多系统萎缩

这份报告全面概述了多系统萎缩（MSA），这是一种致命的神经退行性疾病，其特点是α-突触核蛋白在少突胶质细胞中异常聚集。报告详细阐述了MSA的临床表现，包括帕金森型（MSA-P）和小脑型（MSA-C）的异质性，并强调了自主神经功能衰竭作为核心特征。深入探讨了分子发病机制，提出α-突触核蛋白具有类似朊病毒的行为，以及不同“毒株”如何导致MSA与帕金森病的差异。此外，报告还涵盖了神经炎症和遗传易感性在疾病进展中的作用，并介绍了2022年国际运动障碍学会（MDS）的新诊断标准、先进的影像学和生物标志物，特别提到了用于早期诊断和鉴别的α-突触核蛋白种子扩增试验和皮肤活检。最后，报告展望了治疗前沿，重点介绍了靶向α-突触核蛋白的疾病修正疗法（DMTs），并强调了全球协作在克服研究挑战和寻找有效治疗方案方面的重要性。第一部分：重新定义多系统萎缩：临床谱系与病理学标志多系统萎缩（MultipleSystemAtrophy,MSA）是一种致命的、快速进展的成人发病神经退行性疾病，其临床表现的异质性和病理过程的独特性使其成为神经科学领域最具挑战性的疾病之一。本报告旨在全面、深入地剖析MSA的全球研究现状，从基础的分子病理机制到前沿的诊断技术和治疗策略，系统性地梳理该领域的关键进展、核心挑战与未来方向。1.1历史背景与现代定义MSA的现代概念是在对一组临床上看似不同但病理上相关的综合征进行长期观察和研究后逐渐形成的。在20世纪下半叶，神经病学界描述了三种独立的临床实体：以严重自主神经功能衰竭为特征的夏伊-德雷格尔综合征；以帕金森样症状为主的纹状体黑质变性；以及以小脑性共济失调为主的散发性橄榄脑桥小脑萎缩。尽管它们的临床侧重点不同，但研究人员逐渐注意到这些疾病在病程、对治疗的反应以及最终的病理学发现上存在重叠。  1969年，Graham和Oppenheimer首次提出“多系统萎缩”这一术语，旨在统一这些具有共同病理基础的疾病 。这一概念的提出是一个里程碑，它标志着研究重点从临床现象学转向了对共同细胞和分子机制的探索。随后的研究，特别是在20世纪末发现了α-突触核蛋白在这些疾病中的核心作用后，进一步巩固了MSA作为一个独立疾病实体的地位 。  根据目前的共识，MSA被定义为一种散发性、进行性的成人发病（通常>30岁）神经退行性疾病，其临床核心表现为自主神经功能衰竭、帕金森综合征和小脑性共济失调的不同组合 。该病的发病年龄通常在50至60岁之间 。MSA是一种罕见病，其患病率估计为每10万人中2至5例，年发病率约为每10万人中0.6至0.7例 。然而，由于早期诊断困难且常被误诊为帕金森病，其实际患病率可能被低估 。  1.2临床二元分型：帕金森型（MSA-P）与小脑型（MSA-C）MSA的临床异质性主要通过其两大核心运动亚型来体现，这种分型基于患者在诊断时最主要的运动障碍 。  帕金森型（MSA-P）：这是在西方人群中最常见的亚型，约占所有病例的70%至80% 。其症状与帕金森病高度相似，包括运动迟缓（bradykinesia）、肌肉僵直、姿势不稳和震颤 。然而，与典型的帕金森病不同，MSA-P患者的震颤通常不典型，可能表现为静止性和动作性震颤的混合，且常伴有肌阵挛成分 。最关键的鉴别特征之一是MSA-P对左旋多巴——帕金森病治疗的基石药物——的反应通常很差或仅有短暂的轻微改善 。这种治疗反应的差异反映了两者在神经病理学基础上的根本不同。  小脑型（MSA-C）：该亚型在东亚人群中更为普遍，例如在日本，约三分之二的MSA患者表现为MSA-C 。其临床表现主要由小脑功能障碍主导，导致步态共济失调（通常表现为宽基底步态）、肢体协调障碍、言语含糊不清（构音障碍）以及眼球运动异常，如眼震。  MSA-P和MSA-C在不同种族人群中的患病率存在显著差异，这一现象为疾病的病因学研究提供了重要线索。MSA-P在西方人群中的主导地位与MSA-C在亚洲人群中的高发，强烈暗示了遗传背景与未知的环境因素之间可能存在复杂的相互作用，共同决定了神经退行性病变优先影响的脑区。虽然MSA绝大多数为散发性疾病，但这种明显的种族/地理偏向性表明，某些在特定人群中更为常见的遗传多态性，可能使个体在暴露于某种致病触发因素时，更容易出现纹状体黑质系统（导致MSA-P）或橄榄脑桥小脑系统（导致MSA-C）的脆弱性。这一观察结果对于未来的遗传学研究具有深远意义，提示全基因组关联研究应按种族进行分层分析，以期发现与特定亚型相关的风险基因位点。1.3普遍存在的常数：自主神经功能衰竭无论运动亚型如何，自主神经功能衰竭都是MSA的核心和定义性特征，通常在疾病早期出现，是区分MSA与其他帕金森综合征的关键 。自主神经系统的广泛受累反映了疾病的多系统性。  其主要临床表现包括：直立性低血压：指从卧位或坐位转为站立位时血压显著下降，导致头晕、视物模糊甚至晕厥 。这是MSA患者致残和跌倒风险的主要原因之一。  泌尿生殖系统功能障碍：包括尿急、尿频、尿失禁或尿潴留。在男性患者中，勃起功能障碍是一个非常普遍且常常是首发症状之一 。  其他自主神经症状：还包括排汗减少导致的热不耐受、顽固性便秘以及因体温调节障碍导致的手脚冰冷 。此外，睡眠障碍也十分常见，尤其是快速眼动睡眠行为障碍和夜间喉鸣，后者可导致呼吸暂停和猝死 。  1.4毁灭性的自然病程与预后MSA的病程以其快速和无情的进展为特征，明显快于帕金森病 。从症状出现到死亡的中位生存期约为7至10年，但个体差异很大 。  疾病的致残性里程碑迅速到来。许多患者在症状出现的几年内就需要助行器等辅助设备，大约60%的患者在发病5年后需要依赖轮椅，而在6至8年内，至少半数患者可能卧床不起 。  死亡原因通常与呼吸系统并发症有关，如因吞咽困难导致的吸入性肺炎，或因喉鸣和中枢性睡眠呼吸暂停导致的睡眠中猝死 。感染和肺栓塞也是常见的终末期事件 。  1.5病理学金标准：胶质细胞胞浆内包涵体MSA的确诊依赖于死后脑组织病理学检查。其病理学标志是在少突胶质细胞的胞浆内发现大量嗜酸性包涵体，即胶质细胞胞浆内包涵体，也称为Papp-Lantos小体 。  免疫组织化学研究证实，这些包涵体的主要蛋白成分是异常聚集的、呈丝状结构的α-突触核蛋白 。这一关键发现将MSA与帕金森病及路易体痴呆共同归类为α-突触核蛋白病。  然而，MSA在α-突触核蛋白病中独树一帜，因为其病理改变主要累及少突胶质细胞，即中枢神经系统中负责生产和维护髓鞘的细胞。相比之下，帕金森病和路易体痴呆的病理特征是α-突触核蛋白主要在神经元内聚集形成路易体。因此，MSA被认为是一种原发性少突胶质细胞病。学界普遍认为，少突胶质细胞的功能障碍和死亡是MSA神经退行性过程的始动环节，而神经元的变性死亡至少部分是继发于这种胶质细胞的病变 。  第二部分：MSA的分子发病机制：一种α-突触核蛋白朊病毒病对MSA分子机制的理解在过去二十年中取得了革命性进展，其核心在于将α-突触核蛋白的角色从一个简单的病理标志物重新定位为疾病的中心致病因子。越来越多的证据表明，病理性的α-突触核蛋白表现出类似于朊病毒的行为，通过构象的自我复制和传播驱动疾病的发生发展。2.1α-突触核蛋白：从正常功能到病理性聚集α-突触核蛋白是一种由140个氨基酸组成的蛋白，在生理状态下主要定位于神经元的突触前末梢，参与突触囊泡的运输和释放过程，对正常的神经递质传递至关重要 。  在包括MSA、PD和DLB在内的α-突触核蛋白病中，这种通常呈可溶性单体状态的蛋白发生错误折叠，并聚集成不溶性的β-折叠片层状纤维 。这些纤维是构成GCIs（在MSA中）和路易体（在PD和DLB中）的核心成分，其在神经系统内的积累被认为是导致神经元和胶质细胞功能障碍及死亡的关键原因 。  2.2朊病毒假说：播种、增殖与传播“朊病毒样”（prion-like）假说为解释α-突触核蛋白病的渐进性提供了强有力的理论框架。该假说认为，错误折叠的α-突触核蛋白聚集体可以作为“种子”，通过模板导向的构象转变机制，诱导细胞内正常的可溶性α-突触核蛋白单体也转变为病理性的错误折叠构象 。  这些新形成的“种子”可以进一步聚集，并通过细胞间机制（如胞吐、胞吞、隧道纳米管等）从一个细胞传播到另一个细胞，从而在解剖学上相互连接的神经网络中扩散病理改变 。这一过程解释了为何这些疾病通常始于特定的脑区，然后随着时间的推移逐渐蔓延至更广泛的神经系统。  支持MSA是一种朊病毒病的最有力证据之一来自于动物实验。研究表明，将从MSA患者脑组织中提取的α-突触核蛋白聚集物注射到表达人源α-突触核蛋白的转基因小鼠脑内，可以诱导小鼠出现进行性的神经系统疾病和广泛的α-突触核蛋白病理沉积 。这一发现满足了“朊病毒”操作性定义中的一个关键标准，即病理蛋白的可传播性。