肥厚型梗阻性心肌病

一、什么是肥厚性梗阻型心肌病？肥厚性心肌病是一种遗传性疾病，在编码心肌肌小节蛋白的10多个基因中有1个发生基因突变就会导致肥厚性心肌病。该疾病在普通人群的发病率为1/500。肥厚型梗阻性心肌病主要是以室间隔非对称肥厚为主要特征，肥厚的室间凸向左心室，另外加上心脏收缩的时候二尖瓣前叶向肥厚的室间隔移位的因素，最终导致左室流出道梗阻，称之为肥厚型梗阻性心肌病。肥厚性梗阻性心肌病是青年人群中猝死的主要原因。二、肥厚性梗阻型心肌病有什么症状？主要症状是活动时后呼吸困难，休息后缓解，另外还有心慌、心前区疼痛、眼前黒懵、晕厥等，多发生在活动后。三、怎么检查确诊？如果出现上述症状，首先需要行经胸超声心动图检查，也是最常规、最有效的诊断手段，可以明确室间隔的厚度、左心室流出道压差，以判断目前病情的严重程度。必要时还需要行运动负荷超声心动图，因为有些人在静息状态下流出道压差是正常的，通过运动负荷以后才能诱发出左室流出道的狭窄，以避免误诊和漏诊的发生。同时运动负荷试验过程中还能监测是否有心律失常的发生。四、该病可以药物保守治疗吗？    肥厚性梗阻型心肌病目前的治疗方法首选还是药物治疗，主要是减慢心率，改善舒张期的心室充盈，最常用的药物是β受体阻断剂和钙离子拮抗剂。近年又退出了一种新型药物----玛伐凯泰，它是一种心脏肌球蛋白变构调节剂，具有心脏特异性，通过抑制其结合肌动蛋白，使过度收缩的心脏中的肌球蛋白功能正常化来减轻患者的左室流出道压差，从而减轻症状[1]。尽管药物治疗可以部分患者的症状，但仍有相当一部分患者症状改善不明显，需要采取其他手段的治疗。四、肥厚性梗阻型心肌病非药物治疗有哪些？1、外科室间隔心肌切除术：又称Morrow术，是指在体外循环辅助下经主动脉入路，将室间隔肥厚的心肌组织切除。其结果主要取决于外科医生及其同队的经验和能力，而其复发通常与间隔切除不充分或出现新的心室中段梗阻有关。室间隔切除术后患者的寿命与性别、年龄匹配的一般人群相似。但另有研究发现[2]，室间隔切除术会影响室间隔基底部和邻近的左束支支配的心内膜部分，大多数患者在室间隔切除术后出现左束支传导阻滞。2、经导管冠状动脉室间隔酒精消融术：是一种介入治疗手段，其原理是通过导管注入少量无水酒精，闭塞冠状动脉的间隔支，使其支配的肥厚室间隔心肌缺血、坏死、变薄、收缩力下降，使心室流出道梗阻消失或减轻，从而改善患者的临床症状。该治疗手段严重依赖间隔支的大小及分布区域，因此术中存在误选血管及血管变异等情况，导致不可控的严重并发症和未知风险，例如完全性房窒传导阻滞、持续性室性心动过速、心窒颤动、心脏骤停、室间隔穿孔、心包积液等情况的发生[3]，同时如果侧枝循环建立过快，存在梗阻复发的风险。3、经皮心肌内室间隔射频消融术(PIMSRA术）：是由我国学者独创的一种术式，它采用射频能量消融，其原理是在超声指导下经皮从左心室心尖部直接穿刺并将消融针刺入肥厚室间隔内消融，其消融部位是心内膜下的心肌层，使其坏死、变薄，缓解左室流出道梗阻。西京医院刘丽文教授团队对15例药物难治性且具有典型左室流出道梗阻的严重症状的患者行Liwen术后随访半年的研究中发现[4]，对严重梗阻症状的肥厚性梗阻型心肌病患者，PIMSRA是一种相对安全、有效的治疗方法，能持续改善症状、降低左室流出道压差，有效改善心功能，晕厥消失，效果肯定。需要注意的是，术前需选择避开心尖部有较大冠状动脉的患者。其消融区域、消融功率及消融时间根据不同患者室间隔厚度不同而不同，消融过程中需要监测心律的变化，同时避免损伤左前降支，因此，该术式术前必须严格筛选患者，术中、术后也需与心脏外科紧密合作，该项技术操作要求比较高，需经过严格培训及操作训练。