结节性硬化症

在我们的生活中，有一种较为罕见的遗传病——结节性硬化症。也许您对这个名字感到陌生，但它却对患者的生活产生了不小的影响。今天，就让我们一起来了解一下结节性硬化症。结节性硬化症，也被称为结节性硬化症综合征（TSC），是一种会导致身体许多部位出现非癌性肿瘤的疾病。这些肿瘤虽然不是癌症，但却会因为其生长的位置和大小，给患者带来各种各样的症状。这种疾病通常在婴儿期或儿童期被发现，但有时症状可能非常轻微，以至于到成年才被诊断出来，甚至可能一直未被发现。而且，结节性硬化症的病情发展和严重程度难以预测，有时可能会导致严重的残疾。那么，结节性硬化症是怎么引起的呢？它是由TSC1或TSC2基因变异（也称为突变）导致的遗传性疾病。这些基因本来的作用是防止细胞过快或以失控的方式生长，一旦它们发生变异，就会导致细胞过度生长和分裂，从而在全身出现多个非癌性肿瘤。结节性硬化症的风险因素主要有两种。约三分之二的患者是由于随机的细胞分裂错误，导致TSC1或TSC2基因出现新的突变，这类患者大多没有家族病史。而约三分之一的患者则是从患病父母一方遗传了突变的TSC1或TSC2基因。如果患有结节性硬化症，将突变基因遗传给亲生子女的几率高达50%，不过病情的严重程度可能会有所不同。结节性硬化症的症状多种多样，这是因为非癌性肿瘤可以在身体的多个部位生长。比如，在皮肤方面，可能会出现浅色皮肤斑块、增厚且光滑或凹凸不平的小皮肤斑块，额头皮肤可能凸起、变色，指（趾）甲下方或周围可能会出现小肉疙瘩，面部还可能出现类似痤疮的生长物。在神经系统方面，脑部的生长物可能会导致癫痫发作，这通常是结节性硬化症的首发症状，婴幼儿可能会出现婴儿痉挛，表现为手臂和腿部僵硬以及背部和头部弓起。此外，结节性硬化症还可能会导致思维、推理和学习方面的问题，如发育延迟，限制思维、推理和学习能力，还可能引发自闭症谱系障碍或注意缺陷多动障碍（ADHD）等心理疾病，以及出现行为问题，如多动症、自残或攻击性，或社交和情绪调节问题。在其他器官方面，肾脏出现生长物很常见，且可能随年龄增长而增加；心脏中的生长物在婴儿中较为常见，可能阻碍血流或引起心律失常；肺部的生长物可能会引起咳嗽或呼吸困难，尤其在进行身体活动或运动时更为明显，而且女性比男性更容易出现这种肺肿瘤；眼睛的生长物可能表现为视网膜上的白色斑块，一般不会影响视力；牙齿表面可能有凹坑，牙龈、脸颊内侧和舌头上可能出现小的生长物。如果出现了上述症状，应该及时就诊。结节性硬化症的症状可能在出生时就被发现，也可能在儿童时期甚至成年后才出现。由于结节性硬化症可能会引起严重或危及生命的并发症，所以及时诊断和治疗非常重要。诊断时，患者可能需要看多位专科医生，包括神经科医生、心脏科医生、眼科医生、皮肤科医生、泌尿外科医生等，医务人员会进行体格检查并询问相关症状以及家族病史，还可能会要求进行血液检测、基因检测、脑电图（EEG）、MRI、CT扫描、超声波检查、超声心动图、心电图、眼科检查、牙科检查、发育和心理健康评估等多项检查，以确定是否患有结节性硬化症及相关问题。虽然目前还没有治愈结节性硬化症的方法，但通过治疗可以帮助管理特定的症状。比如，使用抗癫痫药物来控制癫痫发作，用其他药物来管理心律问题、行为问题等症状。依维莫司可用于治疗无法手术切除的某些类型的脑部和肾部生长物，外用西罗莫司软膏可能有助于治疗痤疮样皮肤生长物。如果肿物影响了特定器官的功能，如肾脏、大脑或心脏，可以通过手术切除。对于大脑肿物引起的癫痫发作用药物治疗无效的情况，有时也可以通过手术进行控制。此外，磨皮术或激光治疗等外科手术可去除皮肤肿物，改善皮肤外观。早期干预手段，如物理疗法或言语治疗等，对于有发育延迟和行为问题的儿童也非常有帮助。同时，与心理医生交谈可以帮助患者接受和适应疾病，解决行为、社交或情绪问题。对于结节性硬化症患者来说，持续监测也是非常重要的。因为这是一种终身疾病，许多症状可能在几年后才会出现。终身定期约诊医务人员，并进行各项检查，如诊断期间所做的检查，有助于及早发现和治疗疾病，预防并发症。在日常生活中，结节性硬化症患者也可以通过一些生活习惯的改变来提高生活质量。在饮食方面，要保持均衡的饮食，多吃蔬菜水果，少吃油腻和辛辣食物。适量的运动也有助于提高身体的免疫力，如散步、瑜伽等，但要注意避免过度劳累。总之，结节性硬化症虽然是一种较为罕见且复杂的疾病，但通过及时的诊断、治疗和持续的监测，以及良好的生活习惯，患者可以有效地控制症状，提高生活质量。让我们一起关爱结节性硬化症患者，为他们的健康加油！希望在未来，医学的不断发展能够为结节性硬化症患者带来更多的希望和福音。