然而，需要强调的是，这并不意味着MSA像经典的朊病毒病（如克雅氏病）一样具有人际传染性。在正常情况下，MSA的人际传播被认为是极不可能发生的 。目前，学界对于应将α-突触核蛋白称为“朊病毒”、“朊病毒样蛋白”还是“朊病毒样物”仍在进行深入的讨论 。  2.3“毒株”理论：对临床多样性的分子解释α-突触核蛋白病领域一个长期悬而未决的核心问题是：同一种蛋白（α-突触核蛋白）如何导致临床和病理表现截然不同的疾病，如MSA和PD？借鉴于经典朊病毒生物学的“毒株”理论为此提供了迄今为止最令人信服的解释 。  该理论提出，α-突触核蛋白可以错误折叠成多种不同的、在结构上稳定的三维构象，即“毒株”。每种“毒株”都具有独特的生物学特性，包括不同的聚集动力学、细胞毒性、细胞趋向性（即优先感染特定类型的细胞）以及在脑内的传播模式 。  近年来，低温电子显微镜技术的突破性进展为这一理论提供了直接的结构生物学证据。研究人员成功解析了从MSA和PD患者脑组织中提取的α-突触核蛋白纤维的高分辨率结构，揭示了它们之间惊人的差异。源自MSA的α-突触核蛋白纤维由两条不对称的原纤维以独特的螺旋方式缠绕而成；相比之下，源自PD的纤维则由单条原纤维构成 。  这种结构上的差异不仅仅是学术上的发现，它很可能构成了MSA与PD在临床和病理上表现迥异的根本分子基础，并能直接解释MSA为何具有更强的侵袭性。首先，临床观察证实MSA的病程进展比PD更快，患者生存期更短，致残程度更严重 。其次，病理学上的核心区别在于，MSA的标志是少突胶质细胞内的GCIs，而PD的标志是神经元内的路易体 。再次，动物实验数据表明，源自MSA的α-突触核蛋白“种子”在诱导聚集和导致神经退行性病变方面的效力远高于源自PD的“种子”。最后，cryo-EM揭示的MSA纤维独特的双原纤维结构，相比PD的单原纤维结构更为复杂和稳定 。  将这些线索整合起来，可以构建一个统一的理论模型：MSAα-突触核蛋白“毒株”所特有的双原纤维结构，可能赋予了其更高的结构稳定性或更高效的模板复制表面。这种在“播种”和增殖效率上的优势，可以直接转化为病理改变在脑内更快的传播速度，从而导致更具侵袭性的临床病程。此外，这种特定的三维构象可能对少突胶质细胞具有独特的趋向性或亲和力，解释了为何MSA主要表现为一种胶质细胞病。因此，“毒株”假说提供了一个优雅的理论，将致病蛋白的分子结构、细胞病理学特征以及毁灭性的临床现实直接联系起来。这对未来的治疗策略开发具有深远影响，它强烈暗示，有效的疾病修正疗法可能需要针对特定“毒株”进行设计，即需要开发出能够特异性识别和清除MSA型α-突触核蛋白聚集体的药物。第三部分：疾病的调节因素：神经炎症与遗传易感性在α-突触核蛋白核心病理的周围，存在着一个复杂的生物学环境，它深刻影响着疾病的发生和发展。其中，大脑的免疫反应——神经炎症，以及个体的遗传背景，是两个最为关键的调节因素。3.1神经炎症：损伤的恶性循环神经炎症是MSA脑组织中的一个显著病理特征，其标志是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活 。这并非一个被动的继发性反应，而是主动参与并加速疾病进展的关键环节。  从功能失常或死亡的细胞中释放到细胞外的α-突触核蛋白聚集体，可以作为一种“危险信号”，直接激活作为大脑常驻免疫细胞的小胶质细胞和作为支持细胞的星形胶质细胞。这种激活过程很可能通过细胞表面的模式识别受体，如Toll样受体介导 。  一旦被激活，这些胶质细胞会释放大量的促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子-α，白细胞介素-1β）、趋化因子和活性氧。这不仅对周围的神经元和少突胶质细胞产生直接的毒性作用，还会创造一个持续的、慢性的炎症微环境。  MSA的发病机制可以被理解为一个破坏性的正反馈循环，其中原发的少突胶质细胞病变启动了继发的、自我驱动的神经炎症反应，而后者又反过来加速和放大了整个神经退行性过程。这个过程的逻辑链条如下：始动事件：疾病始于α-突触核蛋白在少突胶质细胞内聚集形成GCIs，这确立了MSA作为一种原发性少突胶质细胞病的本质 。  释放危险信号：承受压力或濒临死亡的少突胶质细胞将聚集的α-突触核蛋白释放到细胞外空间。免疫激活：这些细胞外聚集体作为损伤相关分子模式，被大脑的免疫细胞——小胶质细胞和星形胶质细胞——识别并激活 。  炎症级联反应：被激活的胶质细胞释放出大量的促炎介质，形成一个具有神经毒性的炎症微环境 。  反馈与放大：这个炎症环境不仅仅是一个后果，更是一个加速器。由炎症引起的氧化应激和细胞因子信号会损害邻近神经元和少突胶质细胞的蛋白质稳态系统，即细胞内蛋白质的质量控制机制，使它们更容易发生α-突触核蛋白的错误折叠和聚集 。这会产生更多的病理性“种子”，这些“种子”随后被释放，又激活更多的胶质细胞。由此，一个恶性循环得以建立：GCI形成→α-突触核蛋白释放→胶质细胞激活→神经炎症→α-突触核蛋白聚集和传播加剧。这个模型不仅解释了MSA病理改变的快速和广泛性，也提示有效的治疗策略可能需要同时靶向α-突触核蛋白和神经炎症这两个环节。  3.2遗传易感性：一幅复杂且不完整的图景绝大多数MSA病例被认为是散发性的，即没有明确的家族遗传史，也未能发现导致绝大多数病例的单一孟德尔遗传致病基因 。  尽管如此，罕见的家族性MSA病例确实存在，并且越来越多的研究表明，遗传因素在决定个体患病风险方面扮演着重要角色 。目前的研究主要集中在识别那些可能增加MSA易感性的遗传风险因子（即多态性）。  COQ2 基因：该基因编码辅酶Q10合成通路中的一种关键酶。辅酶Q10在线粒体能量代谢和抗氧化防御中发挥着至关重要的作用。研究发现，COQ2基因的某些变异与MSA风险相关，尤其是在日本及其他东亚人群中 。其中，V393A变异是一个在东亚人群中被反复验证的显著风险因子 。然而，这种关联在欧洲和北美人群的队列研究中未能得到一致的重复，这凸显了MSA遗传结构存在的种族特异性 。  SNCA 基因：该基因编码α-突触核蛋白。虽然SNCA基因的点突变或拷贝数变异是导致家族性帕金森病的原因，但至今未发现类似的致病性突变与MSA相关。然而，一些位于SNCA基因座的常见遗传多态性被发现与高加索（白种）人群中散发性MSA的风险增加有关，但这种关联在亚洲人群中并未观察到 。  GBA 及其他基因：GBA基因的变异是帕金森病最强的遗传风险因子之一，但其在MSA中的作用仍存在争议，各项研究结果不一 。其他一些与神经退行性疾病相关的基因，如 :LRRK2和C9orf72，在MSA中的研究也大多得出了阴性或不确定的结论 。  综上所述，MSA的遗传学图谱呈现出一种复杂疾病的典型特征：它并非由单一基因主导的孟德尔遗传病，而更可能是一个由多个低外显率的遗传变异与环境因素相互作用共同决定的多基因病。COQ2在亚洲人群和SNCA在欧洲人群中的风险关联所表现出的强烈种族特异性，进一步强调了进行大规模、跨种族遗传学研究的必要性，只有这样才能全面绘制出MSA的遗传风险图谱，并揭示其发病的深层生物学机制。第四部分：诊断革命：从临床标准到分子生物标志物MSA的诊断正在经历一场范式转变，从过去依赖于临床表现、排他性诊断和概率评估，转向一种基于生物学的、能够实现阳性识别的诊断模式。这一转变至关重要，因为它直接关系到能否将正确的患者纳入针对性的临床试验中，从而加速新疗法的开发。4.12022年国际运动障碍学会（MDS）诊断标准认识到以往的诊断标准（如2008年第二版共识标准）对于疾病早期阶段的敏感性不足，国际运动障碍学会（MDS）于2022年发布了全新的MSA诊断标准 。新标准的主要目标是提高早期诊断的准确性，从而为疾病修正疗法的开发和临床试验的开展提供坚实的基础 。  新标准的关键创新之处在于：四个确定性级别：新标准将诊断确定性分为四个等级：神经病理学确诊MSA、临床确诊MSA、临床很可能MSA，以及一个全新的类别——可能的前驱期MSA。  前驱期MSA的引入：这一创新类别旨在识别处于疾病最早阶段的个体，甚至在典型的运动综合征完全显现之前。其诊断标准要求存在经多导睡眠图证实的REM睡眠行为障碍，并伴有神经源性直立性低血压或特定的泌尿生殖系统功能衰竭 。这是迈向未来预防性临床试验的关键一步。强化MRI的作用：特定的脑部MRI表现（如壳核萎缩、“热十字征”）从过去的支持性特征，提升为达到最高临床确定性级别（“临床确诊MSA”）的必要条件之一 。这标志着影像学在MSA诊断流程中的地位得到了显著提升。  为了更清晰地展示这一演变，下表对2008年和2022年的诊断标准进行了比较。