多系统萎缩

最近，我遇到了一位特殊的患者。这位患者在北京，上海和广州多家三甲医院被诊断为多系统萎缩，但仔细观察后，我发现他的症状并不完全符合这一诊断。虽然有些症状确实吻合，比如步态不稳、共济失调、多汗、便秘、尿潴留，但还有一些症状，如记忆力下降明显与多系统萎缩这一诊断格格不入。为了进一步明确诊断，我建议进行了基因检测。结果令人惊讶，检测显示患者存在朊蛋白基因V1801型变异，这表明他实际上患的是遗传性朊蛋白病。随后，我向患者咨询了家族史，果然，患者的家人也有自主神经功能紊乱的情况。遗传性朊蛋白病是一种由朊蛋白基因突变引起的疾病，其中V180I型变异是一种较为罕见的类型。这种疾病会导致神经系统逐渐退化，患者会出现多种症状，如步态不稳、共济失调、多汗、便秘、尿潴留、记忆力下降、失眠和情绪不稳定等。目前，针对这种疾病，我们可以进行神经科进一步评估，包括MRI、脑电图和RT-QulC检查。同时，定期随访记录症状变化，进行康复训练和心理干预也是很重要的。对于尚未发病的家庭成员，建议进行基因咨询与检测，维持规律的生活方式，避免诱因。如果有生育计划，可以考虑辅助生殖与PGT技术，以降低后代患病风险。故而，为这个患者做了如下的一个宣教图片。

摘要简介：帕金森病的临床诊断仍具有挑战性，多系统萎缩(MSA)的诊断生物标志物稀缺。本研究旨在探讨联合眼动测试对帕金森病(PD)患者和MSA患者的诊断价值。方法：我们招募了96名PD患者、33名MSA患者（18名患有MSA-P和15名患有MSA-C）和40名健康对照者，并测量了他们的水平眼球运动。定性分析了记忆引导扫视(MGS)的多步模式、反射性扫视的眼距过短/过长、平滑追踪运动(SPM)中的异常扫视、凝视诱发的眼球震颤和凝视保持测试中的方波抽搐。还定量分析了反射性扫视参数和SPM增益。结果：MGS测试显示，与对照组相比，两种诊断的患者多步模式的发生率显著较高（PD、MSA和对照组分别为68.6%、65.2%和2.5%，p<.05）。反射性扫视测试显示，MSA患者的异常扫视发生率（63.6%，包括眼位过低和眼位过高）显著高于PD患者和对照组（分别为33.3%、7.5%，眼位过低）（p<.05）。SPM测试显示，PD患者的增益轻度下降，其中28.1%的患者出现“扫视干扰”；MSA患者的增益显著下降，51.5%的患者出现“追赶性扫视”（p<.05）。只有MSA患者在凝视保持测试中表现出凝视诱发眼球震颤(24.2%)和方波抽搐(6.1%)(p<.05)。结论：一组眼球运动测试可能有助于区分PD和MSA。扫视眼球运动中同时存在眼距过短和眼距过高、平滑追踪运动增益受损和“追赶性扫视”、凝视诱发眼球震颤、凝视保持测试中的方波抽搐以及MGS中的多步模式可能为MSA的诊断提供线索。1引言PD的临床诊断主要依据静止性震颤、运动迟缓、僵硬和姿势反射丧失等主要体征的组合（Postuma等人，2015年）。相比之下，多系统萎缩(MSA)患者的诊断和治疗，尤其是在患病的最初几年内，在临床上具有挑战性。MSA的特点是明显的帕金森病，还有其他特征，包括小脑性共济失调、早期自主神经功能障碍和锥体束征。目前，区分MSA和PD的常用方法是等待观察病情进展，MSA的进展速度比PD更快。此外，小脑症状和体征的存在支持MSA的诊断。一些实验室检查可能为PD和MSA提供鉴别诊断线索，例如成像技术、基因检测和生物标志物测量。此外，睡眠障碍、神经行为症状、嗅觉障碍、自主神经系统等检查也有助于疾病的诊断（Waragaietal,2013）。然而，MSA的诊断生物标志物较少，尤其是在早期阶段（Fanciullietal,2019）。最近，眼球运动评估凭借其非侵入性优势，为了解某些神经退行性疾病的潜在神经机制提供了见解，并被视为帕金森病的潜在诊断生物标志物（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。特别是，小脑眼球运动异常的发现，例如定位下跳性眼球震颤、凝视诱发性眼球震颤、斜视偏差和宏方波抽搐，强烈指向MSA而非PD，即使在疾病早期也可以通过床边临床检查检测到（Anderson等人，2008年）。