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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 几年前有过这样一篇报道：一位身患罕见病的姑娘，疾病使她四肢变形，使她呼吸障碍，使她行动迟缓，但却无法阻止她奋勇前进。她不仅考上了大学，毕业后又考研到国外名校，而且能够经济独立，还自助旅行了近30个国家。她被称为”轮椅上的梦想家”，她是身残志坚的励志代表之一。而她身患的这种罕见病叫做“腓骨肌萎缩症”。什么是腓骨肌萎缩症？腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth，CMT）是一种遗传性周围神经病，也被称为遗传性运动感觉神经病（HMSN）。主要特征是慢性进行性、长度依赖的运动及感觉神经病。下肢起病、缓慢进展的肢体远端肌肉萎缩，无力和感觉缺失是最常见的表现。根据上肢运动神经传导速度主要分为髓鞘型和轴索型。1886年最先报道此病的三位医生：Jean-Martin Charcot、Pierre Marie 和HowardHenry Tooth。CMT全世界发病率为1/2500，属于不太罕见的罕见病。CMT的病因CMT 为一组由不同基因突变导致的周围神经病。这些基因编码的蛋白表达于周围神经的髓鞘或轴索，突变导致周围神经髓鞘形成缺陷或轴索功能异常。2CMT的病症1、轴突变性轴突变性主要由三种机制导致：轴突运输功能损伤、线粒体功能障碍、以及钙离子的轴浆内流增加。同时，轴突变性是一种长度依赖性病变，神经纤维越长，维持长距离轴浆运输所需线粒体及其所产生的能量越多。所以，CMT首先影响四肢远端神经纤维，并逐步导致其所支配的肌肉发生萎缩。外周神经系统由神经元细胞、施旺细胞和成纤维细胞组成。施旺细胞和神经元细胞能够相互交换分子信号来调节周围神经的生存和分化。在CMT患者中，这些细胞间的信号可能被扰乱。2、髓鞘受损髓鞘是包裹在有鞘神经纤维轴突上的管状外膜，由施旺细胞质膜卷折形成，主要起到支持轴突、绝缘和帮助神经细胞更快地进行信号传导的作用。当出现显著的施旺细胞病变导致髓鞘脱失时，神经传导速度减慢。施旺细胞是由基膜环绕的，而基膜中的细胞外基质分子和他们的受体对施旺细胞的功能起到了重要的调节作用。细胞外基质分子不但提供支持作用，还能触发细胞内的信号转导过程，例如调节施旺细胞包裹轴突这一过程的发生。细胞外基质信号通路主要包括，胶原蛋白、层黏连蛋白、整合素、糖蛋白等。由于施旺细胞起到了支持和帮助轴突生长的作用，施旺细胞脱髓鞘也可以引起轴突结构和生长的异常，这种情况下会同时导致髓鞘和轴突受损。3、遗传基因CMT可能与CMTX1、CMTA1、CMTB1、CMT4D、CMT4C、CMTX2、CMTB1等多种遗传基因有关，神经传导速度呈脱髓鞘改变。早发，对称性四肢远端起病，逐渐累及近端，直至需要轮椅代步，可合并膈肌、面肌受累。基因突变引起，可伴听力减退及智能发育迟滞，合并神经性耳養及脑白质受累。X连锁显性遗传，据报道，80%男性患者儿童期起病，通常有显著地手内肌和小腿萎缩。男性尺神经运动传导速度在25-45m/s。女性的表型多变，可能与X染色体的选择性失活有关。约2/3女性患者症状较轻，缓慢进展，1/3与男性表型相似。中枢神经系统受累不常见，偶有合并轻度耳聋、异常脑干诱发电位、一过性共济失调、构音障碍。3CMT的相关检查1.CMT主要需要与一些累及周围神经的其他遗传性疾病相鉴别，如Krabbe脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体病、遗传性痉挛性截瘫和遗传性共济失调等。