该病可在各个年龄段发病，多于婴幼儿期发病，临床表现缺乏特异性，主要累及神经系统、皮肤、免疫系统、呼吸系统、消化系统。根据生物素酶活性缺陷程度分为完全型生物素酶缺乏症（生物素酶活性＜正常生物素酶活性的10%）和部分型生物素酶缺乏症（生物素酶活性：正常生物素酶活性的10%-30%）。完全型生物素酶缺乏症病情较重，多于生后数月发病，可表现为癫痫发作、肌张力低下、嗜睡、呼吸困难和发育迟缓等。如不及时治疗，可导致听力丧失，眼睛异常和视力丧失、共济失调、皮疹、脱发及真菌感染。使用生物素立即治疗和终身管理可以预防许多并发症。部分生物素酶缺乏症病情较轻，可于幼儿至成年期各个年龄段发病，受累者可表现为肌无力、轻度痉挛性瘫痪、视力下降、听力损害及发育迟缓等，一旦出现视力问题，听力损害和发育迟缓，即使使用生物素治疗，通常也是不可逆转的。这些表现可能仅在疾病、感染或身体其他应激事件时出现。部分可表现为肌张力减退，皮疹和脱发，特别是在应激期间。诊断与鉴别诊断根据病史，临床特点，查体，头颅MRI：脑萎缩、皮质萎缩、白质减少、脑室扩大、基底节病变，尤其丘脑内侧、脑干背侧对称性异常或脊髓异常，血氨基酸及酯酰肉碱谱分析羟异戊酰肉碱（C50H）增高，伴或不伴丙酰肉碱（C3）、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值（C3/C2）增高，以及尿有机酸分析提示尿3-羟基异戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸增高，伴或不伴丙酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸增高，临床高度疑诊本病，血清/浆生物素及生物素酶活性降低为重要诊断依据（亦为与全羧化酶合成酶缺乏症鉴别诊断的重要依据），通过BTD基因检测可确诊。既然BTD临床表型复杂多样，严重程度各异，我们如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行确诊呢？那么我们就从实际病例看一下BTD患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点。BTD患者血代谢报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：羟异戊酰肉碱（C50H）显著增高，伴丙酰肉碱（C3）增高。考虑BTD或全羧化酶合成酶缺乏症可能。那么我们再看一下该患者的尿代谢结果。BTD患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿3-羟基异戊酸、巴豆酰甘氨酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸增高，提示患者生物素代谢路途径存在异常。进一步进行生物素/生物素酶活性检测，发现生物酶活性为正常的10%。可以临床确诊为生物素酶缺乏症。进一步基因检测发现，该患者在BTD基因存在两个错义变异位点，分别遗传自父母，为复合杂合突变。因此，综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出疾病的诊断。治 疗生物素，终身治疗，一般生物素治疗5-20mg/d，部分1-5mg/d则有效，若合并代谢性酸中毒，则需纠酸，限制蛋白质（0.5-1.0g/kgd），补充大量葡萄糖，左旋肉碱100-200mg/kgd。饮食上：避免食用生鸡蛋。预后生物素酶缺乏症为可治疗遗传代谢病，早期治疗，效果好。本病多数预后较好，极少数死亡的报道。生物素治疗起效快，约4-5天后临床症状好转，抽搐可在应用生物素治疗后数小时或数天内停止，酸中毒纠正，血氨、乳酸恢复正常，1-2周后皮疹、糜烂等明显好转或消失，尿代谢异常指标降至正常，血代谢羟异戊酰肉碱（C5OH）浓度在治疗3-6个月后降至正常；2个月后脑白质异常、脑萎缩、基底节损害可明显改善。伴有发育落后、神经性耳聋和视神经萎缩、视网膜色素变性等眼部损害者，则不可逆转。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【九】——糖原累积病》！血尿代谢报告一点通【七】-- 异戊酸血症血尿代谢报告一点通【六】——丙酸血症血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【一】——概论2018年12月04日4583