表1：2008年第二版共识与2022年MDS诊断标准对比4.2先进神经影像学：病理过程的可视化虽然常规的脑部MRI可能仅显示非特异性的脑萎缩，但先进的影像技术能够提供更具特异性的诊断线索 。  结构MRI：能够揭示MSA特征性的脑区萎缩，包括壳核、脑桥和中小脑脚的萎缩。在T2加权像上观察到的脑桥“热十字征”（hotcrossbunsign）——一种十字形高信号——对MSA具有很高的特异性，但并非所有患者都会出现 。  弥散张量成像（DTI）：该技术能够探测脑白质微观结构的完整性。在MSA中，DTI可以在出现明显脑萎缩之前就检测到壳核和中小脑脚等区域的弥散性增加，反映了神经纤维束的早期损伤 。  正电子发射断层扫描（PET）：PET可以用于评估多巴胺能系统的功能状态，显示纹状体多巴胺转运体（DAT）的丢失，这与帕金森病相似。更重要的是，利用特异性示踪剂（如靶向小胶质细胞激活的示踪剂），PET能够实现神经炎症的可视化，这可能有助于将MSA与帕金森病区分开来，因为MSA通常伴有更显著的神经炎症反应 。  4.3生化生物标志物：分子诊断时代的曙光能够直接检测α-突触核蛋白核心病理的生物标志物是近年来MSA诊断领域最重大的突破。α-突触核蛋白种子扩增试验（SAAs）：这类超高灵敏度的检测技术，包括实时震动诱导转化（RT-QuIC）和蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA），能够在脑脊液（CSF）等生物体液中检测到极其微量的错误折叠α-突触核蛋白“种子” 。  皮肤活检检测磷酸化α-突触核蛋白（P-SYN）：通过对患者进行简单的皮肤活检，可以检测到病理性的、磷酸化的α-突触核蛋白在外周自主神经纤维中的沉积 。  未来精准诊断MSA的路径，将不再依赖于单一的“金标准”测试，而是一种整合策略，它将2022年MDS标准所提炼的临床怀疑与一整套特异性分子生物标志物相结合，形成一种“钳形攻势”，以极高的确定性锁定诊断。这一策略的逻辑构建如下：首先，临床医生面临的挑战是，早期MSA是帕金森病的“完美模仿者”，导致极高的误诊率，这不仅影响患者的预后判断，也严重干扰了临床试验的纯度 。为了打破这一僵局，诊断策略的第一步，即“钳形攻势”的一臂，是利用2022年MDS标准，特别是其“前驱期MSA”的定义，来系统性地识别出那些具有高概率患有α-突触核蛋白病的高风险个体 。这一步完成了临床层面的初步筛选。  接下来，分子生物标志物构成了“钳形攻势”的另一臂，提供生物学层面的确证。然而，对这些标志物的解读需要精细的策略。现有的研究表明，脑脊液的RT-QuIC试验在帕金森病患者中具有极高的阳性率，但在MSA患者中通常是阴性的 。这一看似矛盾的结果，实际上使其成为一个强大的工具：在一个临床表现模棱两可的病例中，阳性的RT-QuIC结果强烈指向帕金森病，而阴性结果则极大地增加了对MSA的怀疑。在此基础上，进行第二步分子检测——皮肤活检。研究证实，与帕金森病患者相比，MSA患者皮肤神经纤维中的磷酸化α-突触核蛋白沉积负荷更重，分布也更为广泛 。因此，在一个RT-QuIC阴性的高风险个体中，如果皮肤活检显示出广泛、高密度的磷酸化α-突触核蛋白沉积，那么就可以以超过90%的敏感性和特异性做出MSA的诊断 。这种以临床标准为导向，继以脑脊液和皮肤活检进行两步式分子鉴定的“钳形攻势”，将从根本上改变MSA的诊断范式，为未来的精准医疗和高效临床试验铺平道路。  第五部分：治疗前沿：靶向MSA核心病理MSA的治疗领域正处于一个充满希望但又极具挑战的十字路口。一方面，对症治疗在改善患者生活质量方面取得了一定进展；另一方面，针对疾病根本原因的修正疗法（DMTs）的研发正以前所未有的速度和精准度向前推进。5.1对症治疗：改善生活质量目前，尚无能够治愈或阻止MSA进展的疗法，所有治疗均以缓解症状、维持功能为目标 。  帕金森综合征：左旋多巴可能对少数患者的运动症状有轻微且短暂的改善，但总体反应率低且效果不持久 。  直立性低血压：管理措施包括非药物干预（如增加水盐摄入、穿戴弹力袜、分段睡眠）和药物治疗，常用药物有米多君、屈昔多巴和氟氢可的松。一种新型的去甲肾上腺素再摄取抑制剂Ampreloxetine正在进行针对该症状的后期临床试验，显示出良好的前景 。  其他症状：针对泌尿功能障碍的药物或泌尿科干预、针对平衡障碍的物理治疗、以及针对构音和吞咽障碍的言语和吞咽康复训练，都是综合管理中不可或缺的部分 。  5.2疾病修正疗法（DMTs）的探索在过去，许多DMT的临床试验都以失败告终，其原因往往在于药物靶点不够精准，或是干预时机过晚，患者的神经系统已遭受不可逆的损伤 。  当前的药物研发管线呈现出高度的理性化和靶向性，绝大多数在研疗法都直接或间接地聚焦于α-突触核蛋白这一核心致病分子 。下表总结了目前处于临床开发阶段的最有希望的几种DMT。  表2：MSA临床试验管线中的关键疾病修正疗法5.3关键在研治疗策略详解减少α-突触核蛋白的产生（基因沉默疗法）：反义寡核苷酸（ASOs）：这是一种人工合成的短链核酸分子，被设计用来特异性地与编码α-突触核蛋白的信使RNA（mRNA）结合。这种结合会触发细胞内的降解机制，从而从源头上减少α-突触核蛋白的合成 。 ION464（Ionis/Biogen）：作为该领域的代表，ION464通过鞘内注射给药，目前正在进行一项I/IIa期临床试验。初步数据显示该药物具有良好的安全性和耐受性 。  增强α-突触核蛋白的清除（免疫疗法）：被动免疫（单克隆抗体）：该策略通过静脉输注在体外工程化生产的特异性抗体。这些抗体能够进入中枢神经系统，结合细胞外的α-突触核蛋白聚集体，并标记它们，以便被小胶质细胞等免疫细胞识别和清除 。  Amlenetug(LuAF82422,Lundbeck)：一种靶向α-突触核蛋白的单克隆抗体，在II期临床试验中显示出积极信号，目前已进入关键性的III期试验（MASCOT研究），并获得了美国FDA的快速通道认定，表明其巨大的治疗潜力 。  TAK-341(Takeda)：是另一款进入临床开发阶段的单克隆抗体 。  主动免疫（疫苗）：与被动免疫不同，主动免疫旨在通过注射经过设计的抗原（如UB-312），刺激患者自身的免疫系统产生能够识别并清除病理性α-突触核蛋白的抗体 。  抑制α-突触核蛋白的聚集：这类疗法通常是小分子药物，旨在通过多种机制干扰α-突触核蛋白从单体到纤维的聚集过程，或稳定其正常的、非致病的构象。ATH434(AlterityTherapeutics)：一种口服药物，其作用机制独特，旨在重新分布脑内异常积累的铁离子。铁离子被认为是促进α-突触核蛋白聚集和氧化应激的关键因素。该药物在II期试验中取得了积极结果，同样获得了FDA的快速通道认定 。  Emrusolmin(TEV-'286,Teva/MODAG)：是另一款正在进行临床研究的口服聚集抑制剂 。  5.4MSA临床试验面临的挑战尽管前景光明，但MSA的DMT临床试验之路依然充满挑战。疾病罕见性：作为一种罕见病，招募足够数量的合格患者进行大规模临床试验本身就是一个巨大的挑战 。  病程快速：MSA的快速进展特性意味着治疗的窗口期非常狭窄。此外，这也给在典型的试验周期内（如1-2年）准确测量药物对延缓疾病进展的效果带来了统计学上的困难 。  临床异质性：MSA-P和MSA-C亚型在临床表现和可能的病理进展速度上存在差异，这可能需要在试验设计中对患者进行分层分析，增加了试验的复杂性。缺乏成熟的进展生物标志物：目前尚无公认的、能够可靠追踪MSA疾病进展的生物标志物。这使得客观评估一种试验性药物是否真正减缓了疾病的生物学进程变得异常困难。血浆或脑脊液中的神经丝轻链被认为是一个有潜力的候选标志物，但仍需进一步的验证 。  药物递送：如何有效地将治疗药物，特别是像抗体和ASOs这样的大分子药物，递送通过血脑屏障进入大脑，是一个长期存在的技术瓶颈。目前的解决方案，如鞘内注射，虽然可行，但具有侵入性，并可能伴随风险 。  第六部分：全球协作努力与未来方向对抗像MSA这样的罕见、复杂且毁灭性的疾病，任何单一的研究机构或国家都无法独立完成。只有通过全球范围内的协作，整合学术界、政府、产业界和患者群体的力量，才能加速研究进程，最终找到有效的治疗方法。6.1领先的学术与政府研究中心在全球MSA研究网络中，一些学术和政府机构扮演着核心枢纽的角色。纽约大学朗格尼健康中心（NYULangoneHealth）：该中心是世界顶级的MSA临床研究和患者护理中心之一。他们领导着一个全面的转化医学研究项目，其中包括迄今为止规模最大的MSA自然病程研究，协调全球超过20个研究中心共同参与 。他们的工作对于理解疾病的演变、开发新的评估工具以及为临床试验做好准备至关重要。  