它们除具有周围神经病以外，还有神经系统其他部位和非神经组织器官受累的表现，而CMT较少有周围神经以外的其他系统受累。另一些以周围神经受累为主的遗传性病，如远端遗传性运动神经病（dHMN）、Refsum病、家族性淀粉样变性、巨轴索神经病和遗传性压迫易感周围神经病等，需要在临床和电生理检查基础上，选择必要的生化检验、神经活检病理和基因检测来加以鉴别。此外，还需要与远端型肌病和下运动神经元综合征（如脊肌萎缩症）相鉴别，肌电图及必要的肌肉活检病理及基因检测有助于鉴别诊断。2.CMT需要与获得性周围神经病相鉴别，如CIDP（慢性炎性脱髓鞘性多发神经根周围神经病）、副蛋白血症相关周围神经病，轴索性如中毒、代谢相关周围神经病和多灶运动神经病等。CMT通常在青少年或幼年起病，起病年龄晚需警惕获得性周围神经病。CMT多起病隐匿、数年内缓慢加重，而获得性周围神经病多病程较短。查体发现弓形足、锤状趾、鹤腿症状提示CMT可能性大。脱髓鞘型CMT的运动神经传导速度通常均匀减慢，若出现明显的波形离散、传导阻滞，通常提示CIDP可能性大。CMT的脑脊液蛋白可轻度升高，但若明显升高（如＞1g/L）则需考虑CIDP等获得性周围神经病可能。CMT的相关治疗方式目前，CMT的治疗主要是支持治疗，没有改善疾病的特异性药物。适当的支持治疗能够显著改善患者的生活质量。1.康复治疗：规范的康复治疗能够延缓疾病造成的功能障碍如关节畸形等，维持更好的生活功能和姿态，支具鞋等可改善行走步态。2.外科矫形治疗：对于严重的骨骼畸形，特别如高足弓、锤状趾畸形，手术矫形可能有所帮助。3.尽量避免使用可能加重CMT的药物：如长春新碱、胺碘酮、硼替佐米、铂类、氨苯砜、来氟米特、呋喃妥因、甲硝唑、司他夫定、他克莫司、沙利度胺、扎西他滨等。4.遗传咨询与产前诊断：CMT类型众多，基因确诊后建议遗传咨询，明确病因及家系成员风险。对于严重致残的类型，在家属充分知情、征求意见后，可考虑再次生育时进行产前诊断。此外，曾有报道，临床试验的PXT3003可用于治疗腓骨肌萎缩症1A型(CMT1A)。相关诊疗机构与组织患者组织腓骨肌萎缩症罕见病关爱中心北京协和医院崔丽英神经病学系主任、主任医师、教授、博士研究生导师 擅长:运动神经元病、周围神经病、肌肉病等神经系统的各种疑难杂症 复旦大学附属华山医院卢家红神经内科副主任、主任医师、硕士生导师诊疗特长： 擅长神经肌病、如重症肌无力、炎性肌病、肌营养不良、代谢性肌病等目前已被证实的与CMT有关的约51个致病区域或基因突变，这对于临床治疗是将是一个巨大的挑战。由于这种疾病属于显性遗传，一旦患者发病就会表现出来，而且这种疾病很难治愈，患者可能终身都会出现肌肉萎缩现象。平时要按照医生的嘱咐定时复诊和治疗，尽可能的使病情进展缓慢，提高患者的生活质量和存活年数。2022年07月14日
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吕振邦主治医师 北京华信医院 骨科 什么是腓骨肌萎缩症？腓骨肌萎缩症(CMT)不是单独的疾病，而是一组影响手臂和腿部运动与感觉的神经疾病。这些疾病都有家族遗传性且症状相似，故归为一类。不同类型的CMT是由许多不同基因的问题引起。CMT以3位首次发现的医生命名(Charcot-Marie-Tooth)。有何症状？通常出现小腿的无力和感觉下降，并发生足部问题，手部和腕部有时也会受累。CMT1(最常见的CMT)症状通常始于儿童期，可包括：可包括：足部和小腿肌肉的无力–常导致反复的踝关节扭伤。足部问题，如高弓足和锤状趾(足趾在中间关节处向上弯曲)小腿在踝部附近很细而腓肠部位较宽(像倒置的香槟酒瓶或鹳腿)–是由于踝部附近的肌肉很少。