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杨志仙 北京大学人民医院 儿科(神经专业组) 一类出生后摸不得、碰不得、吓不得的惊跳、屏气、硬如木棍的孩子几乎所有正常人都经历过被不经意的声音或碰触“吓一跳”，这是一种正常反应。但是有一种在新生儿一出生就起病的过度惊吓反应症（hyperekplexia），也称为遗传性惊吓病（hereditary startle disease）必须引起注意。本病的典型临床表现为出生后不久即出现对声音（开门时、说话声、敲击声、爆破声等）或碰触（轻触如喂奶或换尿布、换衣服等日常操作）刺激产生过度惊吓，如眨眼、肢体或全身惊跳一下，严重时惊跳后哭闹、屏气并紧随全身僵硬似木棍状，有时伴震颤（常被误认为抽搐）。诱发因素常不在于强度的大小，而在于其突然性。点鼻反射可以作为本病较为特征性的一种诊断性检查方法，具体操作为叩击患儿鼻尖或上唇，当诱发出快速的面部肌肉收缩同时伴有头后仰或身体僵硬反应即为阳性。此病是一种由基因突变所导致的常染色体显性或隐性遗传病，目前主要由GLRA1、SLC6A5及GLRB三个基因之一致病。家族中有类似患儿对诊断有很大的帮助，但遗传性疾病并不等于家族性疾病，即并不代表家族中一定有相同疾病的患儿。本病如果不能及时诊断和采取有效治疗，常因惊吓后全身僵硬导致反复窒息、反复肺炎或迁延性肺炎，更有甚者会严重窒息和婴儿猝死综合征威胁到生命。由于临床医生对本病认识不足，极易因发作性症状而误诊为癫痫。脑电图监测到惊跳反应或身体僵硬时，往往记录到大量肌电伪差而遮盖正常脑波，并易将伪差误判为癫痫样放电。本病还需与以下情况鉴别：①正常的惊吓反应：为新生儿期普遍存在的一个现象，因新生儿神经系统发育不完善，大脑皮层发育不成熟，中枢神经系细胞兴奋性较高，受外界刺激后容易引起惊吓反应。家长切勿对正常反应过度关注而误认为异常。②睡眠期肌阵挛：是一种正常的生理现象，所有人都会有，新生儿会更明显，多出现在刚入睡或清晨快醒时，表现为身体或某一限局的部位快速的抖动，动作幅度大小不等，重者表现为全身抖动一下甚至可被惊醒。一些家长因种种原因孩子来之不易，或孕产期有过“不良刺激”，会对孩子过分关注，常因此生理性现象到处求医并做各种检查，且一但检查有些“瑕疵”，会更加“坚信”孩子有问题而自身焦虑不已，对整个家庭带来不必要的烦恼。③惊吓性癫痫发作：是由突然不能预期的声音或触觉刺激诱发的癫痫发作，包括多种癫痫发作类型，如强直发作、肌阵挛发作等等，病因学存在较大变异性，常见为症状性癫痫，脑电图发作间期常见癫痫样放电，发作期脑电图常见明显的发作性放电，也可为弥漫性电压衰减图形（有时难以与过度惊吓反应症的图形鉴别，应综合分析而定）。④因本病具有明显的刺激敏感，尤以声音刺激突出，还应与其他具有声音刺激敏感的神经系统疾病相鉴别，如婴儿型GM1神经节苷脂贮积病，该病为3~6个月起病，常有智力运动发育落后、肌张力低下及其他异常，确诊可依据β-半乳糖苷酶活性测定和/或GLB1基因突变分析。本病是一种可治疗的遗传性疾病，氯硝西泮是治疗本病最有效的药物，常常1/16或1/8既能达到较为理想的治疗效果。其他抗癫痫药物如卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥等对本病的症状也可有一定的作用，但疗效尚有争议，所以当临床上误诊为癫痫并给予抗癫痫药治疗时，会因为观察到有些疗效而进一步延误诊断。