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黄锦宇副主任医师 中国医大一院 胃肠肿瘤外科 家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis，FAP）是最常见的息肉病综合征，占所有肠癌患者的1%，家族性腺瘤性息肉病属常染色体显性遗传，由APC基因胚系变异导致，近1/3病例的基因变异属新发。新发基因变异个体可以将变异基因传给后代，传递概率为50%。家族性腺瘤性息肉病可分为两大类：经典型和衰减型。经典型:以遍布整个大肠、数目>100个的腺瘤性息肉和微腺瘤为临床表现;患者一般十几岁时开始出现腺瘤,如不治疗,至50岁时100%的患者会转变为结直肠癌。衰减型：具有10~99个同时性结直肠腺瘤,与经典型比较,这类患者有腺瘤数目少、发病年龄晚、更多地分布于近端结肠的特点。经典型和衰减型鉴别要点是腺瘤性息肉的数目（100个为界）。经典型家族性腺瘤性息肉病：息肉开始生长的平均年龄为15岁,在青少年期,患者整个大肠有成百上千的腺瘤性息肉,息肉恶变的平均年龄为39岁,如不预防性切除大肠,至50岁时100%都可癌变。可伴有肠外肿瘤,如十二指肠肿瘤(4%~12%)、甲状腺肿瘤(<2%)和肝母细胞瘤(1%~2%)、硬纤维瘤、先天性视网膜色素细胞肥大等。衰减型家族性腺瘤性息肉病：息肉数目较少(通常为10~100枚),且呈右半结肠分布趋势;息肉发生晚(平均34岁)、恶变晚(平均57岁)、恶变率稍低(60%),但40岁后恶变概率大幅上升,至80岁时达到70%。如不治疗,患者死于大肠癌时间较晚(平均59岁);常伴胃及十二指肠腺瘤(50%~66%),伴发硬纤维瘤较少(10%)。2003年全国遗传性大肠癌协作组推荐临床诊断FAP的标准为：大肠内弥漫腺瘤性息肉≥100个;或腺瘤性息肉<100个者,伴有家族史或先天性视网膜色素上皮肥厚。由于该病恶变率高,因此,目前临床上对于家族性腺瘤性息肉病患者一经诊断应行外科手术，避免恶变。对于发现该病时已有恶变的患者，更应尽快手术。手术术式主要可分为三种：1.全大肠切除术联合末端回肠造瘘术：切除全部结肠和直肠及肛门，小肠永久性造口，该术式为传统的经典手术。优点是治疗的彻底性最好，缺点是永久性造口影响生活质量。适用于已有直肠恶变或者直肠息肉较多的患者。2.全结肠切除联合回肠-直肠吻合术：切除全部结肠及部分直肠，保留7-10cm直肠和肛门，小肠与直肠吻合。优点是保留肛门功能，术后生活质量好，缺点是残留的直肠仍有癌变危险,须定期随诊,对发现的息肉及时进行电灼或手术切除。此术式适用于青少年患者或高龄患者、并且直肠息肉少的患者。3.全大肠切除联合回肠储袋肛管吻合术：该术式可保留肛门,肛门功能尚可,排便功能相对较好,但手术相对复杂。随着手术技术的改进,吻合器械的使用,并发症得以降低。该术式适用于直肠息肉较多，但肛门功能良好，且保留肛门意愿强烈的患者。家族性腺瘤性息肉病的患者手术时机及方式的选择,除依据结直肠腺瘤的严重程度外,还需要考虑发病年龄、纤维瘤病、直肠腺瘤数目、患者意愿和生育愿望等多种因素。目前认为，直肠息肉＜20个且直肠息肉无恶变的患者可实施全结肠切除联合回肠-直肠吻合术；直肠息肉≥20个或直肠息肉有恶变的患者应实施全大肠切除术联合末端回肠造瘘术或全大肠切除联合回肠储袋肛管吻合术。家族性腺瘤性息肉病的患者的最早发病年龄为6岁,多数家族性腺瘤性息肉病家系成员有致病性突变者通常于青春期发病。对腺瘤性息肉综合征的患者或突变携带者建议从10~15岁开始每年进行1次乙状结肠镜或结肠镜筛查。2022年12月01日