美国国家神经疾病和卒中研究所（NINDS）：作为美国国立卫生研究院（NIH）的一部分，NINDS是MSA研究领域的主要资助机构。它支持从基础的生物标志物开发到大规模临床试验的广泛研究组合。NINDS还提供关键的研究基础设施，如BioSEND生物样本库（用于存储和分发研究用的血液、脑脊液等样本），并积极参与像“加速药物合作计划-帕金森病”（AMPPD）这样的公私合作项目，旨在加速包括MSA在内的α-突触核蛋白病的生物标志物发现 。  北美前驱期α-突触核蛋白病联盟（NAPS）：这是一个由NIH支持的重要项目，其目标是建立一个包含处于疾病最早前驱期（如仅有RBD症状）的个体队列。通过收集这些个体的临床、影像学和生物样本数据，NAPS旨在开发能够预测疾病发生的生物标志物，并创建一个“试验就绪”的注册库，以便未来能够迅速开展针对高危人群的预防性临床试验 。  6.2患者倡导组织与全球联盟的力量在罕见病领域，患者倡导组织是推动研究、提供支持和提升社会认知不可或缺的力量。MissionMSA（前身为TheMSACoalition）：作为美国领先的MSA慈善组织，MissionMSA在多个层面发挥着关键作用。它通过设立研究基金项目直接资助创新性研究，为患者和家属提供全面的教育和支持资源，并建立了覆盖全美的“卓越中心”（CentersofExcellence）网络，旨在标准化和提升MSA的临床护理水平 。  MSA联合研究联盟（MSAUnitedResearchConsortium）：这是一个由全球多个MSA慈善团体组成的国际联盟，包括美国的DefeatMSAAlliance、加拿大、爱尔兰等国的组织。它们联合起来，共同资助研究、开展医学教育，并为全球MSA社群发声，形成了强大的协同效应 。MSA信托基金（TheMSATrust,UK）：作为英国及欧洲地区的主要力量，MSA信托基金长期致力于支持MSA研究。其研究策略明确聚焦于寻找病因、改善临床护理和开发新疗法，对该地区的研究生态产生了深远影响 。 6.3加速研究的关键基础设施有效的全球协作依赖于坚实的基础设施。患者注册登记系统：由纽约大学朗格尼健康中心维护的全球MSA患者注册系统（GLoMSAR）是一个典范。该系统连接了全球超过1000名患者与研究人员，极大地简化和加速了临床试验的患者招募过程，这是罕见病研究中最主要的瓶颈之一 。  卓越中心（CoE）网络：由MissionMSA倡导建立的CoE网络，旨在通过认证一批具备多学科诊疗能力、积极参与研究并致力于社区教育的顶级医疗中心，来为MSA患者树立一个“金标准”的护理模式。这些中心不仅提升了患者的护理质量，也成为了临床研究和新疗法推广的重要基地 。  6.4未来方向与未解之谜尽管取得了显著进展，MSA研究领域仍面临着一系列根本性的问题，这些问题的解决将指引未来的研究方向。探寻始动触发因素：究竟是什么导致了α-突触核蛋白最初在少突胶质细胞中开始错误折叠？这是一个随机事件，还是由某种环境毒素、感染因子或复杂的基因-环境相互作用所触发？这是MSA病因学研究的“圣杯”。验证疾病进展生物标志物：迫切需要验证能够可靠追踪疾病进展的生物标志物（如血液NfL、特定的影像学指标）。这将使临床试验的设计更高效，周期更短，成本更低，从而吸引更多的药物研发投入。开发针对“毒株”的特异性疗法：如果MSA的α-突触核蛋白“毒株”确实在结构和生物学特性上与PD的“毒株”截然不同，那么基于PD病理开发的疗法是否对MSA有效就成了一个巨大的疑问。未来的研究需要开发能够特异性识别MSA“毒株”的诊断工具和治疗药物。探索联合治疗策略：考虑到MSA病理过程的复杂性，未来的有效治疗很可能是一种多靶点的“组合拳”，即同时使用能够减少α-突触核蛋白产生的药物（如ASOs）、增强其清除的药物（如免疫疗法）以及抑制下游神经炎症反应的药物。迈向预防性临床试验：研究的终极目标是在“前驱期MSA”阶段进行干预，即在大量神经元和少突胶质细胞死亡之前阻止疾病的发生。2022年MDS新诊断标准的提出和高灵敏度生物标志物的出现，正使这一曾经遥不可及的梦想，一步步接近现实。总之，多系统萎缩的研究正处在一个前所未有的转型期。分子生物学的深刻见解正在转化为精准的诊断工具和靶向性治疗策略。尽管前路依然漫长且充满挑战，但全球研究界、临床医生、患者及其家属前所未有的紧密合作，为最终战胜这一毁灭性疾病带来了切实的希望。报告中使用的来源：

多系统萎缩(multiplesystematrophy，MSA)是一种成人起病，呈进展性、散发性的神经退行性疾病。患者的平均发病年龄为56.2岁，46%～61%的患者以运动症状起病，23%～43%的患者以自主神经功能障碍起病，也可同时起病。该病进展迅速，早期可出现进展性的严重自主神经功能障碍，并影响患者的生存期。 一、多系统萎缩的症状MSA临床表现为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑综合征的多种组合。MSA根据首发运动症状和（或）运动症状严重程度分为MSA‑P型和MSA‑C型，以帕金森综合征为主的患者为MSA‑P型，以小脑综合征为主的患者为MSA‑C型。其核心临床表现：1、常见运动症状（1）帕金森综合征：MSA‑P型以帕金森综合征为突出表现，主要表现为运动迟缓，伴肌强直或震颤，但帕金森病（Parkinson′sdisease）典型的“搓丸样”震颤少见，多为皮质震颤。（2）小脑综合征：临床表现为步态共济失调、肢体共济失调、小脑性构音障碍和小脑性眼动障碍（持续凝视诱发的水平型或下跳型眼震和扫视性眼动过度），与橄榄脑桥小脑萎缩有关。（3）泌尿系统功能障碍：临床表现包括储尿和排尿功能异常，前者表现为尿频、尿急、夜尿、尿失禁，统称为膀胱过度活动征；后者包括排尿费力、尿流间断、尿线细而无力、排尿不尽感、重复排尿等。（4）心血管自主神经功能障碍：临床主要表现为神经源性体位性低血压，患者出现头晕、晕眩、晕厥，也可出现头颈部疼痛、乏力、恶心、思维减慢、视物模糊、直立性呼吸困难、心绞痛等，常伴发夜间或仰卧位高血压。2、其他非运动症状（1）喘鸣：患者由于声门裂狭窄在睡眠或清醒时发出高调的吸气声，夜间喘鸣不易被发现。（2）睡眠障碍：MSA患者可见多种形式的睡眠障碍，如快速眼球运动期睡眠行为障碍还有睡眠呼吸暂停和低通气等。（3）吸气性叹息：临床表现为不自主地深吸气叹息或喘息，常见于夜间非快速眼球运动睡眠期的N1和N2睡眠期。（4）其他非运动障碍：常见的有冷手冷脚、勃起障碍、泌汗等等。 3、其他运动症状其他的常见运动症状包括姿势不稳、口面部肌张力障碍、咽喉肌运动障碍、巴宾斯基征阳性、肌阵挛样姿势性或动作性震颤、姿势畸形等。 二、多系统萎缩的对症治疗目前MSA缺乏有效的药物。该病累及人体多个系统，主要针对特定临床症状进行对症治疗，因此，需要包括神经内科、心脏内科、肾内科、泌尿外科、精神科、睡眠医学科等多学科的联合治疗。患者家庭和社会关怀及支持服务也十分重要。 1、运动症状的治疗多系统萎缩（MSA-P亚型）患者以帕金森样症状为主，主要表现为运动迟缓、肌强直、震颤等。常用药物：患者的帕金森样症状可使用左旋多巴作为一线治疗药物，约30％的ＭＳＡ患者可能对该药物有效，建议小剂量起始，缓慢增至有效剂量，若用药后出现异动症或症状无改善，应及时停药；多巴胺受体激动剂：效果有限，且可能加重体位性低血压，慎用；金刚烷胺：可能改善肌强直和运动迟缓，下午4点后避免使用，以防失眠。 2、小脑症状的治疗MSA-C亚型的表现为小脑性共济失调，目前尚无特效药物，治疗以康复训练为主。主要治疗方式有：药物：丁螺环酮、金刚烷胺可能轻度改善共济失调，但效果有限；康复训练：平衡功能训练（如借助平衡杠、瑜伽球）、步态矫正训练（使用助行器）、言语训练（改善构音障碍），可延缓功能衰退。 3、自主神经功能障碍的治疗自主神经受累是MSA的核心特征，表现为体位性低血压、泌尿系统功能障碍等，其中体位性低血压是最影响生活质量的症状。 体位性低血压：避免突然起立，起身时缓慢变换体位；穿弹力袜或腹带，减少下肢血液淤积；增加盐和水分摄入；睡眠时床头抬高15-20°；必要时可根据患者具体情况选择药物进行治疗。 泌尿系统功能障碍：表现为尿频、尿急、尿失禁或尿潴留（晚期）。对于逼尿肌过度活跃导致的尿急、尿频和急迫性尿失禁，可考虑使用包括抗胆碱药在内的解痉药，但需要权衡剂量和密切监测。严重尿潴留者需间歇性导尿，避免长期留置尿管以防止增加感染风险。 图1.ＭＳＡ对症治疗策略 4、其他症状的治疗睡眠障碍：MSA患者常出现快速眼动睡眠行为障碍、打鼾或睡眠呼吸暂停。快速眼动睡眠行为障碍可使用小剂量氯硝西泮；睡眠呼吸暂停需评估是否为中枢性，必要时使用无创呼吸机。