除药物治疗外，Vigevano动作（使患儿保持头及四肢向躯干屈曲的姿势）可应用于严重病例，此项操作有助于缓解全身僵硬导致的新生儿青紫。本病及时诊断并给予恰当的治疗后预后一般较好，智力运动发育往往正常或轻度落后，多数发育落后的患儿可随年龄增长而逐步恢复到正常水平，学习、生活可与正常儿童无明显差异。笔者除在专业门诊中诊断过本病外，在日常从事的脑电图监测工作中，发现数例患儿脑电图监测时受到周围环境中声音的刺激（同病房孩子的哭声、开门声、监测人员的触摸等）诱发了惊跳和全身僵硬，依据患儿发作表现及同步脑电图上强直性肌电伪差，考虑到本病，并最终通过基因检测使这些患儿得到了确诊及恰当的治疗。遗憾的是，在诊断的病例中有来自两个家庭的一对同卵双胞胎姐妹及同胞兄妹，在确诊前两个家庭中均已有1例死亡，而确诊后得到正确治疗的患儿目前发育基本同正常同龄儿。患病相同而结局不同，再次提醒本病及时诊断和恰当治疗的重要性。2018年11月06日11838
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李东晓主治医师 河南省儿童医院 神经遗传代谢病专病门诊 Dr 李 儿童神经遗传代谢病Dr李 今天异戊酸血症(IVA)异戊酸血症（Isovaleric acidemia, IVA），又叫异戊酸尿症，是一种由于支链氨基酸-亮氨酸代谢过程中异戊酰辅酶脱氢酶缺陷所致的有机酸尿症，也是最早明确诊断的有机酸尿症。该病常为常染色体隐性遗传，由IVD基因突变致病。IVD基因编码的异戊酰辅酶A脱氢酶在亮氨酸的分解代谢过程中起重要作用。亮氨酸是许多蛋白质的组成部分，如果IVD基因突变使得异戊酰辅酶脱氢酶活性降低或完全失活，则身体不能正确地代谢亮氨酸。从而使异戊酸及相关化合物在体内蓄积，损伤大脑及神经系统，导致疾病的发生。通过上图可以看出异戊酰辅酶A脱氢酶的异常可以导致异戊酰辅酶A不能代谢成3-甲基巴豆酰辅酶A，从而引起旁路代谢生成大量的异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸、异戊酰肉碱，毒性代谢产物（异戊酸、3-羟基异戊酸）在体内蓄积而致病。诊断异戊酸血症临床表型复杂，轻者可无临床症状，严重者可致死。根据发病年龄和疾病严重程度，该病分为急性新生儿型、慢性间歇型和无症状型。1、急性新生儿型 约占50%，通常于生后数天（多数3-6天）急性发病，临床表现类似于甲基丙二酸尿症和丙酸尿症，主要表现为喂养困难、呕吐、呼吸急促、嗜睡、惊厥等。急性发作期有特殊的汗脚味儿。实验室检查可有阴离子间隙增高的酮症酸中毒、高氨血症、低血糖或高血糖、低钙血症、及全血细胞减少。若不及时处理，可因脑水肿和出血导致昏迷和死亡。约半数患儿于新生儿期死亡，如果患儿能够度过新生儿期急性发作，将进展为慢性间歇型，可遗留不同程度脑损伤。2、慢性间歇型 一般于新生儿期后诊断，临床表现为慢性间歇发作，表现为非特异性发育落后。发作常由感染或高蛋白饮食诱发，反复发生呕吐、嗜睡，进展为昏迷、酸中毒、酮尿，急性发作期可出现汗脚味儿，间歇期可有轻度汗脚味儿或无特殊气味。另外，急性胰腺炎、骨髓抑制、范可尼症和心律失常均被报道过。婴儿期急性发作频率最高，随着年龄增长，急性发作减少。多数患者厌食高蛋白食物。3、无症状型另外，随着质谱技术在新生儿筛查领域的应用，发现一些血尿代谢指标异常而无临床症状的患者。异戊酸血症临床表型复杂多样，严重程度各异，那么如何能从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊呢？下面就从实际病例看一下异戊酸血症患者血尿代谢检查结果会存在哪些显著特点，及其发生异常的主要原因。IVA患者尿代写报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿异戊酰甘氨酸显著增高。