足部麻木或无法感觉到放脚的地方–可造成患者动作笨拙和经常跌倒。异常的脊柱弯曲–称为“脊柱侧凸”和“脊柱后凸”，该表现通常晚于其他症状。其他类型CMT患者的症状可能略有不同，例如，CMT2引起的感觉下降程度通常比CMT1严重。我应该就诊吗？应该。如果您发生腿部或手臂的无力或感觉下降，请就诊。如果您有亲属存在CMT，请务必告诉医生。我需要接受检查吗？可能需要。如果您发生CMT的症状，医护人员会问您问题并进行体格检查。如果不确定症状的原因，您可能需要接受如下检查：血液检测–判断是否有造成CMT的基因异常。神经传导检查或肌电图–可显示控制手臂或腿部的神经传导电信号的功能状况，还可显示肌肉能否对这些神经电信号正常应答。如何治疗？主要涉及与作业治疗师或理疗师合作，您会从中学习新的方法来完成必需事务，如走路和爬楼梯。您还会学习特殊的拉伸和锻炼方法，以更好地控制手臂和腿部。如果您的肌肉因CMT而发生痛性痉挛或太过紧张，他们还可教您帮助肌肉放松的方法。其他措施是使用手杖、助行器、特殊的鞋子和其他设备。理疗师可为每位患者推荐最有用的设备。有相关足部问题的患者有时还需要手术。我需要做些其他事情吗？应该。须确保您所有的医护人员都知道您患有CMT，以免开具加重CMT的药物。可进行运动和避免体重增加，以维持尚存的肌肉力量。如果我想生育小孩怎么办？请询问医生您的孩子患CMT的几率。2021年07月11日1032
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朱冬青主治医师 复旦大学附属华山医院 神经内科 很多患者门诊做了基因检查，查出有基因问题。其中一部分确诊为腓骨肌萎缩症。那今天就来谈谈腓骨肌萎缩症。1.什么是腓骨肌萎缩症？复旦大学附属华山医院神经内科朱冬青腓骨肌萎缩症(Charcot-Marie-Tooth, CMT)不是一个单独的疾病，而是一组影响手臂和腿部运动与感觉的神经疾病。因为这些疾病都有家族遗传性并且症状相似，故被归为一类。不同类型的CMT是由许多不同基因的问题所引起。2.腓骨肌萎缩症有何症状？通常，CMT患者会出现小腿的无力和感觉下降，并发生足部畸形，手部和腕部有时也会受累。CMT1型(最常见的CMT)的症状通常开始于儿童期，可包括：●足部和小腿肌肉的无力这种无力常导致患者反复发生踝关节扭伤。●足部问题，如高弓足和锤状趾(足趾在中间关节处向上弯曲)●小腿在踝部附近很细而腓肠部位较宽(像倒置的香槟酒瓶或鹳腿)这种腿部外观是踝部附近的肌肉很少造成的。●足部麻木或无法感觉到放脚的地方这可造成患者动作笨拙和经常跌倒。●异常的脊柱弯曲描述这些弯曲的医学术语是“脊柱侧凸”和“脊柱后凸”，该表现通常晚于其他症状。其他类型CMT患者的症状可能略有不同，例如，CMT2型引起的感觉下降程度通常比CMT1严重。不同类型严重程度和出现症状的时间可能有所不同。3.应该就诊吗？应该。如果您发生腿部或手臂的无力或感觉下降，请前去就诊。如果您的家族中有人存在CMT，请务必告诉医生。4.需要接受检查吗？如果您发生CMT的症状，医护人员会问您问题并进行体格检查。如果他们不确定导致症状的原因，您可能需要接受如下检查：●血液检测用以判断患者是否有可造成CMT的基因。●神经传导检查或肌电图这些检查可显示控制手臂或腿部的神经传导电信号的功能状况。5.腓骨肌萎缩症如何治疗？CMT的主要治疗方法涉及与作业治疗师或理疗师合作，您会从中学习新的方法来完成您的日常生活，如走路和爬楼梯。您还会学习特殊的拉伸和锻炼方法，以帮您更好地控制手臂和腿部。如果您的肌肉因CMT而发生痛性痉挛或太过紧张，他们还可教您帮助肌肉放松的方法。