吞咽困难：晚期患者可能出现，需调整饮食，避免误吸，严重时需鼻饲或胃造瘘。便秘：增加膳食纤维摄入，必要时可在医生指导下用药，但避免刺激性泻药。 对症治疗不能满足MSA患者目前的需求，需要开发疾病修饰或神经保护剂以延缓疾病的进展。目前主要有针对α⁃Syn、神经炎症、神经保护和干细胞治疗等策略，未来期待有更多新的药物上市。 三、非药物与支持治疗康复治疗：由康复师制定个体化方案，包括关节活动度训练、肌力训练、平衡与步态训练，是延缓功能衰退的核心手段。心理支持：MSA进展迅速，患者易出现焦虑、抑郁，需家人和心理医生的干预，必要时使用抗抑郁药。护理支持：晚期患者需长期护理，预防压疮、肺部感染、深静脉血栓等并发症，提高终末期生活质量。 四、治疗注意事项MSA对药物反应较差，且不分药物可能加重其他症状，需从小剂量开始，密切监测副作用，以及避免使用可能加重病情的药物。 多系统萎缩目前尚无根治方法，治疗的核心是对症处理及支持治疗，重点改善自主神经功能障碍（尤其是体位性低血压）和运动症状，同时通过康复训练和护理维持患者功能、减少并发症。早期诊断并干预，可显著提高患者的生活质量和生存期。  参考文献 [1]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会,帕金森病及运动障碍学组.多系统萎缩诊断标准中国专家共识(2022)[J].中华神经科杂志,2023,56(1):15-29.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20220629-00511.[2]张灵语，商慧芳，多系统萎缩的诊治进展[J.罕见病研究，2022,1(2):206-216.doi:10.12376/j.issn.2097-0501.2022.02.016. 

最近，我遇到了一位特殊的患者。这位患者在北京，上海和广州多家三甲医院被诊断为多系统萎缩，但仔细观察后，我发现他的症状并不完全符合这一诊断。虽然有些症状确实吻合，比如步态不稳、共济失调、多汗、便秘、尿潴留，但还有一些症状，如记忆力下降明显与多系统萎缩这一诊断格格不入。为了进一步明确诊断，我建议进行了基因检测。结果令人惊讶，检测显示患者存在朊蛋白基因V1801型变异，这表明他实际上患的是遗传性朊蛋白病。随后，我向患者咨询了家族史，果然，患者的家人也有自主神经功能紊乱的情况。遗传性朊蛋白病是一种由朊蛋白基因突变引起的疾病，其中V180I型变异是一种较为罕见的类型。这种疾病会导致神经系统逐渐退化，患者会出现多种症状，如步态不稳、共济失调、多汗、便秘、尿潴留、记忆力下降、失眠和情绪不稳定等。目前，针对这种疾病，我们可以进行神经科进一步评估，包括MRI、脑电图和RT-QulC检查。同时，定期随访记录症状变化，进行康复训练和心理干预也是很重要的。对于尚未发病的家庭成员，建议进行基因咨询与检测，维持规律的生活方式，避免诱因。如果有生育计划，可以考虑辅助生殖与PGT技术，以降低后代患病风险。故而，为这个患者做了如下的一个宣教图片。

摘要简介：帕金森病的临床诊断仍具有挑战性，多系统萎缩(MSA)的诊断生物标志物稀缺。本研究旨在探讨联合眼动测试对帕金森病(PD)患者和MSA患者的诊断价值。方法：我们招募了96名PD患者、33名MSA患者（18名患有MSA-P和15名患有MSA-C）和40名健康对照者，并测量了他们的水平眼球运动。定性分析了记忆引导扫视(MGS)的多步模式、反射性扫视的眼距过短/过长、平滑追踪运动(SPM)中的异常扫视、凝视诱发的眼球震颤和凝视保持测试中的方波抽搐。还定量分析了反射性扫视参数和SPM增益。结果：MGS测试显示，与对照组相比，两种诊断的患者多步模式的发生率显著较高（PD、MSA和对照组分别为68.6%、65.2%和2.5%，p<.05）。反射性扫视测试显示，MSA患者的异常扫视发生率（63.6%，包括眼位过低和眼位过高）显著高于PD患者和对照组（分别为33.3%、7.5%，眼位过低）（p<.05）。SPM测试显示，PD患者的增益轻度下降，其中28.1%的患者出现“扫视干扰”；MSA患者的增益显著下降，51.5%的患者出现“追赶性扫视”（p<.05）。只有MSA患者在凝视保持测试中表现出凝视诱发眼球震颤(24.2%)和方波抽搐(6.1%)(p<.05)。结论：一组眼球运动测试可能有助于区分PD和MSA。扫视眼球运动中同时存在眼距过短和眼距过高、平滑追踪运动增益受损和“追赶性扫视”、凝视诱发眼球震颤、凝视保持测试中的方波抽搐以及MGS中的多步模式可能为MSA的诊断提供线索。1引言PD的临床诊断主要依据静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势反射丧失等主要体征的组合（Postuma等人，2015年）。相比之下，多系统萎缩(MSA)患者的诊断和治疗，尤其是在患病的最初几年内，在临床上具有挑战性。MSA的特点是明显的帕金森病，还有其他特征，包括小脑性共济失调、早期自主神经功能障碍和锥体束征。目前，区分MSA和PD的常用方法是等待观察病情进展，MSA的进展速度比PD更快。此外，小脑症状和体征的存在支持MSA的诊断。一些实验室检查可能为PD和MSA提供鉴别诊断线索，例如成像技术、基因检测和生物标志物测量。此外，睡眠障碍、神经行为症状、嗅觉障碍、自主神经系统等检查也有助于疾病的诊断（Waragaietal,2013）。然而，MSA的诊断生物标志物较少，尤其是在早期阶段（Fanciullietal,2019）。最近，眼球运动评估凭借其非侵入性优势，为了解某些神经退行性疾病的潜在神经机制提供了见解，并被视为帕金森病的潜在诊断生物标志物（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。特别是，小脑眼球运动异常的发现，例如定位下跳性眼球震颤、凝视诱发性眼球震颤、斜视偏差和宏方波抽搐，强烈指向MSA而非PD，即使在疾病早期也可以通过床边临床检查检测到（Anderson等人，2008年）。视频眼科检查(VOG)可以进一步促进精确和准确的眼球运动记录，并在计算机控制模式下量化眼球运动记录，使其成为一种比床边临床检查更敏感的检测细微眼球运动病变的检查。在PD患者中发现了扫视病变，例如轻度扫视运动不足、反射性扫视中的多个扫视步骤模式以及SPM增益略有下降（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。另一方面，在MSA患者中，最近的研究报告了轻度至中度的扫视眼位过低和/或眼位过高，以及SPM增益轻度至中度降低、定位下跳性眼球震颤、凝视诱发性眼球震颤以及宏观方波抽搐（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Pinkhardt等人，2009年）。Kimmig等人和Blekher等人报告了记忆引导扫视(MGS)中的多步模式，这是PD患者与正常对照组相比的一个独特现象（Blekher等人，2009年；Kimmig等人，2002年）。然而，多步模式是否是PD所特有的仍有待阐明。除了扫视测试外，平滑追踪测试也在PD和MSA患者中进行了检查，PD患者表现出反复穿插的“预期扫视”或叠加“扫视侵入”（Gorges等人，2013；Gorges等人，2014；Pinkhardt等人，2008；Pinkhardt和Kassubek，2011）；而MSA患者在扫视中也表现出“多个小步伐”，SPM被描述为必需的“追赶扫视”（Anderson等人，2008；Pinkhardt等人，2009）。此外，以小脑性共济失调为主型（MSA-C）的患者通常表现为小脑眼部体征，例如凝视诱发性眼球震颤、位置性下跳性眼球震颤和反跳性眼球震颤，而以小脑性共济失调为主型（MSA-P）的患者则表现为方波抽动增加（Anderson&MacAskill，2013）。到目前为止，大多数既往研究仅检测了反射性扫视和/或平滑追踪测试、凝视保持测试，而关于一组不同的眼球运动测试（包括MGS）是否可以提高鉴别PD与MSA的诊断效率的研究有限（Anderson等，2008；Pinkhardt等，2009）。在此，我们旨在探讨眼球运动测试组合在PD和MSA患者中的潜在价值。2材料与方法2.1对象和临床评估本回顾性研究的所有参与者均来自2018.06至2019.12期间在北京大学第一医院运动障碍门诊就诊的病例。样本包括（1）特发性PD患者（n=96）；（2）MSA患者（n=33，其中18例MSA-P，15例MSA-C）；（3）健康个体（健康对照，n=40）。