接下来再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。IVA患者血氨基酸和酯酰肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血异戊酰肉碱（C5）及异戊酰肉碱/乙酰肉碱比值（C5/C2）显著增高，结合患者尿代谢检查结果，应考虑异戊酸尿症。进一步行IVD基因测序可基因确诊。综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告可最终做出了异戊酸尿症的诊断。对于基因确诊者，下一胎可进行遗传咨询及产前诊断。治 疗该病的治疗主要分为急性期治疗和长期治疗急性期治疗摄入糖类，供给充足热量，限制亮氨酸摄入，24小时内亮氨酸摄入减少至日常摄入量的一半，可给予不含亮氨酸的特殊氨基酸粉或蛋白粉，24小时后恢复亮氨酸正常摄入量。左卡尼汀100-200 mg /（kg·d），甘氨酸250-600mg /（kg·d），必要时透析治疗。长期治疗（1） 饮食治疗：给予保证正常生长发育的总蛋白及热量摄入，以减少来自亮氨酸的异戊酰辅酶A代谢产物。（2） 药物治疗：左卡尼汀50-100 mg /（kg·d），甘氨酸150-250mg /（kg·d）。预 后该病的预后取决于疾病分型、开始治疗的时间及长期治疗的合理性。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通【八】——生物素酶缺乏症》！血尿代谢报告一点通【一】——概论血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【五】——戊二酸尿症2型血尿代谢报告一点通【六】——丙酸血症为健康而挑食——遗传代谢病宝宝的“另类食谱”2018年10月29日4904
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韩蓓副主任医师 南京医科大学附属儿童医院 内分泌科 临床特征：PMM2-CDG（CDG-Ia）（以前称为1a型糖基化的先天性障碍）是N-连接寡糖异常糖基化障碍中最常见的一种，分为三种类型：婴儿多系统，晚期无症状和儿童时期的共济失调 - 智力残疾，以及成人稳定的残疾。尽管有三种类型，临床表现和病程变化很大，从生命第一年死亡的婴儿到轻度累及的成年人。临床表现倾向于在同胞中相似。在婴儿多系统类型中，婴儿表现出轴性张力减退，低反射，内斜和发育迟缓。经常出现喂养问题，呕吐，无法茁壮成长和生长受损。臀部和耻骨上区域的皮下脂肪可能过量。观察到两种不同的临床表现：（1）婴儿期出现斜视，精神运动迟滞和小脑发育不全以及神经病变和视网膜色素变性的非致死性神经系统形态，（2）神经系统 - 多系统形式在第一年的死亡率为20％。晚期婴儿和儿童时期的共济失调 - 智力残疾类型，发病年龄在三岁到十岁之间，其特征为张力低下，共济失调，语言和运动发育严重迟缓，无法行走，智商为40至70;其他发现包括癫痫发作，中风样发作或短暂的单侧功能丧失，色素性视网膜炎，关节挛缩和骨骼畸形。在成人稳定型残疾人中，智力稳定;周围神经病变，胸椎和脊柱畸形进展，并观察到早衰;女性缺乏第二性发育，男性可能表现出睾丸体积下降。可能发生高血糖诱导的生长激素释放，高催乳素血症，胰岛素抵抗和凝血病。目前存在着深静脉血栓形成的风险增加。诊断/检测。在具有I型运铁蛋白异构体模式的先证者中建立PMM2-CDG（CDG-Ia）的诊断，并且在PMM2中鉴定分子遗传学测试中的等位基因致病变体或如果分析基因测试中低水平的磷酸甘露糖变位酶（PMM）分子遗传学检测结果不确定。管理。表现的治疗：最大卡路里摄取量包括使用鼻胃管或胃造口管;抗胃食管反流措施;职业治疗，物理治疗和发育迟缓的言语治疗;水化和物理治疗中风样发作;骨科介入治疗脊柱侧弯;康复医学服务，包括轮椅，转运设备和物理治疗。预防继发性并发症：由于出血和/或深静脉血栓形成风险增加，注意术前凝血状态。