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耿鑫副主任医师 昆明医科大学第一附属医院 神经外科 膳食胆碱缺乏对神经系统和全身健康的影响胆碱是肝脏中产生的少量必需营养素，存在于鸡蛋、花椰菜、豆类、肉类和家禽等食物中，是人类健康的重要成分。一项新的研究探索了饮食中胆碱的缺乏对身体的不利影响，这可能是阿尔茨海默病之谜中缺失的一环。亚利桑那州立大学 2023年1月17日消息 据估计，超过90%的美国人没有达到胆碱的推荐日摄入量。目前在小鼠身上进行的研究表明，饮食中缺乏胆碱会对心脏、肝脏和其他器官产生深远的负面影响。 缺乏足够的胆碱也与阿尔茨海默病相关的大脑深刻变化有关。这些包括与该疾病的两个经典特征发展有关的病理学，β-淀粉样斑块，其聚集在神经元之间的细胞间隙中，以及 tau蛋白缠结，其浓缩在神经元内。 由亚利桑那州立大学（ArizonaStateUniversity，ASU）科学家领导的这项新研究描述了缺乏膳食胆碱的正常小鼠和胆碱缺乏的转基因小鼠的病理，这些小鼠已经表现出与疾病相关的症状。在这两种情况下，膳食胆碱缺乏导致AD小鼠的肝损伤、心脏增大和通常伴随阿尔茨海默病的神经改变，包括形成斑块的β-淀粉样蛋白水平增加和tau蛋白的疾病相关变化。这项研究结果[1]发表在最新一期的《衰老细胞》（AgingCell）杂志上。研究于2023年1月15日发表在《AgingCell》（最新影响因子：11.005）杂志上。此外，该研究表明，小鼠胆碱缺乏会导致体重显著增加，葡萄糖代谢改变，以及运动技能缺陷。 对于人类来说，“这是一个双重问题，”RamonVelazquez说，他是这项研究的资深作者，也是 ASU-Banner神经退行性疾病研究中心（NeurodegenerativeDiseaseResearchCenter，NDRC）的助理教授，“首先，人们达不到1998年由医学研究所（InstituteofMedicine）确定的胆碱的充足日摄入量[2]。其次，有大量文献表明，推荐的每日摄入量对于大脑相关功能来说并不是最佳的。”这项研究强调了一系列与胆碱缺乏有关的身体和神经变化。饮食中充足的胆碱降低了氨基酸高半胱氨酸（Homocysteine，Hcy即同型半胱氨酸）的水平，同型半胱氨酸被认为是一种导致神经变性的神经毒素，并通过乙酰胆碱的产生调节学习和记忆功能。 越来越多的人意识到胆碱的重要性，这应该鼓励所有成年人确保适当的胆碱摄入[3]。对于那些以植物为基础饮食的人来说尤其如此，考虑到胆碱含量高的食物是鸡蛋、肉类和家禽，植物性饮食中的天然胆碱含量可能较低。含胆碱最高的10种食物 在这些情况下，以植物为基础的富含胆碱的食物，包括大豆、抱子甘蓝和Toast可以帮助提高胆碱。此外，鼓励廉价的非处方药胆碱补充剂，以确保整个系统的健康，并保护大脑免受神经变性的影响。健脑营养素胆碱需要产生乙酰胆碱，乙酰胆碱是一种在记忆、肌肉控制和情绪中起重要作用的神经递质。胆碱还能构建细胞膜，帮助调节基因表达。医学研究所提出的既定建议是基于预防男性脂肪肝疾病的证据。新的证据表明，对成年女性（425mg/天）和成年男性（550mg/天）来说，已确定的每日膳食胆碱推荐摄入量可能不是大脑健康和认知的最佳值。此外，约90%的美国人没有达到推荐水平，甚至可能没有意识到膳食胆碱是每日必需的。 尽管自一个多世纪前发现这种毁灭性疾病以来，已经进行了数十年的研究，投入了数十亿美元，但仍然没有能够减缓疾病发展的疗法。然而，新的研究发现表明，环境和生活方式的改变，包括足够的胆碱，可能有助于保护大脑免受阿尔茨海默病的影响，并改善整体健康状况。 RamonVelazquez和合著者NikhilDave和JessicaJudd一起参与了这项研究。这项工作是高度跨学科的，包括来自亚利桑那州立大学生物科学质谱设施和亚利桑那州凤凰城亚利桑那大学医学院转化心血管研究中心的研究人员。 NikhilDave说：“这项跨越多个机构的合作研究，在系统水平上调查了衰老的分子过程，增加了围绕膳食胆碱在健康衰老中的重要性产生的证据。” JessicaJudd说：“我发现这个项目特别引人注目的是，膳食胆碱缺乏对多个器官产生了负面影响，这些器官的功能障碍可能会影响大脑健康。”一个多产的神秘杀手阿尔茨海默病是失智症的主要原因，也是65岁及以上美国人的第五大死亡原因。今天，仅在美国就有650万人患有阿尔茨海默病，预计到2060年将有近1,400万美国人患有该病[4]。到这个时候，管理阿尔茨海默病的成本预计将超过20万亿美元，威胁到医疗保健基础设施，同时造成巨大的痛苦。 神经元外粘性蛋白片段（形成β-淀粉样蛋白斑块）的积累和神经元体内异常形式的tau蛋白（tau蛋白缠结）的积聚长期以来被认为是阿尔茨海默病的标志。这些大脑变化通常伴随着神经变性，包括神经元的损伤和破坏。斑块被认为会破坏大脑中细胞间的通讯，而缠结则阻碍了对正常细胞功能和生存至关重要的重要营养物质的运输。 除了β-淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结，该疾病还会导致大脑中的细胞死亡，并增加认知障碍。