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孙妍副主任医师 山东省立医院 小儿内分泌科 普拉德-威利综合征（Prader-WilliSyndrome），简称PWS，俗称小胖威利，是一种罕见的先天性疾病，因第15号染色体长臂（位置15q11-q13）遗传异常导致的终身性非孟德尔遗传的表观遗传性疾病，是多系统化异常的复杂综合征。此病会造成低肌张力、性腺功能减退、智力障碍、行为问题及过度摄食造成过度肥胖。尚无办法彻底根治。一、临床症状及特征临床症状复杂，不同年龄段表现不同，症状和严重程度个体差异大。1.新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症及先天性心脏病等问题。PWS易诊断为脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力等，早发现早干预治疗效果好。2.特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡、小颌畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。3.食欲问题：患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢，造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，甚至猝死。严重过度摄食可导致胃肠道穿孔。4.运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感的缺失仍持续存在。5.智力/语言：轻度到中度智障，IQ平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。6.学习问题：高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习困难，造成生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。7.情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、藏食物、占有欲强、自尊心强、人际关系退缩、自言自语、多动症、强迫症、忧郁症(青少年以后可严重)、甚至暴力行为。8.性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生阴唇与阴蒂发育不良，青春期大多迟缓，未有生育报告。9.眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。10.牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙、牙齿缺损、齿列异常等问题。11.体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。12.骨骼系统：脊柱侧弯发生率高，骨质疏松（易骨折）、髋关节发育不良（易脱位）、足外翻、下肢平衡异常等。需定期复查。13.其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退、肾上腺功能低下、皮肤瘙痒、麻醉后复苏（PWS患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）、遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。二、病因和发病机制15q11-q13区域异常导致PWS表型的机制尚不明了，可能与下丘脑功能紊乱或新陈代谢障碍有关。现研究显示15q11-q13区域存在SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3和Cl5orf2印记基因，它们仅存于父源15号染色体的等位基因上。SNRPN位于印迹中心区域，可编码5种snoRNAs，被认为与PWS表型有密切关系，也是最可靠的诊断位点。正常人母源性15q11-q13区域SNRPN的CpG岛高度甲基化，而父源SNRPN的CpG岛未甲基化，因此母源性基因失活，而父源性SNRPN基因有表达（遗传印记）。当父源性15q11-q13区域SNRPN缺失（或功能缺陷）时，患儿即表现出PWS表型。PWS的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新发突变，即父母亲皆正常，仅有极少数为遗传。PWS肇因于第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，此基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺陷的第15号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则导致Angelman'ssyndrome(天使综合症)。主要四种类型1、父源缺失型(deletion)：绝大部分是因父亲第15号染色体15q11-q13区域有微小缺失，该区域涉及5-6Mb，根据近端断裂点不同分为I型和II型缺失。2、母源单亲二倍体（maternaluniparentaldisomy，简称UPD）：20~25%是因两条第15号染色体都来自母亲。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离所致。3、印记中心突变或微缺失(IC)：2~5%是因父源染色体15q11-q13 关键区域发生基因突变。4、平衡易位 (balancedtranslocation)或异常：约占1%因15号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所致。三、诊断（1）分子遗传学诊断方法1、高分辨率染色体分析（HRB）：可检测染色体区域15q11-13的缺失 (deletion)，大约可诊断70%患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；2、荧光原位杂交法（FISH）：利用位于15q11-13的探针，可检测出微细缺失。但无法检出UPD或印记基因突变；3、甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）：可以检出99%的PWS患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；4、甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）：能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD；5、染色体微阵列分析（CMA）：能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(CotyNumberVariant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。此外，还可使用全外显子测序、全基因组SNP微阵列芯片、Southern印迹杂交、DNA甲基化(MSP)、AffymetrixCytoScan芯片。（2）疾病诊断目前国际上通行的PWS临床评分标准主要根据Holm等于1993年提出、2012年Cassidy等修正后的标准：包括6条主要标准、11条次要标准和8条支持证据。年龄＜3岁总评分5分以上，主要诊断标准达4分即可诊断；年龄≥3岁总评分8分以上，主要诊断标准达5分即可诊断。四、治疗PWS的治疗应采用包括内分泌遗传代谢科、口腔科、新生儿科、眼科、骨科、康复科、神经内科、心理科、营养科等在内的多学科综合管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同问题进行有效干预。1、肥胖控制：管住嘴，迈开腿。食欲异常是因下丘脑的功能异常所致，几近强迫性的摄食习惯通常会在6岁之前发生。应采取均衡、低热量的饮食，避免高糖、高脂肪食物，建立良好的饮食习惯及保持经常性的运动；2、生长激素(GH)治疗：可提高生长速率、减少脂肪堆积、增加肌肉质量及力量、促进热量消耗、促蛋白质合成、骨质密度增加等。生长激素治疗的患者体组织的改变因人而异，通常在治疗的第一年改变最大。应由医师评估患者情况(包括睡眠评估等)，再考虑是否使用生长激素。生长激素引起的副作用，尚在观察及研究中，需注意的相关问题：①.脊柱侧弯：PWS患者脊柱侧弯发生病高，使用GH时，可能会因快速发育而加重脊柱侧弯，因此在GH治疗之前和治疗之后每6-12个月进行脊柱正侧位摄片检查。②.胰岛素抵抗与糖尿病：PWS患儿胰岛素水平可显著升高，对于肥胖的PWS患者可能会增加2型糖尿病的患病机率，因此PWS患者需要3-6个月定期监测糖脂代谢相关指标。③.阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)：PWS儿童青少年OSA自然发生率为44～100%，GH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿上呼吸道感染时发生猝死。美国药管局认为严重肥胖、严重呼吸问题和糖尿病的PWS患者不建议应用生长激素。3.其他内分泌激素治疗：男童隐睾和外生殖器发育不良可以应用睾酮及HCG治疗，疗效不佳建议2岁内手术治疗。甲状腺功能低下、皮质醇减低需要对症治疗。4.需于遗传咨询门诊定期追踪，家庭支持与遗传咨询是必要的，患者需要稳定而习惯化的环境。五、遗传咨询PWS的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是PWS病人，再发风险高达50%，如果父亲不是PWS病人，再发率很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前诊断；如确实需要产前诊断，可以在孕16-20周通过羊水脱落细胞DNA甲基化分析行产前诊断。PWS患儿鲜有生育的报道，其子代患PWS的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险，故一般不建议PWS患者生育。2022年07月01日
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