关于深静脉血栓形成风险和症状的教育。要避免的试剂/情况：谨慎使用对乙酰氨基酚和其他肝代谢物。遗传咨询.PMM2-CDG（CDG-Ia）以常染色体隐性方式遗传。在概念上，受影响个体的同胞理论风险是受到影响的风险为25％，无症状携带者为50％风险，未受影响且不是携带者的风险为25％;然而，根据高危妊娠的结果，患病儿童的风险接近1/3，而不是预期的1/4。如果家族中的PMM2致病变异体已被鉴定出来，则可能对风险较高的家庭成员进行携带者检测，并对风险增加的孕妇进行产前诊断。实验室检查结果肝功能障碍（升高的转氨酶）具有低血清浓度的因子IX和XI，抗凝血酶III，蛋白C和/或蛋白质S的凝血病分析血清转铁蛋白糖型时的I型转铁蛋白同种型模式（也称为“转铁蛋白同种型分析”或“碳水化合物缺乏转铁蛋白分析”）。基于同工型分析（通过等电聚焦（IEF）或其他方法（毛细管电泳，GC / MS，CE-ESI-MS，MALDI-MS））的分析确定与血清转铁蛋白相关的唾液酸化N-连接寡糖残基的数目流行PMM2-CDG（CDG-1a）是先天性糖基化障碍的最常见形式。 流行率可能高达1：20,000丹麦人群中PMM2致病变体的预期携带者频率为1:60至1:79表现的治疗未能茁壮成长。婴儿和儿童可以使用任何类型的配方来摄取最大卡路里摄入量。他们可以忍受碳水化合物，脂肪和蛋白质。在生命早期，孩子们可能会在元素配方上做得更好。他们的喂养可以根据他们的口腔运动功能进行提前。有些儿童需要放置鼻胃管或胃造口管进行营养支持，直到口腔运动技能得到改善口腔运动功能障碍伴持续性呕吐。饲料增稠，进食后保持直立姿势以及抗酸剂可帮助患有胃食管反流和/或持续性呕吐的儿童。经常需要与胃肠病专家和营养师协商。如果误吸风险较低，应鼓励患有胃造口管的患儿口腔食用。持续的言语治疗和口腔运动治疗可以帮助孩子进行口腔喂养，并在孩子发育良好时鼓励言语。发育迟缓。职业治疗，物理治疗和言语治疗应该建立起来。随着PMM2-CDG（CDG-Ia）患儿与其未受影响的同龄人之间的发育差距加大，父母需要继续咨询和支持。发生严重灾难性阶段。“很少，婴儿可能有复杂的早期病程，表现为感染，癫痫发作和低白蛋白血症第三个间隔可能会进入鼻窦炎部分患儿对积极的白蛋白替代治疗有反应，其他患儿可能有更难治疗的过程，建议在儿科三级医疗中心进行症状治疗，同时也建议家长参考一些PMM2- CDG（CDG-Ia）从未经历过医院访问，而其他人可能需要经常住院。斜视。小儿眼科医生早期的干预对于通过眼镜，贴片或手术保存视力很重要。甲状腺功能减退症。 PMM2-CDG患儿（CDG-Ia）的甲状腺功能检查常常异常。然而，通过平衡透析法分析游离甲状腺素是最准确的方法，在7例PMM2-CDG患者（CDG-Ia）中报告为正常。甲状腺功能减退和L-甲状腺素补充的诊断应该保留给那些TSH升高和平衡透析测得的低游离甲状腺素的儿童和成人。类似中风的剧集。支持疗法包括必要时静脉补液和恢复期间的物理治疗。凝血功能障碍。低水平的凝血因子（促凝血剂和抗凝血剂）在日常活动中很少引起临床问题，但如果患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的个体进行手术，则必须承认这一点。与血液科医生协商（记录凝血状态和因素水平）以及与外科医生的讨论非常重要。必要时，输入新鲜冷冻血浆可纠正因子缺乏和临床出血。促凝血因子和抗凝血因子水平失衡的可能性可能导致出血或血栓形成。应该教导护理人员，尤其是年长患病个体，应该教导深静脉血栓形成的征兆。骨质疏松。虽然从婴儿出现，但似乎并没有显着增加骨折的风险。如果骨折发生，管理应该遵循医疗标准。成人PMM2-CDG的其他管理问题（CDG-Ia）骨科问题 - 胸部缩短，脊柱侧凸/后凸畸形。管理涉及适当的整形和物理医学管理，良好支撑的轮椅，适合家庭的转运设备和物理治疗。偶尔需要手术治疗脊柱弯曲。深静脉血栓形成（DVT）。