4、经心尖微创心肌旋切术：又称为经心尖微创室间隔心肌切除手术（miniTASM），是基于外科直接切除原理，应用器械使创伤降低的新技术方法。该术式需经心尖小切口进行室间隔切除术，不使用体外循环。目前该器械仍在临床试验中，临床效果仍在验证过程中。总结：传统的室间隔心肌切除术既要充分消除LVOT阻塞，又要防止医源性并发症，在技术上要求很高。而肥厚性梗阻型心肌病的微创治疗使得技术水平更可控，不需心脏停跳，确实避免了体外循环自身或者与术者经验缺乏带来的风险。[1] GrilloMP，ErveJCL，DickR，eta1．Invitroandinvivopharmacokineticcharacterizationofmavacamten．afirst-in-classsmallmoleculeallostericmodulatorofbetacardiacmyosin[J]．Xenobiotica，2019，49(6)：718-733．[2] TalrejaDR，NishimuraRA，EdwardsWD，eta1．Alcoholseptalablationversussurgicalseptalmyectomy：comparisonofeffectsonatrioventricularconductiontissue[J]．JAmCollCardiol，2004，44(12)：2329—2332．[3] Kuhn HJ．Optimizingcatheter—basedtherapyofhypertrophicobstructivecardiomyopathy：doesalcoholdosematter?[J]．CanJCardiol，2011，27(6)：668-670．[4] LiuL，LiJ，ZuoL，eta1．Percutaneousintramyocardialseptalradiofrequencyablationforhypertrophicobstructivecardiomy—opathy[J]．JAmCoilCardiol，2018，72(16)：1898-1909．作者简介：孙子瑞阜外华中心血管病医院 结构性心脏病区 副主任医师专长：先天性心脏病、心脏瓣膜病、肥厚性梗阻型心肌病的微创治疗坐诊时间：周四全天、周六上午联系方式：0371-58681080

中国科学院院士、中山医院心内科主任葛均波教授开出了百时美施贵宝（BMS）创新的心脏治疗药物迈凡妥（通用名：玛伐凯泰胶囊）的“首方”。该药物于今年上半年获得国家药监局批准，“首方”的开出意味着该药物正式在国内上市，开启商业化。葛均波当天开出了7张迈凡妥处方。该药物为全球首创药，也是目前唯一获批用于治疗梗阻性肥厚型心肌病的心肌肌球蛋白抑制剂，用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善运动能力和症状。玛伐凯泰中国临床研究EXPLORER-CN主要研究者、北京协和医院院长张抒扬教授表示：“玛伐凯泰具有独特的作用机制，能够靶向疾病核心病理生理机制，在缓解左心室流出道梗阻、改善临床症状等方面为患者带来了显著获益，患者的运动能力和生活质量明显改善。在国内上市后，有望重新定义这一患者群体的治疗前景。”肥厚型心肌病主要是由于编码肌小节相关蛋白基因致病性变异导致的，或病因不明的心肌病，以心肌肥厚为特征，左心室壁受累最常见。我国经年龄和性别校正后的肥厚型心肌病患病率约为每10万人中有80个。不过，作为新上市的创新药，迈凡妥的价格也不低。第一财经记者从中山医院方面了解到，玛伐凯泰小剂量一个月的治疗费用约7000元。“目前肥厚型心肌病没有好的治疗药物，玛伐凯泰提供了一种新的选择，但和很多新药刚上市的情况一样，创新药的价格都不低。”一位心内科医生对第一财经记者表示。个人点评：这类药物目前研究主要用于肥厚梗阻性心肌病，在其他疾病中是否也有获益需要看后续的进一步研究结果，但无论如何，绝对是福音，因为梗阻性心肌病，既往需要外科开刀，内科心肌酒精消融，起搏器治疗等，但都比较麻烦，需要手术，同时也没特效药物治疗，而这个药物的出现给大家带来了福音，从刚出现，研究，再到临床上市，确实一路走来不容易。摘录自第一财经