目前的研究还发现海马体中蛋白质的失调，海马体是阿尔茨海默病中受影响的关键结构，与学习和记忆有关。正常小鼠和AD 小鼠在缺乏胆碱的饮食中都表现出海马中蛋白质的失调，AD模型表现出严重的影响。聚集的风暴最近，阿尔茨海默病发病率的急剧增加令人严重关切。虽然在2019年至2020年期间，卒中、心脏病和艾滋病毒的死亡人数有所下降，但阿尔茨海默病的死亡人数增加了145%以上。除了这种疾病对患者造成的损失之外，阿尔茨海默病还给那些护理患者的人带来了巨大的负担。仅在2021年，超过1,100万名家庭成员和其他无酬照护者提供了160亿小时的照护。 这种疾病的第一个外部症状通常与语言、记忆和思维问题有关，因为与这些任务相关的大脑区域往往是最先受到影响的。然而，研究人员现在知道，当这种疾病引起可观察到的症状时，它已经悄悄地蹂躏大脑20年或更久了。 许多因素导致阿尔茨海默病的发展，从遗传倾向到年龄、生活方式和环境影响。由于尚不清楚的原因，女性患这种疾病的风险更高。 最近的研究表明，饮食是预防认知能力下降的一个重要因素。在早期的研究中，Velazquez和他的同事证明了当小鼠被喂食高胆碱饮食时，与子宫内正常的胆碱方案相比，它们的后代在空间记忆方面表现出改善。有趣的是，补充胆碱的有益效果是跨代的，不仅保护在妊娠期和哺乳期接受胆碱补充的小鼠，而且保护这些小鼠的后代，这表明它们的基因发生了遗传修饰。 Velazquez实验室的后续研究表明，与接受正常胆碱方案的小鼠相比，终生给予雌性小鼠胆碱能改善空间记忆。多方面的影响这项新研究检查了 3-12个月或成年早期至晚期的小鼠（大约相当于人类20-60岁）。在表现出阿尔茨海默病症状的正常和转基因小鼠的情况下，那些暴露于缺乏胆碱饮食的小鼠表现出体重增加和对其代谢的不利影响。通过组织分析观察到对肝脏的损害，以及心脏的增大。检测到可溶性、寡聚和不溶性β-淀粉样蛋白增加，以及导致大脑中神经原纤维缠结的tau蛋白特征性修饰。 此外，与饮食中摄入充足胆碱的小鼠相比，胆碱缺乏的小鼠在运动技能测试中表现不佳。这些不利影响在转基因小鼠中加剧。将这些发现应用到人类身上，这意味着易患阿尔茨海默病或处于疾病痛苦中的人应该确保他们获得足够的胆碱。 这项研究还包括对海马体中蛋白质的详细探索，海马体是大脑中受阿尔茨海默病急性影响的区域，以及在血液中检测到的蛋白质。饮食胆碱缺乏改变了重要的海马网络。这些病理包括与微管功能和突触后膜调节相关的通路的中断——这两者对正常的大脑功能都是必不可少的。在血液中，肝脏中产生的在代谢功能中起作用的蛋白质在缺乏胆碱的饮食中特别失调。 “我们的研究提供了进一步的支持，考虑到整个身体的需要，膳食胆碱应该每天摄入，”Velazquez说。 最终，在鼓励终生补充胆碱之前，受控的人类临床试验对于确定胆碱的有效性和适当剂量是必不可少的。然而，这一强有力的新发现给人们带来了希望，胆碱可能是保护大脑免受神经变性和与年龄相关的认知衰退所需的武器库中的一种工具。始创于1885年的亚利桑那州立大学提前给关注“阿尔茨海默病”微信公众号的所有好朋友们拜年了！参考文献Source：ArizonaStateUniversityStudyexploreseffectsofdietarycholinedeficiencyonneurologicandsystem-widehealthReferences：[1].Dave,N.,Judd,J.M.,Decker,A.,Winslow,W.,Sarette,P.,VillarrealEspinosa,O.,Tallino,S.,Bartholomew,S.K.,Bilal,A.,Sandler,J.,McDonough,I.,Winstone,J.K.,Blackwood,E.A.,Glembotski,C.,Karr,T.,&Velazquez,R.(2023).Dietarycholineintakeisnecessarytopreventsystems-wideorganpathologyandreduceAlzheimer'sdiseasehallmarks.AgingCell,00,e13775.https://doi.org/10.1111/acel.13775[2].https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK114310/[3].https://ods.od.nih.gov/factsheets/Choline-Consumer/[4].https://alzjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/alz.126382023年01月19日