两名成人患有PMM2-CDG（CDG-Ia）的DVT已有报道。 DVT的快速诊断和治疗对于降低肺栓塞的风险至关重要;久坐受影响的成人和儿童的DVT风险增加。独立的生活问题。有PMM2-CDG（CDG-Ia）的年轻人及其父母需要解决独立生活问题。在学校教育期间，在职业生涯技能和/或职业培训中，整个学年积极进修有助于过渡。应鼓励独立自理和日常生活活动。残疾成人家长的支持和资源是管理的重要组成部分。预防继发性并发症由于PMM2-CDG（CDG-Ia）婴儿的生理储备少于同龄人，所以父母对于长期发烧，呕吐或腹泻的评估门槛低。使用退热药，抗生素（如果需要）和水合作用的积极干预可以预防与“婴儿灾难性阶段”相关的发病率。虽然PMM2-CDG（CDG-Ia）中只有一名患有骨骼发育不良的个体已被报道，但评估颈椎异常的普通脊柱影像学检查可能是有用的。本文系韩蓓医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年06月21日9514
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高儒真医师 北京协和医院 耳鼻喉科 在门诊向聋人朋友进行遗传咨询时，提问率最高的两个问题：“我是出生后才聋的，不是先天性，不是遗传性”以及“家里祖祖辈辈都没有聋人，应该不是遗传病”。就这些疑惑，我与聋人朋友们一起区分一下遗传性疾病、先天性疾病以及家族聚集性疾病。遗传性疾病的概念遗传病是由基因组的一种或多种异常引发的疾病，可表现为亲代传给子代（前提是生殖细胞的遗传缺陷），也可表现为新生突变造成的个别新发生的散发病例。遗传性疾病不同于先天性疾病先天性疾病多指出生前，或初生第一个月例就显现出来的疾病。遗传病可表现为先天性的。常见的有白化病、短趾，先天性耳聋，初生时即有表现。但是遗传性疾病也可以表现为初生时无症状，到一定时间、面临一定诱发因素才发病，如迟发型耳聋前庭导水管扩大的病人，超过半数初生时听力筛查是单侧或双侧耳通过的，但随着内耳压力改变等诱发因素，耳聋进展迅速；还有线粒体基因突变的群体，在接触氨基糖甙类药物会出现明显的听力损失，此外亨廷顿舞蹈症也是典型的常染色体显性遗传模式，往往到35岁后才发病。同理，先天性疾病也并非完全由遗传因素导致，可以有宫内环境、特殊感染、用药等环境因素导致，如新生儿高胆红素血症、新生儿期感染、新生儿窒息均有造成先天性听力损失的可能，虽然患儿患有先天性耳聋，但并不是遗传病所致。遗传性疾病不同于家族性疾病家族性疾病是指家族内聚集发生的疾病。遗传病可以有家族聚集现象，可以有亲代向子代传递的模式，可同个家族中多个成员发病，但并非所有遗传病均有可追溯的家族史，如最为常见的GJB2突变所致遗传性耳聋，在很多家族中仅有一个散发病例，几代内无聋人病史，这与常染色体隐性遗传模式有关， 也与近年来家庭规模较小有关。一些新生突变所致遗传性疾病更无家族聚集现象，再现风险也不高。同理，家族性疾病也并非完全由遗传因素所致，如地方性甲状腺肿就与饮食习惯有关，还有很多疾病与地理、环境、家族内特殊情况有关，这均非遗传病所致。综上，在诊断遗传性疾病的时候，我们要考虑发病时间和家族史，但不能将遗传性疾病与先天性疾病和家族聚集性疾病完全等同起来。这样有利于大家客观、科学关注自己病情、寻找耳聋的病因。本文系高儒真医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年06月04日2371