视频眼科检查(VOG)可以进一步促进精确和准确的眼球运动记录，并在计算机控制模式下量化眼球运动记录，使其成为一种比床边临床检查更敏感的检测细微眼球运动病变的检查。在PD患者中发现了扫视病变，例如轻度扫视运动不足、反射性扫视中的多个扫视步骤模式以及SPM增益略有下降（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Termsarasab等人，2015年；White等人，1983年）。另一方面，在MSA患者中，最近的研究报告了轻度至中度的扫视眼位过低和/或眼位过高，以及SPM增益轻度至中度降低、定位下跳性眼球震颤、凝视诱发性眼球震颤以及宏观方波抽搐（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt和Kassubek，2011年；Pinkhardt等人，2009年）。Kimmig等人和Blekher等人报告了记忆引导扫视(MGS)中的多步模式，这是PD患者与正常对照组相比的一个独特现象（Blekher等人，2009年；Kimmig等人，2002年）。然而，多步模式是否是PD所特有的仍有待阐明。除了扫视测试外，平滑追踪测试也在PD和MSA患者中进行了检查，PD患者表现出反复穿插的“预期扫视”或叠加“扫视侵入”（Gorges等人，2013；Gorges等人，2014；Pinkhardt等人，2008；Pinkhardt和Kassubek，2011）；而MSA患者在扫视中也表现出“多个小步伐”，SPM被描述为必需的“追赶扫视”（Anderson等人，2008；Pinkhardt等人，2009）。此外，以小脑性共济失调为主型（MSA-C）的患者通常表现为小脑眼部体征，例如凝视诱发性眼球震颤、位置性下跳性眼球震颤和反跳性眼球震颤，而以小脑性共济失调为主型（MSA-P）的患者则表现为方波抽动增加（Anderson&MacAskill，2013）。到目前为止，大多数既往研究仅检测了反射性扫视和/或平滑追踪测试、凝视保持测试，而关于一组不同的眼球运动测试（包括MGS）是否可以提高鉴别PD与MSA的诊断效率的研究有限（Anderson等，2008；Pinkhardt等，2009）。在此，我们旨在探讨眼球运动测试组合在PD和MSA患者中的潜在价值。2材料与方法2.1对象和临床评估本回顾性研究的所有参与者均来自2018.06至2019.12期间在北京大学第一医院运动障碍门诊就诊的病例。样本包括（1）特发性PD患者（n=96）；（2）MSA患者（n=33，其中18例MSA-P，15例MSA-C）；（3）健康个体（健康对照，n=40）。三位运动障碍神经科医生（ZXW、JC、WS）根据运动障碍协会制定的标准和MSA诊断共识声明（Gilman等，2008；Postuma等，2015）进行诊断。我们收集了所有参与者的临床资料，包括发病年龄、病程、发病症状和并发症。使用统一帕金森病评定量表（运动障碍协会，2003）对PD患者进行评估。健康对照者均未服用与运动障碍相关的疾病药物，也未出现任何其他神经系统疾病的症状和体征，没有药物滥用或依赖，也没有根据DSM-V标准患有任何精神疾病、前庭系统疾病或白内障。使用简易精神状态检查表(MMSE)评估认知功能。无法配合完成眼动测试或眼动数据质量差的严重痴呆患者被排除在外。本研究经北京大学第一医院伦理委员会批准。所有研究参与者均已获得并签署了书面知情同意书。PD受试者、MSA受试者和对照组的人口统计学和临床特征如表1所示。大多数PD参与者受到轻度至中度影响，平均H&Y为1.72±0.78（范围1-4）。所有参与者均未同时患有其他神经系统疾病、严重精神障碍（即躁郁症、精神分裂症）或酗酒或吸毒史（Association，2013）。所有参与者的视力均正常或已矫正，且未报告与眼睛相关的重大不适。95%的PD患者正在服用药物治疗神经系统疾病；他们被指示继续服药。