对CMT患者有帮助的其他措施是使用手杖、助行器、特殊的鞋子和其他设备。理疗师可为每位患者推荐最有用的设备。因CMT而出现足部问题的患者有时还需要手术纠正其问题。6.还有其他事情需要做吗？应该。您应确保您所有的医生和护士都知道您患有CMT，以免他们为您开具会加重CMT的药物。进行运动、避免体重增加可能也有裨益，这有助于维持您尚存的肌肉力量。7.如果我想生育小孩怎么办？如果您想生育小孩，请询问医生您的孩子有多大几率会发生CMT。2020年05月16日3672
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姚晓黎主任医师 中山一院 神经科 【概述】腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease， CMT）是一组最常见遗传性周围神经病，具有高度临床变异性和遗传异质性。遗传方式可有常染色体显性和隐性遗传以及X连锁遗传。发病率为1/2500。其主要临床表现为腓骨肌萎缩、弛缓性肌无力、弓形足和轻度感觉障碍。由于运动神经元和感觉神经元均受累，也被归在遗传性运动和感觉性神经病。根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT1型（脱髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神经元，NCV正常或接近正常)。CMT1型根据基因突变类型分为6个亚型，以CMT1A型最常见；目前已知CMT2型分为15种亚型，有些尚未克隆致病基因，其中CMT2A2 为最常见亚型，而其它亚型均少见。【诊断步骤】 （一） 病史采集要点1．起病情况 慢性起病，缓慢进行加重。CMT1型最常见，为经典的腓骨肌萎缩症。多在儿童期或青春期发病，男女患者比例为2-5：1。CMT2型发病年龄比CMT1型较迟，多在10-25岁起病，也有迟至70岁才发病。2．主要临床表现 CMT1型主要临床表现为四肢远端肌肉无力和萎缩（由于周围神经对称性进行性变性所致），从足和下肢开始，出现马蹄内翻足和爪形足畸形。行走困难主要由于感觉性共济失调或肌无力引起。数月或数年后出现手部和前臂肌肉无力和萎缩，伴或不伴感觉缺失。部分患者伴有脊柱侧弯、垂足，呈跨阈步态。甚至有些患者仅有弓形足或神经传导速度减慢，不出现肌肉无力和萎缩（可能与基因突变有关）。CMT2型症状及出现部位与CMT1型相似，程度较轻。3．常有家族史（二）体格检查要点1．一般情况 患者消瘦，脊柱侧弯、垂足和弓形足等。2．神经系统检查 小腿和大腿下1/3肌肉萎缩，形似“鹤腿”或倒立的香槟酒瓶状。手肌萎缩变成爪形手，可波及前臂肌，受累肢体腱反射减低或消失。深浅感觉减退呈手套、袜套样分布，伴自主神经功能障碍和营养障碍，约50%病例可触及神经变粗，脑神经通常不受累。（三）门诊资料分析1．心酶检查 CK、LDH没有明显改变。2．肌电图 CMT1型NCV减慢为38cm/s以下（正常为50cm/s），CMT2型NCV正常或接近正常。3．从病史和体格检查可见患者以四肢远端肌肉萎缩为主，临床上考虑神经源性肌萎缩。并且伴有感觉改变，符合周围神经损害。若为肌源性，一般以四肢近端无力和萎缩为主。心酶和肌电图结果也支持。（四）继续检查项目1．脑脊液 通常为正常，少数脑脊液蛋白轻度升高。2．肌肉活检 可见神经源性肌萎缩。3．神经活检 CMT1型显示周围神经脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构。CMT2型神经活检主要为轴突变性。