本文内容为转载，原文及采访视频链接：医学界采访视频及摘要肥厚型梗阻性心肌病（HOCM）是一种常染色体显性遗传为主的心肌病，其主要病变原因是室间隔心肌显著肥厚造成左室流出道（LVOT）梗阻。以往，外科采取的室间隔心肌切开术是治疗HOCM的“金标准”，患者可从此类手术中获得较大的收益，但手术操作具有一定的困难性，以及手术创伤引发的并发症严重影响患者的生活质量。因此，一直以来临床医生和需要手术治疗的（HOCM）患者都期待能有更好的选择。近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院心外科魏翔团队在JACC发表了首次在肥厚型梗阻性心肌病患者中成功行经心尖心脏不停跳室间隔切除术的经验。论文链接：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacc.2023.05.052该研究纳入了47例12~77岁的肥厚型梗阻性心肌病患者，患者均出现了药物难治性的致残症状，随即接受经心尖心脏不停跳室间隔切除术。研究结果表明，对于肥厚型梗阻性心肌病患者来说，经心尖心脏不停跳室间隔切除术（TA-BSM）是一种安全、有效的微创室间隔减容手术。与传统的室间隔切除术相比，这种新术式可通过实时评估来指导切除，同时可减少手术创伤。医学界《研究者说》栏目此次有幸邀请到了该研究团队内的方静教授，与大家共同对此项研究进行多方面的探讨。TA-BSM是在心脏不停跳的情况下，使用专业器械在心超引导下经心尖小切口进行室间隔切除术，不使用体外循环。请问您和团队是如何获得此次研究的灵感的？方静教授：传统的室间隔切除术是非常困难的，不管是我们国家还是在整个北美地区，每年的手术量都不到1000例。绝大多数HOCM患者需要切除的心肌不多，传统手术很难在切多和切少之间达到精确的平衡，切多了会有不可挽回的并发症，切少了疗效又达不到。并且，开胸、体外循环、心脏停跳等一系列操作对于年老体弱的患者可能无法承受。因此，我们一直在探索更好的解决办法。2018年，魏翔主任在江边散步时看到水果商贩正在削菠萝，菠萝刀从菠萝中间刺进去，边旋边切，利落地将中间多余的果心抽拉了出来。由此魏主任产生了一种灵感，能不能研发一种类似的器械，从心尖进入心脏切除增厚的室间隔心肌组织，并像切菠萝一样将切除的心肌组织带出体内呢？随后，我们把魏主任这个设想变成了一个完整的文件，经过细致讨论后申请了专利，然后开始动物实验，再进行国家课题的申请，最后走向临床。目前，外科手术仍然是治疗HOCM的“金标准”，手术方式也经过了不断地改良，请问此次研究对今后国内外治疗HOCM患者的手术方式有何指导意义？方静教授：传统的室间隔切除手术从60年代发明以来，在切除范围、切除方式等方面经历了各种各样的改进。近些年来，随着胸腔镜微创、手术机器人的兴起，手术也变得越来越微创。但上述改进并没有摆脱需要在心脏停跳、直视下去切除心肌的条件，无法实时评价切除效果的限制无论是对于使用胸腔镜还是机器人，操作上的困难都是巨大的。此次我们团队首创的TA-BSM最大的优点就是在心脏不停跳的条件下进行手术。我们可以通过实时彩超的引导，在每次切除心肌之后，对心脏的各个维度（包括血流动力学、压差、二尖瓣的反流、左室的形态、临近结构的改变）进行一个全面综合的评价，并指导手术治疗。