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丁培荣主任医师 中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 近期陆续接诊了国内同行们转诊过来的非常年轻的家族性腺瘤性息肉病（FAP）的患儿，9岁、10岁的儿童结直肠长满数百枚息肉（图1-4），究竟是怎么啦？这些患儿有些是当地医生没有把握，很负责的帮忙联系好本团队，在此要感谢国内同行们的信任；有些是很尽心尽力的给予了治疗，但限于对这个疾病认识的水平，难免有不尽如人意的地方。为了帮助这些患儿，我们想了很多办法，内镜科和麻醉科同事也给予了很大的支持，终于为家族性腺瘤性息肉病患儿开通了一条安全、便利的无痛内镜治疗途径。越接触这些患儿，自己的心就越发柔软，越感觉到能够为他们做的事情太少。这个病非常复杂，可能连很多结直肠专科医生都不是十分熟悉它的表现和管理方法。因此，非常有必要在此跟大家科普一下。图1. 朋友圈分享10岁FAP患儿诊治的心得、感触；引起很大的反响，大家为患儿出谋献策图2. 10岁FAP患儿结直肠长满数百枚息肉，在本团队接受无痛内镜下治疗图3. 朋友圈分享9岁FAP患儿诊治的心得、感触；引起很大的反响，大家为患儿出谋献策图4. 9岁FAP患儿结直肠长满数百枚息肉，计划寒假期间在本团队接受无痛内镜下治疗1.什么是家族性腺瘤性息肉病（FAP）？家族性腺瘤性息肉病（FAP）是一种遗传性肿瘤综合征，约占所有的结直肠癌患者的1%，其遗传学基础是APC基因的胚系突变，主要病理变化是结直肠内广泛出现数十到数百个、甚至上千个大小不一的息肉（图5），严重者从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。患者在出生时并无结、直肠息肉。多数在15岁前后出现息肉，初起时息肉为数不多，随着年龄增长而增多。FAP发生癌变年龄比普通的结肠直肠癌早。若FAP患者未接受治疗，几乎每一病例都将发生结直肠癌，并且很多患者会出现胃息肉和十二指肠息肉、腹部硬纤维瘤（侵袭性纤维瘤病）、甲状腺和脑部肿瘤、骨瘤、先天性视网膜色素上皮肥厚、多生牙和皮样囊肿。图5. 典型FAP肠镜下所见2.FAP该怎样治疗？对于没有癌变的FAP患者，治疗的主要目的是预防结直肠癌的发生，治疗方法包括内镜下息肉切除术和预防性结直肠切除手术。研究显示，FAP患者在15岁之前恶变风险极低，20岁之前发生恶变的几率约为1.5%。因此，对于在20岁前确诊的患者，要非常慎重进行预防性全结直肠切除。手术时机主要取决于息肉病的严重程度。表1中展示了决定结肠切除术时机的因素。干预的目的是避免癌变或尽早清除肿瘤，但要考虑到手术对生活可能会造成影响。许多FAP患者在十几岁或二十多岁就要面临手术，但他们通常没有症状。他们有学术学业、经济、社会和发展方面的顾虑，而且面临可能做造口的心理压力或发生术后并发症的可能性。因此，选择合适的手术方式是降低癌变风险，维持生活质量并最大程度减少并发症的关键。值得注意的是，硬纤维瘤发病风险高的患者应尽可能推迟手术。因为FAP中约有80％的硬纤维瘤病是由腹部手术发展而来的，推测手术是硬性纤维瘤的诱因。由于国内对FAP的筛查和家系管理并不重视，很多FAP患者的家族成员并未接受检测和筛查，导致未能及时诊断，因此发现时多已有息肉癌变，甚至扩散转移。这种情况下就需要视情况接受手术、化疗、放疗等标准的治疗。表1 预防性结直肠切除时机3.FAP患者健康家族成员该怎样筛查？