神经活检可排除其他遗传性疾病，以及淋巴细胞浸润和血管炎性自身免疫性神经病。4．基因检测 可为各亚型确诊提供依据。（1）CMT1型为常染色体显性遗传，根据基因突变类型分为6个亚型，各型基因改变如下。① CMT1A型约占CMT1 70-80%，为17号染色体短臂（17p11.2-12）1.5Mb长片断（其中包含PMP22基因）重复或PMP22基因点突变。。PMP22 基因编码周围神经髓鞘蛋白22。② CMT1B约占CMT1 5-10%，与MPZ 基因突变有关，MPZ 定位于1q22，编码周围神经髓磷脂的主要结构蛋白——髓鞘蛋白。目前伴有MPZ 基因突变的患者分属于以下两个主要类型：幼年发病型和成年发病型。幼年发病组的病理学改变以髓鞘功能障碍为主，归类于CMT1B；而晚期发病组以轴索功能障碍为主，归类为CMT2I/2J。③ CMT1C 占CMT1 的1%-2%，与位于16p13.1-p12.3的LITAF（SIMPLE）基因突变有关，其编码脂多糖介导肿瘤坏死因子-α。④ CMT1D 在CMT1 中不到2%，与EGR2 基因突变有关。EGR2 定位于10q21.1-q22.1，编码参与构成信号通道的早期生长应答蛋白2。⑤ CMT1E 在CMT1 中不到5%，基因定位于17p11.2，与PMP22 基因点突变有关。耳聋和压迫性麻痹是该型的特征性症状。⑥ CMT2E/1F 在CMT1 中不到5%，与NEFL 基因突变有关。该基因定位于8p21，编码神经丝轻链蛋白。NEFL 突变的患者导致CMT2E 亚型，因其神经传导速度减慢，所以又被确认为CMT1F。（2）CMT2型为常染色体显性和隐性遗传以及X连锁遗传，分为15种亚型，有些尚未克隆致病基因，其基因改变如下。① CMT2A1 在CMT2 中最早研究， 与KIF1B 基因突变有关。该基因定位于1p36，编码人类驱动蛋白1B。② CMT2A2 在CMT2 中占20%以上，是目前最常见的CMT2 亚型，与MNF2 基因突变有关。MNF2 基因定位于1p36.2，编码人的线粒体融合蛋白2。目前已发现的MFN2 基因突变有50 多种，某些特异位点突变常伴随特殊临床特征， 如视神经萎缩，锥体束征，震颤，共济失调等。③ CMT2B基因定位于3q21，与RAB7A 基因突变有关。RAB7A 基因编码的人类Ras 相关蛋白7。④ CMT2D 基因定位于7p15，与编码甘氨酸tRNA 合成酶的GARS 基因突变相关。⑤ CMT2I/2J 基因定位于1q22，与MPZ基因突变有关。其特点是晚发性轴突型多神经病伴明显感觉功能障碍、瞳孔异常和听力丧失。⑥ CMT2F基因定位于7p11.23，与HSP27/HSPB1基因突变有关，编码人类小分子热休克蛋白27（small heat shock proteins，sHSPs），维持细胞骨架稳定和调节轴索运输中起重要作用。⑦ CMT2L 基因定位于12q24，与HSP22/HSPB8基因突变有关，编码人类小分子热休克蛋白22，该蛋白主要参与异常蛋白质的降解。⑧AR-CMT2A 基因定位于1q21.2，与LMNA基因突变有关。LMNA 基因编码人核纤层蛋白A/C （Lamin A/C），该基因编码区进行不同的剪接可产生两种核纤层蛋白A和C。⑨ CMT2C基因定位于12q23-q24；CMT2G 基因定位于12q12-q13.3；CMT2H基因定位于8q21.3；AR-CMT2B基因定位于19q13.3；CMT2K 基因定位于8p13-q21.1，可能与GDAP1突变有关。以上各型遗传性质有待确定。⑩ 两种和性染色体连锁相关的CMT2型(CMT2XA和CMT2XB)已经被报道，但是其致病基因仍未被克隆出。