另外，此次改进也让手术变得更加微创，手术切口大小达到了仅五公分左右。这提供了一种适合于绝大多数条件HOCM患者新的治疗方式，研究发表后，充分地得到了国内外同行的普遍认可。这是一项革命性的手术技术改进，国际上比较著名的HOCM团队也即将来我院学习。我们了解到，与传统的室间隔切除术相比，TA-BSM可以提供实时评估以指导切除，同时减少手术创伤，能请您简单介绍下吗？还有哪些值得改进的地方？方静教授：TA-BSM的手术路径采用的是大家普遍认可的一种较安全的方式，在左前胸左锁骨中线第五肋间开大概一个五公分的切口，这个切口并不涉及骨头，经过肋间隙撑开后便可直达心尖，随后使用我们发明的手术器械通过心尖去切除心肌。整个手术操作，包括对器械使用型号的选择、对器械的引导定位、对器械切除部位的深度，都是在彩超的实时引导下进行。形态方面：在传统手术中，我们只能够通过肉眼观察到凸起的肌肉。但是现在通过现代化的超声医学手段极大的拓展了手术时的视觉边界，我们能够看到的更大范围、更多维度的心脏。因此，整个操作过程中，我们不仅追求把心脏切到血流动力学达到正常的水平，还要满足心脏形态的美观。功能方面：绝大多数HOCM患者都会合并二尖瓣反流，这是一种较严重的血流动力学紊乱。而通过这种定位定量、精准的靶向室间隔切除切除，可以使96%的患者达到常规治疗手段很难达到的完全的二尖瓣反流的缓解。不过值得改进的地方是，目前临床上使用的手术器械是纯手动版本，对操作者的稳定性要求较高，未来仍需要在器械的电动化和电气化进行新的创造，进一步增加器械使用和手术的安全性。TA-BSM更适合哪一类患者人群呢？以及有没有人群并不适合此类手术，或者其他的手术禁忌症？方静教授：目前，TA-BSM在我院已开展了350多例，且以每个星期10~15台的数据在增加。绝大多数的患者都能够接受这个手术，年龄最小的八岁，体重最小的25公斤，年龄最大的78岁，手术之后恢复的快且好。当然也有不适合此类手术患者，如体重太小的患者，合并心脏固有疾病如较严重的冠心病、三支病变患者，合并固有瓣膜病变如严重的二尖瓣脱垂患者，严重的肝功能不良患者，疾病已进入失代偿期、终末期的患者等。在目前的TA-BSM手术病例中，您有没有遇到什么难点？方静教授：在已开展手术的350多例患者中，大概有三例患者病情已经非常严重，心脏功能退化、心脏纤维化严重。对于这类患者，在手术过程当中，器械可能一触碰到患者心脏就会导致较严重的心律失常，甚至是心脏骤停。针对这几例患者，我们临时进行了一个股动脉和股静脉的转流，也就是体外循环支持，然后再继续在心脏不停跳和实时彩超的引导的情况下去完成手术。还有合并心肌血栓患者，在手术过程中，器械容易触碰血栓使其掉落，从而引发严重的栓塞事件。对于此类的绝大多数患者，我们会通过术前使用溶栓药物融掉血栓，经彩超与磁共振反复确认血栓消失后再进行手术。当碰到反复溶栓无法溶掉患者，我们则采取不扩大切口的方式，在体外循环支持下取出血栓。另外，HOCM的梗阻其实是由两方面的因素造成。一方面是机械性梗阻，这类绝大多数患者都可以达到一个比较好治疗效果。另一方面是心肌收缩过度，其实这类患者的室间隔形态已经非常完美，二尖瓣反流也消失了，室间隔的厚度基本跟正常人接近，甚至更薄一些，但做完手术后，仍会有比较高的压差。而对于这类患者，可能就需要通过进一步的药物治疗来辅助，需要一些新型的、靶向的药物去改善这种术后仍然存在一定压差的情况。当然，绝大多数患者通过手术，生活质量都得到了显著的改善，这得益于我们医院丰富的心脏外科手术经验以及我院心脏外科非常强大的技术支持包括体外循环、心脏彩超、重症监护。最后针对未来的该领域的研究，您及团队有什么建议或期望吗？