建议FAP亲属行APC基因突变检测。如果有APC基因突变，那么从10到15岁时开始检查肠镜，每1年一次，并终生持续检查；轻表型FAP（AFAP）可以推迟到20岁开始接受肠镜检查，检查频率2-3年一次。对于没有发现APC突变按照普通人群筛查结直肠癌即可。确诊FAP后，在25到30岁时，应注意开始筛查结肠外表现，如胃镜（胃十二指肠息肉），颈部超声（甲状腺癌），腹部CT/MRI（硬性纤维瘤病）。其他结肠外表现的筛查尚没有充分的依据。4.FAP(遗传性肠癌)预后如何？FAP及其他遗传性结直肠癌和散发的结直肠癌患者哪一类患者的预后更好，目前的数据尚存在争议。一些研究认为遗传性结直肠癌的预后相对较好，但大多数的观点认为两者的预后相似，遗传性结直肠癌的预后似乎好些，但没有统计学差异。5.怎样判断自己有没有FAP或其他遗传性肠癌的风险（哪些人需要接受筛查）？理论上，如果一个人有三个或以上直系亲属（即父母、姐妹兄弟、子女）患有结直肠癌，那么他患结直肠癌的机会是一般人的十倍以上。以下人群需要接受遗传性结直肠癌的筛查1) 50岁以下患有结直肠癌；2) 患有多原发结直肠癌或其它林奇综合征相关肿瘤（如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系肿瘤、小肠癌、胰腺癌、胆道癌等）；3) 直系亲属中有50岁以前发现的结直肠癌或者其它林奇综合征相关肿瘤；4)2位或2位以上亲属结直肠癌或者其它林奇综合征相关肿瘤；5） 健康个体肠镜下发现十枚以上息肉，或者患有硬性纤维瘤病；6） 病理特征及免疫组化染色怀疑为遗传性肠癌者。6. 具体如何进行FAP筛查呢？对于符合上述特征怀疑患有遗传性结直肠癌的无症状的人群，我们推荐抽外周血进行胚系突变检测。目前多用二代测序技术进行检测。该技术在灵敏度、准确度、覆盖度等方面显著优于传统的技术方法，并且有发现人群新基因突变的潜力。对于符合要求的疑似家系，我们团队长期有免费的检测项目帮助疑似者及其健康家属。7.药物能否预防FAP的息肉癌变？FAP患者非甾体类消炎药（阿司匹林等）可以减少结直肠腺瘤的数量，缩小其范围，但是并不能延缓FAP的发生、发展，所以目前只在术后发现腺瘤复发时，谨慎使用非甾体类消炎药作为辅助治疗。8.FAP患者及携带变异的人群怎样接受随访和复查？和散发性结直肠癌患者一样，遗传性结直肠癌患者术后一样要接受随访和复查，但不同的是，因为遗传性结直肠癌患者再次发生肠癌的概率高，需要比其他结直肠患者更密切随访肠镜。另外因为遗传性结直肠癌是一类综合征，除了肠癌，其它类型的癌症发生概率也会高于普通人。所以复查主要分为两个部分：对肠癌的复查，对肠外癌的复查。对于做了保留肛门或者直肠的手术的FAP患者，残存的直肠、肛管有发生直肠腺瘤和癌症的风险。术后需要每半年至一年做一次肠镜监测，以便早期发现复发的腺瘤。对于十二指肠或壶腹周围癌的筛查应在在20-25 岁开始行上消化道内镜检查（包括侧视镜检查）；若20 岁以前已行结肠切除，则考虑提前开始。十二指肠镜检查的频率应根据十二指肠息肉的大小、数目和息肉的病理级别来决定复查的频率，从3-6 个月（密集息肉或高级别不典型增生）到3-4年（息肉较轻或无息肉）不等。FAP患者腹腔内硬性纤维瘤的发生风险也提高，大多数出现在结肠切除术后5年内。因此建议每年体检时常规腹部触诊。如果家族中有症状性的硬性纤维瘤病，建议结肠切除术后1-3年行腹部CT或者MRI，然后5到10年的间隔再行。如果有提示性的症状出现则需要马上行腹部影像学检查。9. 有没有办法解除家族的魔咒？