MSA患者在需要时接受适当的治疗。表1. 三个研究组的人口统计学和临床特征缩写：F，女性；HC，健康对照者；M，男性；MMSE，最低限度精神状态检查；MSA，多系统萎缩；PD，帕金森病；UPDRS，统一帕金森病评定量表。p＜.052.2记录使用双目EyeLink系统（宝润通研究有限公司，中国）进行视频眼动记录。测量在我们专用的眼动实验室进行。所有参与者都舒适地坐在黑色半圆柱屏幕的中心（眼睛到屏幕的距离约为120厘米）。受试者需要保持头部静止，同时根据指示移动眼睛。所有任务都在暗室中进行测试。屏幕上的目标是红色LED灯。眼球运动测试在30分钟内完成。2.2.1测试程序我们按固定顺序执行四项眼动任务。任务开始时校准设备。每项任务之前，考官都会口头指导参与者并完成练习演示以确保参与者正确理解口头指示。MGS：指示参与者注视中心点2秒，然后同时呈现水平外围刺激（“目标”）3秒。参与者需要保持对中心点的注视直到目标关闭，并且参与者需要继续注视中心点，中心点会在2秒延迟后关闭。当中心点消失时，参与者需要立即向记住的目标位置扫视并注视记忆的位置3秒。当中心点重新出现时，参与者需要将目光固定在中心点上进行下一个测试（图S1）。目标位于屏幕上的±15°、±20°和±25°处，每个位置重复测试五次。反射性扫视：要求参与者注视中心点（0°）。主要目标与外围LED的照明同时熄灭。水平LED的时间（1.0-1.5秒）和位置（±5°、±10°、±15°、±20°、±25°和±30°的2次）随机出现在屏幕上。指示参与者尽可能快地视觉跟踪目标光，以便每个目标步骤都与前一步一起进行。SPM：要求参与者平稳地注视正弦移动的目标。目标以0.2Hz（6个周期=30秒）的频率在水平方向（幅度±15°）移动。凝视保持测试：要求参与者注视中心位置的目标，然后以水平方向±15°的偏心率注视，每个位置注视10秒。2.2.2眼球运动测量反射性扫视：被试完成测试程序后，进行交互式计算机分析，量化反射性扫视任务的主要扫视测量值。对每个扫视角度的潜伏期（目标呈现和扫视开始之间的间隔）、峰值速度和准确度/增益（扫视幅度与目标幅度的比率）进行量化（Blekher等人，2009；R.JohnLeigh，2015）。SPM：计算机分别计算左右方向的SPM（眼球速度/目标速度）增益，即每个方向各自半周期值的平均值（图S2）（R.JohnLeigh，2015）。增益为1.0表示实际眼球运动与移动目标完全一致。定性测量反射性扫视中的眼位过低/眼位过高和扫视干扰：定义为准确度降低或增加10%的幅度(Gorges等人，2013；R.JohnLeigh，2015)。MGS中的多步模式：计算了参与者至少有一次凝视转移的发生率，该凝视转移由3次或更多次朝同一方向进行的扫视组成，并且记忆扫视中眼动记录的曲线转动角度为90°（经典的“多步模式”）(Blekher等人，2009)。不必要的扫视被定义为MGS中不需要的反射性扫视或在观察到指令之前的高级扫视。SPM中的预期扫视、追赶性扫视和扫视干扰。预期性扫视：在SPM中预测未来的目标位置。追赶性扫视：扫视通常可以纠正有缺陷的SPM。扫视干扰：不适当的扫视运动，使视线远离注视对象：几乎标准的SPM曲线叠加扫视。（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；R.JohnLeigh，2015年；Pinkhardt等人，2009年）。凝视诱发性眼球震颤、方波抽搐、凝视保持测试中的宏观方波抽搐：当凝视偏向右侧或左侧时，会出现凝视诱发性眼球震颤。方波抽搐：成对的小水平扫视（通常<2°），将视线从目标移开，然后在200毫秒内返回；通常以一系列方式发生。宏观方波急动：大范围（5-15°）扫视侵入，使视线从目标移开并在70-150毫秒内返回。（R.JohnLeigh，2015年）。2.3 统计分析对于偏态变量（例如患者病程），反射性扫视的潜伏期、准确度和速度以及SPM增益以平均值（SD）或中位数[四分位距(IQR)]表示。