【诊断对策】（一）诊断要点根据儿童或青春期出现缓慢进展的对称性双下肢无力，以及“鹤腿”、垂足、弓形足和脊柱侧弯，腱反射减弱或消失，常伴有感觉障碍，运动神经传导速度减慢，神经活检脱髓鞘和Schwann细胞增生形成“洋葱头”样结构。伴有家族史，基因检测可证实。①CMT1型发病年龄约12岁，运动NCV显著减慢，基因检测提示PMP22基因重复或PMP22基因点突变。②CMT2型发病年龄约25岁，运动NCV正常或接近正常。每个亚型基因检测显示突变位于不同染色体的不同位置。（二）鉴别诊断要点注意与一些临床表现相似的疾病鉴别。1．远端型肌营养不良 也表现为四肢远端逐渐向上发展的肌肉无力和萎缩，本病成人起病，肌电图显示肌源性损害，运动NCV正常等可资鉴别。2．远端型脊肌萎缩症 临床表现与CMT相似，肌束震颤明显，无感觉改变。肌电图表现为前角细胞损害。3．慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病 本病进展较快，脑脊液蛋白含量增多，激素治疗有效。4．家族性淀粉样多神经病 临床较难区分，必须借助神经活检或DNA分析。5．遗传性共济失调伴肌萎缩 又称Roussy-Levy综合征，儿童期起病，缓慢进展，表现腓骨肌萎缩、弓形足和脊柱侧弯，四肢腱反射减弱或消失，运动神经传导速度减慢。但是，有站立不稳，步态蹒跚，双手震颤等共济失调表现。（三） 临床类型根据神经传导速度（NCV）分为两大组，CMT1型（脱髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神经元，NCV正常或接近正常)。目前CMT1型根据基因定位分为1A、1B、1C、1D、1E、1F六个亚型，CMT2型分为15个亚型，可能未来会有更多分型。【治疗对策】 （一） 治疗原则1．早期诊断，早期治疗。2．主要对症和支持治疗。3．由于病程缓慢，患者可存活数十年，对症治疗可提高患者生活质量。（二） 治疗计划1．基础治疗（1）生活上的注意事项 注意休息，勿过度劳累，勿做过重体力劳动，以免加重患肢的负荷而加剧病情。关节扭伤时应及时休息和治疗，否则会引起韧带松弛和加重关节的不稳定。注意保暖，寒冷刺激常使症状加重。应戒酒。 （2）康复训练 超短波、电兴奋治疗配合针灸。肌肉和根间的适当被动锻炼与按摩，可改善肢体血液循环，可增强其伸缩能力。对于垂足，穿高跟鞋、长筒袜或矫正鞋可改善行走，保护踝关节，并能减低踝关节损伤的风险，预防跌倒和骨折。（3）手术治疗 对严重的患者也可采用适当的康复性手术治疗，如手术松解或肌腱移植。关节畸形、脊柱侧弯可采用外科治疗。2．特异治疗（1）维生素 可促进神经纤维再生及功能恢复有帮助。包括维生素B、E、C等。（2）神经营养药物 ATP、辅酶Q、肌苷、胞二磷胆碱、肌生注射液等。（3）其他 加兰他敏、他巴唑也可试用。【病程观察及处理】1．观察肌力改变情况，包括四肢近端和远端肌力的变化，鼓励患者坚持锻炼。2．测量四肢周径，观察肌萎缩情况，鼓励患者进行按摩、康复锻炼等。3．畸形程度和感觉障碍情况。可试用改善血液循环药物。【预防】 首先明确基因诊断，确定先证者基因型，然后用胎儿绒毛、羊水或脐带学分析胎儿基因型，根据产前诊断可终止妊娠，阻止患儿出生。【预后评估】预后一般良好，病程进展缓慢，大多数患者发病仍可存活数十年，对症处理可提高患者生活质量。【出院随访】1．出院时带药。2．定期复诊和门诊取药。3．出院时应注意问题，注意保暖，预防感染。4．继续康复训练。 （姚晓黎）2011年01月26日20229
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