您及团队认为接下来的重点研究方向应该是什么？方静教授：HOCM是整个医学研究包括心脏外科、分子生物学、分子生脏病学、遗传学研究的一个洼地。不管是临床研究还是基础研究，都是处于相对比较空白的状态。我们在做这个手术的过程当中，也在不断的思考并提出了相当多的科学问题，这些科学问题都有赖于大规模的临床试验去逐步解决。如HOCM引发的心脏舒张功能不良（即射血分数保留的心力衰竭），心脏缺乏好的松弛状态会导致房颤、左心房大等并发症，严重甚至会引发右心功能不良。那么如何解决HOCM患者舒张功能不良呢？这在整个心脏病学都是需要亟待去研究的问题。另外还有肌纤维化，所有的HOCM患者都合并不同程度的纤维化，严重者会造成异位心律失常、室速、室颤等后果。而目前一些基础研究和临床研究表明，很多患者在经历了血流动力学的改善之后，肌纤维化可能并不会减轻，甚至会进一步的加重。但是目前关于心肌纤维化的研究仍较少，没有比较好的药物或者比较有效的治疗方式能够缓解甚至逆转心肌纤维化。再者就是基因科学，包括基因编辑技术、基因治疗技术还有待发展。总体来说，HOCM是一种遗传性的基因突变导致的一种心肌病，那么能不能够通过一些基因治疗的手段进行疾病的治疗？是不是能够产生一种更加微创的治疗方式？到目前为止，通过不断的临床实践与研究，我们目前大概提出了将近30个亟待解决的重要的科学问题，这都会在我们未来的论文当中逐一阐述。总结HOCM影响着约70%的肥厚性心肌病患者，最近的研究数据表明，肥厚性心肌病在普通人群中的发病率估计超过1/500。传统的室间隔心肌切除术既要充分消除LVOT阻塞，又要防止医源性并发症，在技术上要求很高。而微创经心尖室间隔切除术的器械设计使得技术水平更可控，不需心脏停跳确实避免了体外循环自身或者与术者经验缺乏带来的风险，使得室间隔切除术更广泛的推广成为了可能。相较于美国几十万的肥心病人群，这一点对于中国几百万的肥心病人群的意义更为重大，它可能使更广大的患者尽早获得水平更均质的外科治疗。

肥厚型心肌病是以心肌肥厚为特征。根据左心室流出道有无梗阻可分为梗阻性和非梗阻性肥厚型心肌病。本病大多在30～40岁出现症状，随着年龄增长，症状更加明显，主要症状有呼吸困难，劳力性呼吸困难，严重呈端坐呼吸或阵发性夜间呼吸困难。肥厚型心肌病发展缓慢，预后较好，但由于心律失常，可致猝死，生活上应注意避免过劳。此病例是典型的肥厚梗阻性心肌病。治疗前患者男，年龄73岁，因“胸闷伴心前区疼痛10天”入院，患者10天前起无明显诱因下出现胸闷。伴心前区疼痛，呈阵发性刺痛，持续约20分钟，无肩背及其他部位放射痛，于当地医院行冠脉CTA检查提示:冠心病给予对症治疗，症状缓解不佳。来我院心超检查提示肥厚性心肌病，手术指征明确。治疗中手术采用全身麻醉、低温体外循环，胸骨正中切口，常规建立体外循环，经主动脉根部灌注心脏停搏液，右上肺静脉放置左心引流管。心停满意，切开右心房、房间隔，在主动脉瓣叶交界上方约5mm切开主动脉根部约半周，探查如上，在右冠窦底部中点与左冠窦底部中点之间，以弯刀片向心尖纵行切开室间隔肥厚肌束约20x10mm，切除左室假腱索，经心尖切开暴露左室流出道，弯刀联合剪刀自心尖向主动脉处环形切开增厚心肌，保留乳头肌及腱索，2-0滑线带毛毡片三明治缝法闭合心尖切口。  治疗后治疗后15天治疗后15天患者左室流出道回复通畅，恢复顺利，正常出院。

克利夫兰诊所心血管中心14年的随访数据（超过2200名患者）表明，肥厚梗阻型心肌病（HOCM）的患者早期接受外科手术与较晚接受手术相比，生存率明显提高。原文链接：https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/JAHA.120.016210