使用方差分析(ANOVA)比较上述数据的平均水平，如果存在显著差异，则比较每两组的参数。卡方检验用于评估不同疾病对分类变量分布的差异（例如，多步模式的发生率、SPM中的异常扫视）。计算了从PD到MSA的组合眼动诊断灵敏度和特异性。p值<.05被认为具有统计学意义。3 结果3.1 记忆引导扫视(MGS)多步模式的发生率在PD患者中为68.6%(66/96)，MSA患者为65.2%(15/23，MSA-P患者为14；表2)，在健康对照者中为2.5%(1/40)（图1）。PD与对照者之间以及MSA与对照者之间均存在显著差异(χ2=51.62，p=.001)。然而，PD与MSA之间没有显著差异(χ2=0.11，p=.74)。图1.记忆引导扫视中的多步模式。(a)一名64岁的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表现完全正常。目标位于水平右侧20°。黑线为目标参考曲线，彩线为实际眼球运动。(b)一名38岁的男性健康对照者表现出多步模式。(c)一名64岁的女性PD患者(H&Y1)在任务结束时扫视到中心目标时表现出多步模式。(d)一名61岁的女性PD患者(H&Y1)不仅在扫视到记忆目标时表现出多步模式，而且在任务结束时扫视到中心目标时也表现出多步模式。(e)一名54岁的男性PD患者(H&Y1)在MGS中表现出多步模式和不必要的扫视。(f)一名54岁的男性PD患者(H&Y1)在任务结束时向中心目标扫视时表现出多步模式。(g)一名64岁的男性PD患者(H&Y2)在向记忆目标扫视时表现出多步模式。(h)一名51岁的女性MSA患者在MGS中表现出典型的多步模式。(i)一名59岁的女性MSA患者在任务中表现出眼球过大。(j)一名47岁的女性MSA表现出眼球过大和多步模式。(k)一名64岁的女性MSA患者表现出非典型的多步模式，多步角度小于90°（粗箭头）。并且在任务结束时可以看到扫视错误，扫视方向与记忆方向相反。多步模式：实线箭头，眼球过大：虚线箭头PD和MSA患者均能完成MGS测试。在PD患者的单次MGS试验中，不仅在扫视记忆目标时出现多步模式，而且在任务结束时扫视中心目标时也出现多步模式。MSA患者在MGS检查中也可出现典型的多台阶型，另外17.4%(4/23)MSA患者MGS可伴有眼球增高（3例MSA-C患者，1例MSA-P患者伴有小脑临床表现），或多台阶型曲线转折角度小于90°（10/23，4例MSAC患者），表现为非典型多台阶型，类似眼球震颤。表2.所有参与者的眼球运动记录3.2反射性扫视32名PD患者（32/96，33.3%）和21名MSA患者（21/33，63.6%）出现反射性扫视病理，显著高于健康对照组（3/40，7.5%；χ2=9.86p=.002，χ2=25.82，p<.001；表2）。PD患者（33.3%）和MSA患者（60.6%）可见眼球缩小，但仅MSA-C患者（15.2%）可见眼球扩大（图2）。图2.所有参与者的反射性扫视。（a）一名31岁的男性健康对照组表现出完美的表现。黑线是目标参考线，彩线是实际的眼球运动。（b）一名63岁的女性PD患者（H&Y1）表现出眼球过小。（c）一名56岁的女性MSA患者表现出眼球过小和眼球过大。眼球过小：实线箭头，眼球过大：虚线箭头比较不同组间反射性扫视的潜伏期、准确度和各角度速度。PD患者在+10°、−15°、±20°、±25°和±30°位置的缩短潜伏期与健康对照组相比有显著差异（p<.05；表3）。17名PD患者（17/96，17.7%）和8名MSA患者（8/33，24.2%）出现扫视侵入，高于健康对照组（3/40，7.5%）（p>.05；表2）。表3. PD、MSA和HC的反射性扫视参数3.3 SPM与健康对照组相比（眼球向左和向右方向运动分别为：0.79±0.10和0.76±0.10），PD患者的SPM增益略有下降（左和右：分别为：0.76±0.12和0.73±0.12），MSA患者的SPM增益降低（左和右：分别为：0.65±0.11和0.61±0.15）（表2）。