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徐琳主任医师 青岛大学附属妇女儿童医院 神经内科 遗传疾病，总是一个让人谈之变色的疾病。一方面是遗传病很多目前治疗比较困难，花费大而效果不好。另一方面，很多人会觉得如果孩子得了遗传病，那就一定是父母有问题。甚至见到很多家庭因为孩子诊断为遗传病，父母离婚的悲剧。但实际上，遗传病并不是这么简单的。遗传病比较科学的定义是，由于遗传物质的改变而导致的疾病。孩子的遗传物质确实来自于父母，但是在胚胎的发育过程中，遗传物质也可以出现变化。也就是说，有时候，父母都很健康，也没有携带任何“坏”的遗传物质（说个高大上的词，基因）。但是孩子却是患病的，这就是孩子的基因发生突变了，而且有可能传给下一代。所以当孩子确诊遗传疾病后，不要盲目的自责或责备伴侣，要心平气和的配合医生诊断，治疗才好。 从科学角度来说，遗传可分为孟德尔遗传和非孟德尔遗传。孟德尔遗传是有规律可循的遗传方式。可分为：常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传，X连锁显性遗传，X连锁隐性遗传。X和Y染色体，又叫性染色体。女性是具有两个X染色体，分别来自父亲和母亲，而男性的Y染色体是来自父亲的，X染色体来自母亲。 有一些单基因遗传病是遵循孟德尔遗传规律的。很多遗传病是不遵循孟德尔遗传规律的，包括多基因遗传病，三核苷酸动态突变，线粒体疾病，嵌合体等等，这就是医生会帮你们弄明白的事情了！ 医生会怎么办呢？一般他们会详细地询问病史，会画出遗传图谱，然后会抽血化验。其中最重要的化验是基因检查。基因检查是个啥东东呢？就是通过一个神奇的仪器，从你的血液标本（5ml左右）里读取你的基因信息。听起来很厉害是不是！而且价格也不贵，一般五六千元就行。 那是不是所有的遗传病都能明确诊断呢？那也不是的。基因测序可以得到大量的信息，都要通过医生的临床经验和遗传分析找到一个相对准确的答案。 那肯定有人会问：怎么知道我的孩子是不是遗传病呢？答案就是：一旦觉得孩子的智力水平差，活动也跟不上，那就需要赶紧找医生看看啦！如果孩子不光发育差，还有抽风，那就来找我吧！我会尽全力帮助你们的！ 本文系徐琳医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年04月14日4016
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李东晓主治医师 河南省儿童医院 神经遗传代谢病专病门诊 上一期我们介绍了“大头儿子病”——戊二酸尿症1型，其实还有一种遗传代谢病，也可伴血尿戊二酸的增高，它就是戊二酸血症2型（Glutaric aciduria type 2, GA2）。我们今天就探讨一下该病的诊断、治疗及临床效果。戊二酸血症2型GA2又叫多种酰基辅酶A脱氢酶缺陷症（Multiple Acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MADD），因尿中大量戊二酸、乙基丙二酸、异戊酰甘氨酸、己二酸、辛二酸、癸二酸等二羧酸得名。它是一种干扰机体分解蛋白质和脂肪能量产生的疾病，为常见的脂肪酸代谢障碍。遗传方式本病以常染色体隐性遗传方式遗传，由ETFA，ETFB或ETFDH基因突变致病。本病发病率无明确统计报道，但该病在罕见病中并不罕见。日本185所大型医疗机构1985-2000年检出的64例脂肪酸氧化障碍患儿中14例为GA2，提示此病是日本脂肪酸代谢紊乱最常见的病因之一，另外2005-2012年上海新华医院对1.5万高危儿串联质谱检测发现85例GA2患者。因此我们对于有相关临床表现的患儿还是要加强防范及筛查，尽量减少误诊及漏诊，防止给患儿造成不可挽回的机体损伤。该病在不同患儿的临床表型及严重程度差异较大，新生儿期发病者表型较重可致命，生后即出现的脑部畸形、肝脏肿大、肾脏畸形、表观异常及生殖器异常，可能伴有汗脚味儿；婴儿期、儿童期及成年期发病者表型较轻，且大多数GA2在婴儿期或儿童早期发病，表现为乏力、喂养困难、活动少、呕吐等，可急性发作。发病机制ETF及ETFDH是脂肪酸β氧化电子传递过程中关键的转运体，ETF位于线粒体基质内，接收来自于脂肪酸β氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒体内膜的ETFDH，并经ETFDH结合的泛醌转运至呼吸链复合体III，产生机体所需ATP。