三位运动障碍神经科医生（ZXW、JC、WS）根据运动障碍协会制定的标准和MSA诊断共识声明（Gilman等，2008；Postuma等，2015）进行诊断。我们收集了所有参与者的临床资料，包括发病年龄、病程、发病症状和并发症。使用统一帕金森病评定量表（运动障碍协会，2003）对PD患者进行评估。健康对照者均未服用与运动障碍相关的疾病药物，也未出现任何其他神经系统疾病的症状和体征，没有药物滥用或依赖，也没有根据DSM-V标准患有任何精神疾病、前庭系统疾病或白内障。使用简易精神状态检查表(MMSE)评估认知功能。无法配合完成眼动测试或眼动数据质量差的严重痴呆患者被排除在外。本研究经北京大学第一医院伦理委员会批准。所有研究参与者均已获得并签署了书面知情同意书。PD受试者、MSA受试者和对照组的人口统计学和临床特征如表1所示。大多数PD参与者受到轻度至中度影响，平均H&Y为1.72±0.78（范围1-4）。所有参与者均未同时患有其他神经系统疾病、严重精神障碍（即躁郁症、精神分裂症）或酗酒或吸毒史（Association，2013）。所有参与者的视力均正常或已矫正，且未报告与眼睛相关的重大不适。95%的PD患者正在服用药物治疗神经系统疾病；他们被指示继续服药。MSA患者在需要时接受适当的治疗。表1. 三个研究组的人口统计学和临床特征缩写：F，女性；HC，健康对照者；M，男性；MMSE，最低限度精神状态检查；MSA，多系统萎缩；PD，帕金森病；UPDRS，统一帕金森病评定量表。p＜.052.2记录使用双目EyeLink系统（宝润通研究有限公司，中国）进行视频眼动记录。测量在我们专用的眼动实验室进行。所有参与者都舒适地坐在黑色半圆柱屏幕的中心（眼睛到屏幕的距离约为120厘米）。受试者需要保持头部静止，同时根据指示移动眼睛。所有任务都在暗室中进行测试。屏幕上的目标是红色LED灯。眼球运动测试在30分钟内完成。2.2.1测试程序我们按固定顺序执行四项眼动任务。任务开始时校准设备。每项任务之前，考官都会口头指导参与者并完成练习演示以确保参与者正确理解口头指示。MGS：指示参与者注视中心点2秒，然后同时呈现水平外围刺激（“目标”）3秒。参与者需要保持对中心点的注视直到目标关闭，并且参与者需要继续注视中心点，中心点会在2秒延迟后关闭。当中心点消失时，参与者需要立即向记住的目标位置扫视并注视记忆的位置3秒。当中心点重新出现时，参与者需要将目光固定在中心点上进行下一个测试（图S1）。目标位于屏幕上的±15°、±20°和±25°处，每个位置重复测试五次。反射性扫视：要求参与者注视中心点（0°）。主要目标与外围LED的照明同时熄灭。水平LED的时间（1.0-1.5秒）和位置（±5°、±10°、±15°、±20°、±25°和±30°的2次）随机出现在屏幕上。指示参与者尽可能快地视觉跟踪目标光，以便每个目标步骤都与前一步一起进行。SPM：要求参与者平稳地注视正弦移动的目标。目标以0.2Hz（6个周期=30秒）的频率在水平方向（幅度±15°）移动。凝视保持测试：要求参与者注视中心位置的目标，然后以水平方向±15°的偏心率注视，每个位置注视10秒。2.2.2眼球运动测量反射性扫视：被试完成测试程序后，进行交互式计算机分析，量化反射性扫视任务的主要扫视测量值。对每个扫视角度的潜伏期（目标呈现和扫视开始之间的间隔）、峰值速度和准确度/增益（扫视幅度与目标幅度的比率）进行量化（Blekher等人，2009；R.JohnLeigh，2015）。SPM：计算机分别计算左右方向的SPM（眼球速度/目标速度）增益，即每个方向各自半周期值的平均值（图S2）（R.JohnLeigh，2015）。增益为1.0表示实际眼球运动与移动目标完全一致。定性测量反射性扫视中的眼位过低/眼位过高和扫视干扰：定义为准确度降低或增加10%的幅度(Gorges等人，2013；R.JohnLeigh，2015)。MGS中的多步模式：计算了参与者至少有一次凝视转移的发生率，该凝视转移由3次或更多次朝同一方向进行的扫视组成，并且记忆扫视中眼动记录的曲线转动角度为90°（经典的“多步模式”）(Blekher等人，2009)。不必要的扫视被定义为MGS中不需要的反射性扫视或在观察到指令之前的高级扫视。SPM中的预期扫视、追赶性扫视和扫视干扰。预期性扫视：在SPM中预测未来的目标位置。追赶性扫视：扫视通常可以纠正有缺陷的SPM。扫视干扰：不适当的扫视运动，使视线远离注视对象：几乎标准的SPM曲线叠加扫视。（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；R.JohnLeigh，2015年；Pinkhardt等人，2009年）。凝视诱发性眼球震颤、方波抽搐、凝视保持测试中的宏观方波抽搐：当凝视偏向右侧或左侧时，会出现凝视诱发性眼球震颤。方波抽搐：成对的小水平扫视（通常<2°），将视线从目标移开，然后在200毫秒内返回；通常以一系列方式发生。宏观方波急动：大范围（5-15°）扫视侵入，使视线从目标移开并在70-150毫秒内返回。（R.JohnLeigh，2015年）。2.3 统计分析对于偏态变量（例如患者病程），反射性扫视的潜伏期、准确度和速度以及SPM增益以平均值（SD）或中位数[四分位距(IQR)]表示。使用方差分析(ANOVA)比较上述数据的平均水平，如果存在显著差异，则比较每两组的参数。卡方检验用于评估不同疾病对分类变量分布的差异（例如，多步模式的发生率、SPM中的异常扫视）。计算了从PD到MSA的组合眼动诊断灵敏度和特异性。p值<.05被认为具有统计学意义。3 结果3.1 记忆引导扫视(MGS)多步模式的发生率在PD患者中为68.6%(66/96)，MSA患者为65.2%(15/23，MSA-P患者为14；表2)，在健康对照者中为2.5%(1/40)（图1）。PD与对照者之间以及MSA与对照者之间均存在显著差异(χ2=51.62，p=.001)。然而，PD与MSA之间没有显著差异(χ2=0.11，p=.74)。图1.记忆引导扫视中的多步模式。(a)一名64岁的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表现完全正常。目标位于水平右侧20°。黑线为目标参考曲线，彩线为实际眼球运动。(b)一名38岁的男性健康对照者表现出多步模式。(c)一名64岁的女性PD患者(H&Y1)在任务结束时扫视到中心目标时表现出多步模式。(d)一名61岁的女性PD患者(H&Y1)不仅在扫视到记忆目标时表现出多步模式，而且在任务结束时扫视到中心目标时也表现出多步模式。(e)一名54岁的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表现出多步模式和不必要的扫视。(f)一名54岁的男性PD患者(H&Y1)在任务结束时向中心目标扫视时表现出多步模式。(g)一名64岁的男性PD患者(H&Y2)在向记忆目标扫视时表现出多步模式。(h)一名51岁的女性MSA患者在MGS中表现出典型的多步模式。(i)一名59岁的女性MSA患者在任务中表现出眼球过大。(j)一名47岁的女性MSA表现出眼球过大和多步模式。(k)一名64岁的女性MSA患者表现出非典型的多步模式，多步角度小于90°（粗箭头）。并且在任务结束时可以看到扫视错误，扫视方向与记忆方向相反。多步模式：实线箭头，眼球过大：虚线箭头PD和MSA患者均能完成MGS测试。在PD患者的单次MGS试验中，不仅在扫视记忆目标时出现多步模式，而且在任务结束时扫视中心目标时也出现多步模式。MSA患者在MGS检查中也可出现典型的多台阶型，另外17.4%(4/23)MSA患者MGS可伴有眼球增高（3例MSA-C患者，1例MSA-P患者伴有小脑临床表现），或多台阶型曲线转折角度小于90°（10/23，4例MSAC患者），表现为非典型多台阶型，类似眼球震颤。表2.所有参与者的眼球运动记录3.2反射性扫视32名PD患者（32/96，33.3%）和21名MSA患者（21/33，63.6%）出现反射性扫视病理，显著高于健康对照组（3/40，7.5%；χ2=9.86p=.002，χ2=25.82，p<.001；表2）。PD患者（33.3%）和MSA患者（60.6%）可见眼球缩小，但仅MSA-C患者（15.2%）可见眼球扩大（图2）。图2.所有参与者的反射性扫视。（a）一名31岁的男性健康对照组表现出完美的表现。黑线是目标参考线，彩线是实际的眼球运动。（b）一名63岁的女性PD患者（H&Y1）表现出眼球过小。（c）一名56岁的女性MSA患者表现出眼球过小和眼球过大。眼球过小：实线箭头，眼球过大：虚线箭头比较不同组间反射性扫视的潜伏期、准确度和各角度速度。