MSA患者的SPM增益显著低于PD患者（向左和向右，分别为t=−4.64，p<.001和t=−4.64，p<.001）和健康对照者（向左和向右，分别为t=−5.69，p<.001和t=−5.10，p<.001），但PD患者与健康对照者（向左和向右，t=−1.39，p=.17左=右）之间无显著差异。43.8%的PD患者（42/96）、60.6%的MSA患者（20/33）和10.0%的健康对照者（4/10）的SPM扫视异常。28.1%的PD患者、18.2%的MSA患者（PD对比MSA，χ2=1.27，p=.35）和10.0%的健康对照者（χ2=5.27，p=.03）发现存在“扫视干扰”。51.5%的MSA患者和6.3%的PD患者（MSA对比PD，χ2=34.34，p<.001）出现“追赶性扫视”。健康对照者均未出现“追赶性扫视”。14.6%的PD患者、12.1%的MSA患者和5%的健康对照者（χ2=0，p=1.0）出现预期性扫视（表2、图3、图S3、图S4）。图3.记录了参与者在跟踪正弦水平目标运动时的SPM。黑线是目标参考线，彩线是实际的眼球运动。（a）一名25岁的女性健康对照者表现出完美的表现。（b）一名70岁的女性PD患者（H&Y3），患病时间为9年，在“预期扫视”的时间点之间“切换”，SPM增益略有降低。（c）一名74岁的女性PD患者（H&Y2.5），患病时间为2年，仅表现出“预期扫视”（长箭头）来跟踪目标和“扫视侵入”（短箭头）。（d）一名47岁的女性MSA患者，患病时间为3年，表现出规律的“追赶性扫视”序列3.4 凝视保持试验与PD患者和健康对照者相比，仅MSA患者有异常的凝视诱发眼球震颤（8/33，24.2%）和方波抽搐（2/s，2/33，6.1%）（p<.05），所有受试者均未发现宏观方波抽搐（表2）。3.5PD与MSA的鉴别与PD患者相比，MSA患者表现出眼球缩小和眼球扩大，“追赶性扫视”的平滑追踪运动增益下降，凝视诱发眼球震颤，凝视保持试验中的方波抽搐，以及MGS中的多步模式。上述异常体征对MSA与PD的诊断性能的敏感性为72.7%（24/33），特异性为98.9%（95/96）4 讨论由于帕金森综合征之间的眼球运动症状相似且有相当大的重叠性，该领域的大多数权威人士认为，仅通过眼球运动测试来区分PD和MSA的眼球运动诊断优势相当有限，尤其是在早期阶段（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Pinkhardt等人，2008年）。然而，根据最近的一项研究（Blekher等人，2009年），多步模式被认为是PD的潜在生物标志物。Pinkhardt等人的研究还表明，PD和MSA之间的SPM差异足以保证将其用作区分这两种疾病的辅助诊断标准，因为小脑驱动的追赶性扫视是MSA的唯一特征，而PD则不同，即使VOG表现为亚临床性(Pinkhardt等人，2009)。我们的数据显示，MGS的多步模式不仅可能发生在PD患者中，也可能发生在许多MSA患者中。然而，单独对反射性扫视参数的定量分析并不那么明显。尽管如此，MGS中的一系列小脑眼球运动特征，包括视物模糊、平滑追踪运动和“追赶性扫视”、凝视诱发的眼球震颤、方波抽搐和多步模式，可以为区分MSA和PD提供潜在线索。良好的详细眼球运动床边临床检查对于检测眼部异常非常有用。此外，与床边临床检查相比，VOG可以使眼球运动记录成为一种更灵敏的检查，可以检测出细微的眼球运动病理。Blekher等人报告称，MGS任务的多步模式在区分PD患者和对照组方面表现出良好的灵敏度(87%)和出色的特异性(96%)(Blekher等人，2009)。然而，在我们的研究中，PD中多步模式的发生率并不高。此外，我们的研究表明，PD(68.6%)和MSA患者(65.2%)中多步模式的发生率几乎同样高，这表明多步模式并非PD所独有。在PD中，多步模式的出现归因于基底神经节多巴胺能网络、丘脑底核(STN)或大脑功能连接的功能障碍(Gorges等，2013；Harting&Updyke，2006；Rivaud-Péchoux等，2000)。