对于携带APC基因致病性变异的患者可以通过第三代试管婴儿技术帮助其家族解除FAP的魔咒。通过采用辅助生殖技术与植入前遗传学诊断技术相结合，对胚胎进行了筛查和筛选，将不存在该致病变异的胚胎移植入母亲子宫，最终生育出不携带致病变异的宝宝。本团队也与多个生殖中心合作，帮助数位年轻患者实现其梦想。最后，回到这两个患儿的治疗，我们希望通过干预能延缓其息肉恶变时间，将全结直肠切除的时间推迟到成年以后，以减轻对其生长发育及心理的影响。目前主要通过内镜下息肉切除的方式。成年后还要注意肠外易感器官的筛查。除此之外，我们不仅要关注疾病的治疗，而且要关注他的生长发育和心理健康。最后，我们还为患儿的家属提供免费的基因检测，希望能让这些患儿相对健康成长、为这些家庭尽绵薄之力！2021年02月25日2057
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张伟伟副主任医师 南京医科大学附属逸夫医院 结直肠肛门外科 常言道，人吃五谷杂粮，哪有不生病的？ 一周前我科收治三位全大肠多发息肉的患者，而这三位患者为一奶同胞的亲兄妹，他们组团来南京医科大学附属逸夫医院肛肠外科欲行手术治疗。那么，为何是三兄妹一起患病，他们又是怎么知道自己患上该疾病的？这种疾病到底有多大的危害？能否预防？能否早发现？能否治愈？兄妹三人一男两女，年龄分别为51岁（男）、47岁、44岁，平时健康情况良好，体型均偏瘦，患病前均无任何腹痛、腹胀、排便习惯改变及便血等表现，三人还有一位兄弟，于2019年09月因“肛门坠胀”查肠镜+活检发现：结肠多发息肉，直肠腺癌，来我科诊治，黄平主任团队对其进行全大肠切除+回肠造瘘术，痊愈出院，根据该患者病情判断为一种家族遗传性疾病——家族性息肉病，因发现不及时直肠息肉已经发展为直肠癌局部晚期，亦不能保留肛门，病人以后生活质量将受到较大影响。为了避免悲剧重演，我们建议其亲属行胃肠镜检查，果不其然，经检查发现兄妹三人同样存在结直肠多发息肉，息肉数量众多，达数百枚，由于息肉众多且部分息肉不能排除恶变，当地省份某医院行以直肠息肉切除为主的多发息肉镜下切除术，并建议到大型综合医院专科行肠管切除手术。兄妹三人觉得其兄弟手术很成功，腹部也没有切口，创伤小，术后恢复好，最终决定至南京逸夫医院找黄平主任、张伟伟副主任医师为他们进行手术。黄平主任分析：家族性遗传性息肉病作为一种遗传性疾病，结肠黏膜的任何部位都会发生腺瘤性息肉，如不进行及时干预，终将有部分息肉发生恶变，一旦确诊即需择期手术。手术方式包括大肠全切或次全切除等。经过术前讨论、精心准备，我们为兄妹三人先后进行了全腹腔镜下全结肠切除+回肠直肠吻合术（NOSES）,患者腹部没有令人胆寒的20厘米左右“顶天立地”的切口，而仅有数个小孔如钥匙孔大小，属于微创中的微创，美容效果好，该手术方式可以更好的保护植物神经，避免了对生殖泌尿功能的影响，同时对肛门排便功能影响也较小，患者恢复迅速，术后第二天可下床自由活动。 家族性息肉病又称家族性腺瘤性息肉病（familiar adenomatous polyposis,FAP),为一种较少见的遗传性疾病，本病为一种常染色体显性遗传性疾病，但不是先天性疾病，出生时肠内并无息肉，常在青春期逐渐出现。患者的子女中有50%患病概率，如果不进行干预，整个大肠中的大小不一的腺瘤性息肉终将有恶变者，后果严重。 一、临床表现1、肠道症状 临床上息肉病可分为三期，即临床前期、腺瘤期与癌肿期。腺瘤期又可分为隐匿期和有症状期。临床前期和腺瘤隐匿期无任何症状，与常人无异。