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赵倩华副主任医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 6月7日，美国FDA宣布批准渤健/卫材公司Aβ（β淀粉样蛋白）抗体 Aduhelm (aducanumab)用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的生物制品许可（BLA）申请。aducanumab是自2003年以来FDA批准的首个治疗AD的新药。阿尔茨海默病（Alzheimer ′s disease，AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，以进行性发展的神经系统变性为特征，是导致老年人失能的重要原因。目前比较公认的阿尔茨海默病发病机制认为β淀粉样蛋白( amyloid-β，Aβ) 的生成和清除失衡是神经元变性和痴呆发生的始动因素，异常水平的β-淀粉样蛋白在大脑神经元之间形成的斑块具有神经毒性，导致神经元变性。Aducanumab是一种高亲和力、靶向- Aβ构象表位的全人IgG1单克隆抗体。它能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将大脑中的沉积蛋白清除。2007年11月渤健从Neurimmune获得aducanumab的研发许可。自2017年10月起渤健和卫材在全球合作开发和商业化aducanumab。Aducanumab的上市之路可谓一波三折，早在2019年3月，ENGAGE和EMERGE研究因独立委员会评估，不太可能改善AD患者认知功能而提前终止。受此消息刺激，百健股价在盘前交易阶段大跌27%，市值瞬间缩水150亿美元之多。同时，Biogen也提前终止了aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的扩展试验。然而，Biogen医学数据统计师在分析了更大的数据集之后，发现在EMERGE研究中，接受高剂量aducanumab治疗的AD患者在第78周的认知能力评分（CDR-SB）与对照组相比显著降低了23%，到达了主要终点。另外在其他几项次要终点指标上，高剂量aducanumab治疗组较安慰剂也显示出了持续降低的效应。影像数据也显示，aducanumab治疗组第26周和78周的淀粉样蛋白斑负担水平较安慰剂组有明显减轻。于是，Biogen在拿到最新分析结论后跟FDA沟通，2019年10月对外宣布将会提交BLA的决定。2020年7月8日，Biogen完成了aducanumab上市申请资料递交，2020年8月7日正式获FDA受理并获得了优先审评资格，PDUFA日期定为2021年3月7日。2020年11月6日，FDA召集咨询委员会对这一BLA申请进行了讨论。FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会针对“且不说ENGAGE研究，单从EMERGE研究来看，有强有力的证据支持aducanumab治疗AD的优效性吗？”的问题，投了8：1（2票不确定）的反对票。并且针对“PRIME研究是否支持药物的有效性”也以7：0（4票不确定）投了反对票。总的来说委员会对aducanumab的上市持反对态度。今年1月29日，Biogen和卫材宣布，FDA将aducanumab的PDUFA日期推迟了3个月。作为正在进行的审查的一部分，Biogen提交了对FDA信息请求的回复，包括额外的分析和临床数据，FDA认为这是对BLA的重大修改，需要额外的审查时间。阿尔茨海默病作为药物研发的重灾区，多个在研疗法在后期临床试验中“折戟沉沙”。Aducanumab作为首个获批上市的靶向Aβ的疗法，将会给这一领域药品研发企业信心。2021年06月07日7760
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刘佳副主任医师 北京天坛医院 神经病学中心 这是一件对全人类意义重大的事情。 当地时间10月22日，美国百健公司（Biogen）宣布，世界首款可治疗阿兹海默症状（俗称老年痴呆症）的药物aducanumab已经通过临床测验，正待FDA批准，有望量产。 消息一出，迅速登上微博热搜，大家都纷纷表示这是医学史上的重大突破，并默默感叹：我们生活在这个时代真好。 要知道，此前阿兹海默症状不仅带走无数人的性命，而且给患者及患者家属带来了极大的痛苦。5200万患者苦于此病 阿尔茨海默症，俗称老年性痴呆，是一种严重的智力致残症，病人从轻度记忆与认知障碍到最后的植物状态，要经历几年甚至几十年，这对病人和家属都是一个痛苦的过程。老年性痴呆像一种“流行病”，在老年人中发病率上升较快。据统计，在65岁~75岁的老年人中，发病率是2.5%~4%，在75岁以上的老人中则变成15%。 中国阿尔茨海默病协会网站显示，目前，全球阿尔茨海默症患者达5200万人，且呈爆发性增长，每3秒新增一个患者。 其中，中国患者1000多万人，占世界总病例数的五分之一。给中国造成的社会经济负担高达1.2万亿元每年。 更令人担忧的是，绝大部分患者就诊不及时或根本不到医院诊治，生活质量低下，这一现象应引起社会、家庭的关注。调查显示，中国轻度痴呆症患者的就诊率为14%，中度痴呆症患者的就诊率为25%，重度痴呆症患者的就诊率为34%。2019年11月03日4606
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