我们推断在MSA中，可能存在与PD类似的脑病理，从而导致MGS的典型多步模式，因为Halliday等曾报道，神经元丢失和胶质细胞质内含物可能发生在基底神经节中，这是MSA病理的一部分(Halliday等，2011)。然而，进一步分析发现，与PD患者相比，MSA患者也表现出非典型特征。我们推测这可能是基底神经节和小脑受损相互作用的结果，因为先前的研究表明，小脑输入和输出通路的损伤也会导致SCA患者为了达到视觉目标而进行多次短潜伏期低步长扫视（Kheradmand&Zee，2011；Ruckeretal，2006）。此外，MSA中不典型的多步模式可能是由于扫视控制神经元的不匹配和与小脑相关的神经整合器的输出信息受损所致（Kheradmand&Zee，2011）。但在MGS任务中，患者扫视到记忆位置时没有视觉反馈，这与SCA患者的反射性扫视不同。因此，该现象的具体机制有待进一步研究阐明。既往研究发现PD患者反射性扫视检查发现有轻度眼球缩小，MSA患者有轻度至中度眼球缩小和/或眼球扩大（Anderson等，2008；Anderson&MacAskill，2013；Gorges等，2014；Pinkhardt等，2009；Termsarasab等，2015）。本研究发现MSA患者眼球缩小的发生率明显高于PD患者，眼球扩大仅发生于MSA患者，这与Gorges等报道一致（Gorges等，2014）。PD患者的眼球收缩过小可能与脑干全脑神经元的不规则搏动或皮层功能障碍有关，而MSA患者的眼球收缩过小和眼球收缩过大则主要与小脑功能受损有关(Gorgesetal,2018;Gorgesetal,2013;R.JohnLeigh,2015)。因此与PD患者相比，眼球收缩过小和眼球收缩过大可能是MSA患者特有的眼部改变。但定量分析反射性扫视任务的参数发现，PD患者和MSA患者的准确度和速度均呈不规则变化，而PD患者与健康对照者相比，潜伏期有缩短的趋势，这与Gorgesetal,2016的结果不一致。这可能是由于反射性扫视的皮层通路主要位于顶叶，顶叶可直接向脑干发出冲动，引发眼球运动（Sharmaetal，2011），且本研究中的PD患者多为早期患者，因此我们推测顶叶皮层或脑干突发神经元的功能可能存在代偿性增强，尚需进一步研究。与之前的研究不一致的是，我们的研究还表明，PD患者的SPM测试增益略有下降，并且MSA患者的增益下降比PD和健康对照组更明显（Anderson等人，2008年；Anderson和MacAskill，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2008年、2009年；White等人，1983年）。与文献一致，PD患者反复进行穿插的“预期扫视”和“扫视侵入”，而MSA显示出明显较低的增益并需要“追赶性扫视”（Gorges等人，2013年；Gorges等人，2014年；Pinkhardt等人，2009年）。根据Pinkhardt等人的研究，MSA中的扫视干预可能归因于脑桥核和小脑蚓部和小脑绒球的病变，而PD患者在抑制SPM中的不良扫视方面存在相当大的困难，这可能主要归因于位于背外侧前额皮质以及纹状体投射的高级功能（Pinkhardt&Kassubek，2011；Pinkhardt等人，2009）。因此，这种差异模式似乎可以区分MSA和PD中的SPM病理，尽管详细的病理学仍需进一步研究。此外，考虑到本研究中部分参与者存在轻度认知功能障碍（MMSE评分低于26），不能排除认知功能对其眼部运动表现的影响，尤其是在记忆引导的扫视和平滑追踪运动方面（Fukushima等，2013；Pierrot-Deseilligny等，2002）。凝视诱发眼球震颤、凝视保持试验中的方波抽搐可能是MSA小脑功能障碍的线索。在这里，我们发现MSA患者中只有24.2%的凝视诱发眼球震颤和6.1%的方波抽搐，低于Anderson的结果，分别为52%和90%（Anderson等人，2008年）。