PD患者在+10°、−15°、±20°、±25°和±30°位置的缩短潜伏期与健康对照组相比有显著差异（p<.05；表3）。17名PD患者（17/96，17.7%）和8名MSA患者（8/33，24.2%）出现扫视侵入，高于健康对照组（3/40，7.5%）（p>.05；表2）。表3. PD、MSA和HC的反射性扫视参数3.3 SPM与健康对照组相比（眼球向左和向右方向运动分别为：0.79±0.10和0.76±0.10），PD患者的SPM增益略有下降（左和右：分别为：0.76±0.12和0.73±0.12），MSA患者的SPM增益降低（左和右：分别为：0.65±0.11和0.61±0.15）（表2）。MSA患者的SPM增益显著低于PD患者（向左和向右，分别为t=−4.64，p<.001和t=−4.64，p<.001）和健康对照者（向左和向右，分别为t=−5.69，p<.001和t=−5.10，p<.001），但PD患者与健康对照者（向左和向右，t=−1.39，p=.17左=右）之间无显著差异。43.8%的PD患者（42/96）、60.6%的MSA患者（20/33）和10.0%的健康对照者（4/10）的SPM扫视异常。28.1%的PD患者、18.2%的MSA患者（PD对比MSA，χ2=1.27，p=.35）和10.0%的健康对照者（χ2=5.27，p=.03）发现存在“扫视干扰”。51.5%的MSA患者和6.3%的PD患者（MSA对比PD，χ2=34.34，p<.001）出现“追赶性扫视”。健康对照者均未出现“追赶性扫视”。14.6%的PD患者、12.1%的MSA患者和5%的健康对照者（χ2=0，p=1.0）出现预期性扫视（表2、图3、图S3、图S4）。图3.记录了参与者在跟踪正弦水平目标运动时的SPM。黑线是目标参考线，彩线是实际的眼球运动。（a）一名25岁的女性健康对照者表现出完美的表现。（b）一名70岁的女性PD患者（H&Y3），患病时间为9年，在“预期扫视”的时间点之间“切换”，SPM增益略有降低。（c）一名74岁的女性PD患者（H&Y2.5），患病时间为2年，仅表现出“预期扫视”（长箭头）来跟踪目标和“扫视侵入”（短箭头）。（d）一名47岁的女性MSA患者，患病时间为3年，表现出规律的“追赶性扫视”序列3.4 凝视保持试验与PD患者和健康对照者相比，仅MSA患者有异常的凝视诱发眼球震颤（8/33，24.2%）和方波抽搐（2/s，2/33，6.1%）（p<.05），所有受试者均未发现宏观方波抽搐（表2）。3.5PD与MSA的鉴别与PD患者相比，MSA患者表现出眼球缩小和眼球扩大，“追赶性扫视”的平滑追踪运动增益下降，凝视诱发眼球震颤，凝视保持试验中的方波抽搐，以及MGS中的多步模式。上述异常体征对MSA与PD的诊断性能的敏感性为72.7%（24/33），特异性为98.9%（95/96）4 讨论由于帕金森综合征之间的眼球运动症状相似且有相当大的重叠性，该领域的大多数权威人士认为，仅通过眼球运动测试来区分PD和MSA的眼球运动诊断优势相当有限，尤其是在早期阶段（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt等人，2008年）。然而，根据最近的一项研究（Blekher等人，2009年），多步模式被认为是PD的潜在生物标志物。Pinkhardt等人的研究还表明，PD和MSA之间的SPM差异足以保证将其用作区分这两种疾病的辅助诊断标准，因为小脑驱动的追赶性扫视是MSA的唯一特征，而PD则不同，即使VOG表现为亚临床性(Pinkhardt等人，2009)。我们的数据显示，MGS的多步模式不仅可能发生在PD患者中，也可能发生在许多MSA患者中。然而，单独对反射性扫视参数的定量分析并不那么明显。尽管如此，MGS中的一系列小脑眼球运动特征，包括视物模糊、平滑追踪运动和“追赶性扫视”、凝视诱发的眼球震颤、方波抽搐和多步模式，可以为区分MSA和PD提供潜在线索。良好的详细眼球运动床边临床检查对于检测眼部异常非常有用。此外，与床边临床检查相比，VOG可以使眼球运动记录成为一种更灵敏的检查，可以检测出细微的眼球运动病理。Blekher等人报告称，MGS任务的多步模式在区分PD患者和对照组方面表现出良好的灵敏度(87%)和出色的特异性(96%)(Blekher等人，2009)。然而，在我们的研究中，PD中多步模式的发生率并不高。此外，我们的研究表明，PD(68.6%)和MSA患者(65.2%)中多步模式的发生率几乎同样高，这表明多步模式并非PD所独有。在PD中，多步模式的出现归因于基底神经节多巴胺能网络、丘脑底核(STN)或大脑功能连接的功能障碍(Gorges等，2013；Harting&Updyke，2006；Rivaud-Péchoux等，2000)。我们推断在MSA中，可能存在与PD类似的脑病理，从而导致MGS的典型多步模式，因为Halliday等曾报道，神经元丢失和胶质细胞质内含物可能发生在基底神经节中，这是MSA病理的一部分(Halliday等，2011)。然而，进一步分析发现，与PD患者相比，MSA患者也表现出非典型特征。我们推测这可能是基底神经节和小脑受损相互作用的结果，因为先前的研究表明，小脑输入和输出通路的损伤也会导致SCA患者为了达到视觉目标而进行多次短潜伏期低步长扫视（Kheradmand&Zee，2011；Ruckeretal，2006）。此外，MSA中不典型的多步模式可能是由于扫视控制神经元的不匹配和与小脑相关的神经整合器的输出信息受损所致（Kheradmand&Zee，2011）。但在MGS任务中，患者扫视到记忆位置时没有视觉反馈，这与SCA患者的反射性扫视不同。因此，该现象的具体机制有待进一步研究阐明。既往研究发现PD患者反射性扫视检查发现有轻度眼球缩小，MSA患者有轻度至中度眼球缩小和/或眼球扩大（Anderson等，2008；Anderson&MacAskill，2013；Gorges等，2014；Pinkhardt等，2009；Termsarasab等，2015）。本研究发现MSA患者眼球缩小的发生率明显高于PD患者，眼球扩大仅发生于MSA患者，这与Gorges等报道一致（Gorges等，2014）。PD患者的眼球收缩过小可能与脑干全脑神经元的不规则搏动或皮层功能障碍有关，而MSA患者的眼球收缩过小和眼球收缩过大则主要与小脑功能受损有关(Gorgesetal,2018;Gorgesetal,2013;R.JohnLeigh,2015)。因此与PD患者相比，眼球收缩过小和眼球收缩过大可能是MSA患者特有的眼部改变。但定量分析反射性扫视任务的参数发现，PD患者和MSA患者的准确度和速度均呈不规则变化，而PD患者与健康对照者相比，潜伏期有缩短的趋势，这与Gorgesetal,2016的结果不一致。这可能是由于反射性扫视的皮层通路主要位于顶叶，顶叶可直接向脑干发出冲动，引发眼球运动（Sharmaetal，2011），且本研究中的PD患者多为早期患者，因此我们推测顶叶皮层或脑干突发神经元的功能可能存在代偿性增强，尚需进一步研究。与之前的研究不一致的是，我们的研究还表明，PD患者的SPM测试增益略有下降，并且MSA患者的增益下降比PD和健康对照组更明显（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2008年、2009年；White等人，1983年）。与文献一致，PD患者反复进行穿插的“预期扫视”和“扫视侵入”，而MSA显示出明显较低的增益并需要“追赶性扫视”（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2009年）。根据Pinkhardt等人的研究，MSA中的扫视干预可能归因于脑桥核和小脑蚓部和小脑绒球的病变，而PD患者在抑制SPM中的不良扫视方面存在相当大的困难，这可能主要归因于位于背外侧前额皮质以及纹状体投射的高级功能（Pinkhardt&Kassubek，2011；Pinkhardt等人，2009）。因此，这种差异模式似乎可以区分MSA和PD中的SPM病理，尽管详细的病理学仍需进一步研究。此外，考虑到本研究中部分参与者存在轻度认知功能障碍（MMSE评分低于26），不能排除认知功能对其眼部运动表现的影响，尤其是在记忆引导的扫视和平滑追踪运动方面（Fukushima等，2013；Pierrot-Deseilligny等，2002）。凝视诱发眼球震颤、凝视保持试验中的方波抽搐可能是MSA小脑功能障碍的线索。在这里，我们发现MSA患者中只有24.2%的凝视诱发眼球震颤和6.1%的方波抽搐，低于Anderson的结果，分别为52%和90%（Anderson等人，2008年）。我们推测我们研究中的患病时间（4年）短于Anderson的研究（6.6年）。因此，需要对眼球运动进行长期随访。在我们的研究中，PD中MGS的多步模式敏感性不如Blekher的结果。我们推测我们研究中的PD患者受到的影响为轻度至中度（H&Y1~2.592.7%），这也是观察到的差异的原因之一。SPM中的多步模式或扫视干预等眼动异常是否会在其他运动相关疾病中出现，以及这些异常是否能很好地区分它们，目前尚不明确。另外，本研究存在以下局限性：这些眼球运动障碍与PD或MSA运动功能障碍严重程度的关联尚不明确，且未比较MSA-P和MSA-C的眼动异常，需要扩大样本进一步分析。5结论我们的研究证实，MSA中也可能出现多步模式。PD和MSA在SPM中的眼球运动图上表现出色，在MGS中表现出类似的表现。联合眼科检查可作为协助PD和MSA鉴别诊断的有效手段。扫描下方二维码下载原文：（下载论文仅用于学术交流，如有版权保护请联系删除。）