腺瘤有症状期最初主要表现为腹部隐痛、腹泻、粘液便、血便、肛门部坠胀等，随着息肉逐渐长大，上述症状可能会加重，甚至出现剧烈腹痛、腹胀、呕吐等肠套叠、肠梗阻表现。息肉癌变后，患者大便次数增多、腹痛、血便、粘液血便等进一步加重并出现消瘦乏力等肿瘤消耗表现。2、肠道外表现(1)Gardner综合征：大约1/4~1/3病人伴有肠道外表现，可表现为下列任何一种情况：①皮肤囊性病变；②骨瘤；③纤维组织肿瘤；④胃十二指肠息肉；⑤十二指肠或壹腹周围癌；⑥甲状腺乳头状癌；⑦先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE)，作为息肉病的一种标志，其预测价值达100%;⑧牙齿畸形(2)Turcot综合征：当家族性腺瘤性息肉病病人同时伴有中枢神经系统恶性肿瘤时，即称为Turcot综合征，虽不是结直肠癌的脑部转移，预后仍然较差。 二、诊断1.诊断标准 诊断家族性腺瘤性息肉病必须符合下列条件之一：①腺瘤数>100个；②具有遗传倾向的（家族史）病人，腺瘤数>20个者2.诊断方法 诊断家族性腺瘤性息肉病的主要方法为肠镜检查，对肠镜发现的息肉，尤其疑有恶变者，均应作组织学检查，以确定其性质。鉴于CHRPE具有高度诊断敏感性和特异性，故现已常规将检眼镜检查列为临床上未罹患此病的第一代亲属的辅助检查。此外，自1987年Bodmer等发现FAP突变基因后，现已可用相连基因标记物发现FAP基因携带者。 三、治疗家族性腺瘤性息肉病不及时治疗，终将癌变，手术切除是唯一有效的治疗措施。该病出现症状的平均年龄为20岁，发现癌变的平均年龄为35-40岁，20岁左右出现癌变者罕见，因此理想的手术时间在20岁以前，年龄超过14-15岁者，一经确诊，应立即手术。四、预防家族性息肉病是一种常染色体显性遗传病，无法预防发生，但无需谈之色变，该发病率较低，0.01%左右，疾病完全可以通过检查后采取措施预防癌变。建议对于家族中有大肠癌病史的人群，进行遗传基因筛查，有基因突变携带者定期肠镜检查，一般1-3年检查一次，非突变携带者以一般人群筛查，即每年行大便隐血试验，45岁后首次行肠镜检查。特别是有肠道肿瘤家族史的需引起重视，尽早行胃肠镜等检查以明确是否存在胃大肠多发息肉，明确诊断后及时治疗。 南京逸夫医院肛肠中心疾病诊治范围：(一）结直肠癌的外科诊治。(二）肛门病变如：痔疮、肛裂、肛瘘、肛门损伤等的外科诊治。(三）直肠病变如：直肠脱垂、直肠损伤、直肠阴道瘘、直肠膀胱瘘、膀胱阴道瘘、直肠狭窄等的外科诊治。(四）大肠病变如：家族性大肠息肉病、大肠炎性病等的外科诊治。(五）其它病变如便秘、造口旁疝、腹壁肿瘤、藏毛窦等的外科诊治。 特色技术：(1)直肠癌保肛术①针对距肛门6cm以上的直肠癌（T3以内）:率先成熟开展腹腔镜双吻合术中胸腔镜卵圆钳或尼龙扎带rectalwashout技术预防吻合口复发。②针对距肛门5~6cm的直肠癌（T3以内）:率先成熟开展腹腔镜下游离结肠脾曲的改良Bacon术，即保留肛门内外括约肌、结肠经肛门拉出术。③针对距肛门2~5cm的直肠癌（T2以内）:率先成熟开展腹腔镜下游离结肠脾曲的改良ISR术，即保留肛门外括约肌、结肠经肛门拉出术。④针对直肠癌保肛术后吻合口瘘、直肠阴道瘘、吻合口狭窄等：率先成熟开展再次保肛手术。(2)直肠阴道瘘修补术①针对位置较低的直肠阴道瘘：率先成熟开展经会阴切口无张力修补术。②针对难治性或者复杂性的直肠阴道瘘：率先成熟开展腹腔镜或者开放的改良Bacon术、即保留肛门内外括约肌、结肠经肛门拉出术。(3)肛门括约肌修补术针对肛门括约肌损伤：率先成熟开展臀大肌移植术加强肛门括约肌。2020年07月21日1197