我们推测我们研究中的患病时间（4年）短于Anderson的研究（6.6年）。因此，需要对眼球运动进行长期随访。在我们的研究中，PD中MGS的多步模式敏感性不如Blekher的结果。我们推测我们研究中的PD患者受到的影响为轻度至中度（H&Y1~2.592.7%），这也是观察到的差异的原因之一。SPM中的多步模式或扫视干预等眼动异常是否会在其他运动相关疾病中出现，以及这些异常是否能很好地区分它们，目前尚不明确。另外，本研究存在以下局限性：这些眼球运动障碍与PD或MSA运动功能障碍严重程度的关联尚不明确，且未比较MSA-P和MSA-C的眼动异常，需要扩大样本进一步分析。5结论我们的研究证实，MSA中也可能出现多步模式。PD和MSA在SPM中的眼球运动图上表现出色，在MGS中表现出类似的表现。联合眼科检查可作为协助PD和MSA鉴别诊断的有效手段。扫描下方二维码下载原文：（下载论文仅用于学术交流，如有版权保护请联系删除。）

论坛导读：多系统萎缩（multiplesystematrophy，MSA）和帕金森病(Parkinson'sdisease，PD)在其早期阶段具有相似的临床表现。自主症状，如直立性低血压（Orthostatichypotension，OH）和排尿及勃起功能障碍，是MSA的主要标志。国际帕金森和运动障碍学会的研究将神经源性和症状性OH添加到前驱PD的标准中。OH可以说是自主神经衰竭最常见的症状。它对α-突触核蛋白病的残疾有个别的负面影响，反映了PD的“恶性”表型。帕金森病伴直立性低血压(PD+OH)在临床上可能很难与多系统萎缩的帕金森病形式(MSA‐P)相区别。以前的研究检查了心脏交感神经成像以区分PD和MSA，但没有特别关注PD+OH与MSA‐P，这通常是相关的鉴别诊断问题。直立性低血压（Orthostatichypotension，OH）是帕金森病最常见的表现之一，可在早期出现。越来越多的证据表明，羟基自由基与帕金森病患者患痴呆症的风险增加有关。因此，OH可能是帕金森病患者认知障碍的一个潜在可改变的危险因素。然而，这两种疾病的致病机制是复杂的，仍然知之甚少。这种相关性独立于其他自主神经症状，甚至在无症状性OH中也存在，表明这是一种因果关系，而不是共有的神经解剖学基础或更广泛的神经病理学参与。OH已被证明会导致脑供血障碍，最被接受的假设是脑灌注不足反复发作后的慢性缺氧会导致血管病变和协同神经变性增加，从而导致认知障碍。OH与磁共振白质高信号的严重程度相关，白质高信号是一种推测的小血管疾病的影像学标志，与PD患者的认知障碍独立相关。此外，额外的研究表明，OH可能与神经变性的影像学标志有关，如MRI上的前颞和中颞萎缩，以及脑脊液神经丝轻链水平升高（神经元损伤的非特异性标志）。OH是多系统萎缩的诊断特征之一，其相关症状比PD患者更普遍且通常更严重。OH与病理证实的MSA患者存活率降低有关。尽管OH更普遍，症状更明显，但MSA患者的痴呆更罕见，最初被视为重新诊断的一个特征。最近的研究表明，经神经病理学证实的少于30%的MSA患者表现出认知障碍，其额叶执行功能障碍模式类似于早期可能出现的PD和PSP患者。MSA患者的认知缺陷仍未得到很好的描述，OH是否会像PD一样增加MSA患者未来痴呆的风险仍有待评估。多系统萎缩和帕金森病的早期临床表现相似。体位性低血压是一种常见的与MSA和PD相关的自主神经功能障碍。心率（HR）和收缩压（SBP）的变化是根据主动站立测试来测量的，该测试被广泛用于筛选心血管自主功能。测量活动站立时的心率和SBP变化，这种方法在临床上应用更广泛。进一步研究PD和MSA患者的神经原性直立性低血压(nOH)证明当倾斜试验设备不可用时，δHR/δSBP代表了一种有价值的nOH床旁筛查。连续逐搏无创血压监测分析主动站立试验可以识别OH及其变异，包括初始直立性低血压(IOH)、延迟恢复、经典直立性低血压(COH)、延迟直立性低血压(延迟OH)。帕金森病伴直立性低血压(PD+OH)在临床上可能很难与多系统萎缩的帕金森病形式(MSA‐P)相区别。