论坛导读：多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期阶段具有相似的临床表现。自主症状，如直立性低血压（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障碍，是MSA的主要标志。国际帕金森和运动障碍学会的研究将神经源性和症状性OH添加到前驱PD的标准中。OH可以说是自主神经衰竭最常见的症状。它对α-突触核蛋白病的残疾有个别的负面影响，反映了PD的“恶性”表型。帕金森病伴直立性低血压(PD+OH)在临床上可能很难与多系统萎缩的帕金森病形式(MSA‐P)相区别。以前的研究检查了心脏交感神经成像以区分PD和MSA，但没有特别关注PD+OH与MSA‐P，这通常是相关的鉴别诊断问题。直立性低血压（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常见的表现之一，可在早期出现。越来越多的证据表明，羟基自由基与帕金森病患者患痴呆症的风险增加有关。因此，OH可能是帕金森病患者认知障碍的一个潜在可改变的危险因素。然而，这两种疾病的致病机制是复杂的，仍然知之甚少。这种相关性独立于其他自主神经症状，甚至在无症状性OH中也存在，表明这是一种因果关系，而不是共有的神经解剖学基础或更广泛的神经病理学参与。OH已被证明会导致脑供血障碍，最被接受的假设是脑灌注不足反复发作后的慢性缺氧会导致血管病变和协同神经变性增加，从而导致认知障碍。OH与磁共振白质高信号的严重程度相关，白质高信号是一种推测的小血管疾病的影像学标志，与PD患者的认知障碍独立相关。此外，额外的研究表明，OH可能与神经变性的影像学标志有关，如MRI上的前颞和中颞萎缩，以及脑脊液神经丝轻链水平升高（神经元损伤的非特异性标志）。OH是多系统萎缩的诊断特征之一，其相关症状比PD患者更普遍且通常更严重。OH与病理证实的MSA患者存活率降低有关。尽管OH更普遍，症状更明显，但MSA患者的痴呆更罕见，最初被视为重新诊断的一个特征。最近的研究表明，经神经病理学证实的少于30%的MSA患者表现出认知障碍，其额叶执行功能障碍模式类似于早期可能出现的PD和PSP患者。MSA患者的认知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否会像PD一样增加MSA患者未来痴呆的风险仍有待评估。多系统萎缩和帕金森病的早期临床表现相似。体位性低血压是一种常见的与MSA和PD相关的自主神经功能障碍。心率（HR）和收缩压（SBP）的变化是根据主动站立测试来测量的，该测试被广泛用于筛选心血管自主功能。测量活动站立时的心率和SBP变化，这种方法在临床上应用更广泛。进一步研究PD和MSA患者的神经原性直立性低血压(nOH)证明当倾斜试验设备不可用时，δHR/δSBP代表了一种有价值的nOH床旁筛查。连续逐搏无创血压监测分析主动站立试验可以识别OH及其变异，包括初始直立性低血压(IOH)、延迟恢复、经典直立性低血压(COH)、延迟直立性低血压(延迟OH)。帕金森病伴直立性低血压(PD+OH)在临床上可能很难与多系统萎缩的帕金森病形式(MSA‐P)相区别。以前的研究检查了心脏交感神经成像以区分PD和MSA，但没有特别关注PD+OH与MSA‐P，这通常是相关的鉴别诊断问题。根据血浆去甲肾上腺素水平、神经影像学检查和神经药理学检查的结果，伴有OH的PD患者心脏交感神经支配的丧失最为明显。相反，MSA患者有完整的心脏交感神经支配。公认的是，PD病变通常位于节后，而MSA则位于节前。δ心率(HR)/δ收缩压(SBP)-3分钟比值0.492bpm/mmHg被认为可以区分神经源性OH和非神经源性OH；然而，该指数在中枢和外周形式的自主神经功能障碍之间没有差异。帕金森病（PD）的神经化学标志是黑质纹状体系统中儿茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在壳核中。当特征性运动症状在临床上表现出来时，很可能很大一部分纹状体多巴胺能末梢已经丧失。脑桥蓝斑（LC）的神经元损失相当大，可能发生在黑质（SN）神经元损失之前。多系统萎缩（MSA）在临床上可能很难与帕金森病区分开来。这两种疾病的特征都是α-突触核蛋白（α-syn）在PD的路易体和MSA的神经胶质胞质内含物中的胞质沉积。PD和MSA现在被认为属于被称为突触核蛋白病的疾病家族，因为PD的特征是蛋白质α-突触核蛋白在脑干神经元的路易体（LBs）中沉积，而MSA的特征是α-突触核蛋白在神经胶质胞质内含物（GCIs）中沉积。MSA有两种形式，帕金森型（MSA‐P）和小脑型（MSA‐C）。直立性低血压是MSA的一个特征，但不是普遍特征。尽管英国帕金森病学会脑库标准将早期严重自主神经受累列为帕金森病的排除因素，但OH也发生在相当少数的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的发生而言，PD+OH和MSA‐P的重叠使这两种疾病的临床区分具有挑战性。由于不同的遗传倾向、可能的病理生理机制、疾病进展、预后和对治疗的反应，这种区别非常重要。MSA‐P的临床诊断通常并不简单。在一项临床病理研究中，尸检证实的MSA患者的初始临床诊断的中位敏感性仅为56%。对多巴胺能治疗的显著反应并不仅限于PD，可能在多达一半的MSA患者中明显。另外，高达50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰卧位高血压(SH),定义为仰卧位休息至少5分钟后测得的血压≥140/90mmHg。新的证据表明，SH可能导致神经退行性疾病中的认知障碍，尽管关于PD和MSA患者的数据很少。这些发现促使人们努力开发临床实验室手段来区分MSA‐P和PD。在这方面，许多研究已经就123I-间碘苄基胍（123I-MIBG）扫描的实用价值达成一致，尽管两组之间通常存在重叠。用于区分PD和MSA的其他成像生物标志物包括结构磁共振成像上的十字征和高信号壳核边缘；然而，这些体征的敏感性和特异性较低。在根据PD组中是否存在OH对PD组进行分层的少数研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比较并不是重点。在MSA‐P和PD+OH患者中进行的心血管自主功能测试在区分这两种疾病方面的价值有限，因为这两种疾病都具有明显的压力感受性反射-交感神经衰竭。其他有前景的生物标志物包括分析脑脊液或皮肤中α-突触核蛋白的沉积。

多系统萎缩（MSA）是一种进行性和散发性的神经退行性疾病，其组织学特征是主要由α-突触核蛋白组成的胶质细胞质包涵体的出现。最近，补体介导的神经炎症已被认为是许多神经退行性疾病发病机制中的关键因素。我们使用已故患者和对照者的脑组织样本进行了针对多种补体的免疫组织化学/免疫荧光测定，以探索补体在MSA发病机制中的作用。在MSA大脑中，补体沉积在脑血管和髓鞘中显著增加。此外，还观察到由于血脑屏障（BBB）破坏导致的纤维蛋白原泄漏，以及C1q阳性小胶质细胞簇围绕MSA脑血管的存在。这些免疫组织化学/免疫荧光发现表明，补体激活和BBB破坏在MSA进展中发挥关键作用。总之，这些发现强调了补体介导的神经炎症在MSA发病机制中的重要性，并提供了潜在的治疗靶点，以减缓或阻止这种神经退行性疾病的进展。通过进一步研究和理解补体系统在MSA中的作用，科学家们可能能够开发出新的治疗策略，旨在调节或抑制补体活性，从而减缓疾病的进展并改善患者的生活质量。