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丁培荣主任医师 中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 遗传性肠癌患者及家属怎样接受随访和复查？和散发性大肠癌患者一样，遗传性大肠癌患者术后一样要接受随访和复查，但不同的是，因为遗传性大肠癌患者再次发生肠癌的概率高，并且时间最短可以为11个月（也就是11个月前检查没问题，11个月后再次检测发现肠癌），所以，我们建议遗传性大肠癌患者每1-2年复查一次肠镜，而散发型肠癌患者术后低音复查没问题的话，3-5年复查一次就足够了。另外，因为遗传性大肠癌是一类综合征，除了肠癌，其它类型的癌症发生概率也会高于普通人。所以，复查主要分为两个部分：对肠癌的复查，对肠外癌的复查。林奇综合征对于林奇综合征患者，相比普通人群，这些患者在结直肠癌(10%–80% vs. 5.5%)、子宫内膜癌(16%–60% vs. 2.7%)、以及其他包括胃癌、卵巢癌等肿瘤有一个升高的终身风险。专家组对不同突变类型（MLH1/MSH2, MSH6, 和 PMS2）的患者制定了不同的随访建议。例如，携带MSH6和 PMS2突变的个体到70岁时患结肠癌风险为10%-22%，而携带MLH1和MSH2的风险为40%-80%。如果确定是MLH1或MSH2突变的林奇综合征，建议在20到25岁或比家族中已诊断最年轻的患者早2到5年开始行肠镜检查，且无论是哪种情形开始，建议每1到2年重复。MSH6突变携带者应该在30到35岁时开始结肠镜检查，PMS2突变携带者应该在35到40岁时开始结肠镜检查。当然，依据已发病家族成员的年龄，在某些家族中筛查应该提早开始。建议，对MSH6突变携带者直到40岁，PMS2患者直到50岁每2-3年进行一次筛查，以后每1-2年行一次肠镜检查。林奇综合征女性患者患子宫内膜癌与卵巢癌的风险加剧（分别高达60%和24%）。对相关症状（如不规则子宫出血等）应该提高警惕。目前还没有清晰的证据支持对妇科肿瘤进行常规的筛查。每年一次子宫内膜活检是MLH1或MSH2突变携带者的一种选择。因为没有被证明有足够的敏感性和特异性，不支持常规行经阴道超声或血清CA125检查。林奇综合征患者在不同的人群中患胃癌及小肠癌的终身风险差异很大，目前还没有清晰的数据支持对林奇综合征患者进行胃癌、十二指肠癌、小肠癌的筛查。对非MLH1或MSH2突变的患者，建议这些患者从30-35岁开始每3-5年行延伸到十二指肠或空肠的食管胃十二指肠镜检查。对MLH1或MSH2突变的携带者应考虑在25-30岁时开始每年行尿液检查，筛查尿路上皮癌。目前针对林奇综合征患者易发的中枢神经系统肿瘤及胰腺癌尚没有更好的筛查方法，建议行定期的体检。家族性腺瘤性息肉病对于做了保留肛门或者直肠的手术的患者，残存的直肠、肛管有发生直肠腺瘤和癌症的风险。术后需要每年做一次肠镜监测，以便早期发现复发的腺瘤。对于胃或者十二指肠有息肉的患者，胃镜的随访时间根据息肉的严重程度不同，推荐1-2年（息肉严重）或者3-5年（息肉较轻）检查一次。患者腹腔内硬性纤维瘤的发生风险也提高，大多数出现在结肠切除术后5年内。因此建议每年体检时常规腹部触诊。如果家族中有症状性的硬性纤维瘤病，建议结肠切除术后1-3年行腹部CT或者MRI，然后5到10年的间隔再行。如果有提示性的症状出现则需要马上行腹部影像学检查。2015年05月27日4066
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