以前的研究检查了心脏交感神经成像以区分PD和MSA，但没有特别关注PD+OH与MSA‐P，这通常是相关的鉴别诊断问题。根据血浆去甲肾上腺素水平、神经影像学检查和神经药理学检查的结果，伴有OH的PD患者心脏交感神经支配的丧失最为明显。相反，MSA患者有完整的心脏交感神经支配。公认的是，PD病变通常位于节后，而MSA则位于节前。δ心率(HR)/δ收缩压(SBP)-3分钟比值0.492bpm/mmHg被认为可以区分神经源性OH和非神经源性OH；然而，该指数在中枢和外周形式的自主神经功能障碍之间没有差异。帕金森病（PD）的神经化学标志是黑质纹状体系统中儿茶酚胺多巴胺的耗竭——尤其是在壳核中。当特征性运动症状在临床上表现出来时，很可能很大一部分纹状体多巴胺能末梢已经丧失。脑桥蓝斑（LC）的神经元损失相当大，可能发生在黑质（SN）神经元损失之前。多系统萎缩（MSA）在临床上可能很难与帕金森病区分开来。这两种疾病的特征都是α-突触核蛋白（α-syn）在PD的路易体和MSA的神经胶质胞质内含物中的胞质沉积。PD和MSA现在被认为属于被称为突触核蛋白病的疾病家族，因为PD的特征是蛋白质α-突触核蛋白在脑干神经元的路易体（LBs）中沉积，而MSA的特征是α-突触核蛋白在神经胶质胞质内含物（GCIs）中沉积。MSA有两种形式，帕金森型（MSA‐P）和小脑型（MSA‐C）。直立性低血压是MSA的一个特征，但不是普遍特征。尽管英国帕金森病学会脑库标准将早期严重自主神经受累列为帕金森病的排除因素，但OH也发生在相当少数的帕金森病患者中，甚至在疾病早期。就OH的发生而言，PD+OH和MSA‐P的重叠使这两种疾病的临床区分具有挑战性。由于不同的遗传倾向、可能的病理生理机制、疾病进展、预后和对治疗的反应，这种区别非常重要。MSA‐P的临床诊断通常并不简单。在一项临床病理研究中，尸检证实的MSA患者的初始临床诊断的中位敏感性仅为56%。对多巴胺能治疗的显著反应并不仅限于PD，可能在多达一半的MSA患者中明显。另外，高达50%的PD或MSA和OH患者可能伴有仰卧位高血压(SH),定义为仰卧位休息至少5分钟后测得的血压≥140/90mmHg。新的证据表明，SH可能导致神经退行性疾病中的认知障碍，尽管关于PD和MSA患者的数据很少。这些发现促使人们努力开发临床实验室手段来区分MSA‐P和PD。在这方面，许多研究已经就123I-间碘苄基胍（123I-MIBG）扫描的实用价值达成一致，尽管两组之间通常存在重叠。用于区分PD和MSA的其他成像生物标志物包括结构磁共振成像上的十字征和高信号壳核边缘；然而，这些体征的敏感性和特异性较低。在根据PD组中是否存在OH对PD组进行分层的少数研究中，PD+OH和MSA‐P的直接比较并不是重点。在MSA‐P和PD+OH患者中进行的心血管自主功能测试在区分这两种疾病方面的价值有限，因为这两种疾病都具有明显的压力感受性反射-交感神经衰竭。其他有前景的生物标志物包括分析脑脊液或皮肤中α-突触核蛋白的沉积。

多系统萎缩（MSA）是一种进行性和散发性的神经退行性疾病，其组织学特征是主要由α-突触核蛋白组成的胶质细胞质包涵体的出现。最近，补体介导的神经炎症已被认为是许多神经退行性疾病发病机制中的关键因素。我们使用已故患者和对照者的脑组织样本进行了针对多种补体的免疫组织化学/免疫荧光测定，以探索补体在MSA发病机制中的作用。在MSA大脑中，补体沉积在脑血管和髓鞘中显著增加。此外，还观察到由于血脑屏障（BBB）破坏导致的纤维蛋白原泄漏，以及C1q阳性小胶质细胞簇围绕MSA脑血管的存在。这些免疫组织化学/免疫荧光发现表明，补体激活和BBB破坏在MSA进展中发挥关键作用。总之，这些发现强调了补体介导的神经炎症在MSA发病机制中的重要性，并提供了潜在的治疗靶点，以减缓或阻止这种神经退行性疾病的进展。通过进一步研究和理解补体系统在MSA中的作用，科学家们可能能够开发出新的治疗策略，旨在调节或抑制补体活性，从而减缓疾病的进展并改善患者的生活质量。