ETF或ETFDH缺陷均可引起线粒体多种脱氢酶功能受阻，从而导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍。疾病分型本病还可根据发病时间及是否伴有先天畸形分为3型：诊断与鉴别诊断GA2型患者临床表型高度异质，缺乏特异的症状体征，因此临床诊断、分型及鉴别诊断较为困难，尤其在疾病稳定期和无症状期。应及早进行血液酯酰肉碱谱、尿液有机酸和基因分析，争取早期诊断。GA2的脑部MRI表现不特异，可表现为脑室旁白质脱髓鞘或类似于多发性硬化的白质病变、脑积水等。生化检测可有转氨酶、心肌酶谱升高、低酮性低血糖、高乳酸、血氨增高；尿中戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、异戊酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、2-羟基丁酸、5-羟基己酸等大量二羧酸和羟基酸增高，血中短、中、长链脂酰基肉碱（C4-C18）增高强烈提示本病。但需注意，轻度或间歇期患者有机酸尿症几乎不明显，需进一步基因分析。急性发作期可有低酮性低血糖、代谢性酸中毒，易与其他有机酸血症、尿素循环障碍相混淆，需血尿代谢分析鉴别；仅以肌肉和肝脏受累为主要临床表现时需要与其他代谢性肌病、肝病相鉴别，如线粒体肌病、糖原累积病等。GA2临床表型复杂多样，我们需要从血尿代谢报告做出准确的判断，进而进行基因确诊。现从实际病例看一下。GA2患者尿代谢报告在该患者的尿代谢有机酸分析中我们可以看出，尿戊二酸、乙基丙二酸、2-羟基戊二酸、3-羟基戊二酸、己二酸、庚二酸、辛烯二酸、辛二酸、2-羟基丁酸浓度显著增高。应考虑到GA2的可能。我们再看一下该患者的血氨基酸和肉碱谱变化。GA2患者血氨基酸和肉碱谱检查报告在该患者的血氨基酸和酯酰肉碱谱检查分析中我们可以看出：血己酰肉碱（C6）、辛酰肉碱（C8）、癸酰肉碱（C10）、十二碳酰肉碱（C12）、十二碳烯酰肉碱（C12：1）、十四碳烯酰肉碱（C14：1）、十四碳二烯酰肉碱（C14：2）、C8/C2明显增高，提示GA2的可能。高度怀疑患儿为GA2之后，我们为了进一步的基因确诊，需进一步相关基因测序检测。ETFDHc.67G>A（p.A23T）杂合改变母源从该基因检测报告我们可以看出，患者在ETFDH基因发现一个来自于母亲的错义突变，但该基因所致GA2为常染色体隐性遗传病，那么我么是否可以最终确诊呢？为了进一步确诊，我们对患儿该基因做了拷贝数变异分析，发现ETFDH基因4-6号外显子区域存在杂合缺失，因此结合已经发现的另一等位基因存在错义突变，可认定该基因为致病基因。因此，我们综合患者的临床表型、血尿代谢分析及基因检测报告最终做出了疾病诊断。治 疗急性发作期限制脂肪、蛋白质摄入，给予高热量饮食或静脉输注葡萄糖，抑制分解代谢、促进合成代谢，减少酸性代谢产物的产生，同时给予左旋肉碱和甘氨酸以促进有毒酸性代谢产物的排出，尽快纠正代谢性酸中毒。稳定期避免空腹，低脂、低蛋白及高碳水化合物饮食。多数研究显示，大剂量维生素B2（核黄素）150-300 mg/d治疗可完全纠正维生素B2反应性患者的临床症状及生化紊乱，早期治疗预后较好；研究还认为部分患者可同时给予辅酶Q10和左旋肉碱治疗。预后GA2患者的预后与发病年龄、临床表型有关，新生儿期发作型表型较重，预后较差，多于1岁以内死亡；部分迟发型患者大剂量维生素B2治疗效果好。欢迎关注下期《血尿代谢报告一点通——丙酸血症》！往期回顾血尿代谢报告一点通【四】——走进戊二酸尿症1型血尿代谢报告一点通【三】——苯丙酮尿症知多少血尿代谢报告一点通【二】——甲基丙二酸尿症的那些事儿血尿代谢报告一点通【一】——概论2018年03月20日8885
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