结节性硬化综合征（TSC）是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传性疾病。在大脑室管膜下脑室壁和灰质-白质交界处的皮质结节出现并与癫痫的高风险相关，在高达90%的结节性硬化患者中会出现癫痫发作，通常始于生命的第一年。癫痫（婴儿期）痉挛是常见的，但常伴有局灶性发作或与之并存。超过一半的TSC患者有某种形式的智力障碍，大约三分之一的患者有严重的智力障碍，而相当一部分患者没有表现出智力障碍。我们非常关心结节性硬化患儿的发育行为，在我们的机构数据库中，确认了38名接受过发育行为测试的0至8岁癫痫患儿。排除非局灶性癫痫、儿童期自限性局灶性癫痫和未进行标准化测试的患者后，对38名结节性硬化患儿进行最终分析。在这些患儿中，27例男性（71.1%），11例女性（28.9），男性患儿明显多于女性患儿。左利手5例，右利手19例，双利手8例，不能确定利手10例；病程﹤﹦24个月的患儿11例（28.9%），病程>24个月的患儿27例（71.1%）。发病前大多数患儿认知基本正常26例（68.4%），13例发病前就出现了认知异常（31.6%）。病史中大多数患儿未出现癫痫持续状态36例（94.7%），仅2例有癫痫持续状态（5.3%）。发病年龄较早，平均为11.34个月，即不到1岁即发病，最早生后10天即发病。其中7个月及之内发病的患儿为17人（44.7%），7个月之上的21人（55.3%）。测试时平均年龄为51.45个月，其中48个月及以内21人（   55.3%），48个月以上16人（42.1%）。使用抗癫痫药物数量2～5种，平均3.21种，其中2种（26.3%），3种（34.2%），4种（31.6%），5种（7.9%）。发作起源于左侧18例，右侧10例，侧别不明10例。其中15例为起源于额叶（39.5%），12例起源于额叶外（28.9%），11例为起源不明（31.6%）。间期放电数量大量12例（31.6%），多量20例（52.6%），少量6例（15.8%）。间期放电范围局灶性4例（10.5%），脑区性31例（81.6%），其他3例（7.9%）。非痉挛发作26例（68.4%），痉挛发作12例（31.6%）。从发作频率来看，每天发作的患儿29例（76.3%），每周或每月者9例（23.7%）。性别、病程（不足2年和2年以上）、用药数量各组间发育商未见显著差异。结果发现，发病年龄小于7个月患儿视空间表现能力低于发病年龄大于7个月患儿，但在大运动、个人-社会、语言、手眼协调表现等能力方面两组间未见明显统计学差异。病程低于2年半大运动能力明显高于病程长于2年半的结节性硬化患儿，但在个人-社会、语言、手眼协调、视空间表现等能力方面两组间未见明显统计学差异。测试时的年龄4岁患儿的视空间表现比年龄大于4岁的患儿差（P<0.05），但在大运动、个人-社会、语言、手眼协调、视空间表现等能力方面两组间未见明显统计学差异。除大运动外，结节性硬化右利手的患儿在个人-社会、语言、手眼协调、视空间表现等能力方面均比非右利手患儿发育商高，差异有统计学意义（分别为P<0.05，0.05，0.01，0.01）。从以上结果可以看出，人口统计学因素和结节性硬化患儿的发育行为有相关性，其体现在不能的分能力方面，影响也不尽相同。 

既往研究认为，57%的结节性硬化综合征（TSC）患者存在智力障碍。与未受影响的兄弟姐妹相比，无智力残疾的TSC患者的平均智商明显更低。在智力增长较慢的个体中，在2岁之内出现较早且严重程度更高的发作。结节性硬化综合征（TSC）是一种由TSC1或TSC2基因突变引起的遗传性疾病。TSC蛋白hamartin和tuberin形成一种异二聚体复合物，参与细胞内信号转导和雷帕霉素复合物1激活哺乳动物靶点，在细胞增殖和分化调控中起重要作用。除了一级突变事件外，胚胎发育过程中正常拷贝等位基因的随机二次命中突变会导致雷帕霉素途径的哺乳动物靶点显著上调，从而导致错构瘤性病变的发展以及病变大小和位置的随机变化，导致表型高度变异表达式。发育行为测试能够探查癫痫对整体认知功能以及大脑区域相关认知功能的影响。我们应用Griffiths发育评估量表中文版来进行0-8岁患儿的测试。这个量表有效地评估中国儿童的运动功能、学习困难程度，先天精神发育状况和发育障碍综合症，视力缺陷、自闭症、早产程度和社交/情感发育能力，并根据孩子0到8岁大脑发育各个阶段的对应标准进行可靠对比，提供实用分析，得到明确诊断结果。38名结节性硬化患儿中，33例检测出TSC1/TSC2基因突变，其中TSC1基因突变的患儿为14例（36.8%），TSC2基因突变的患儿为19例(50%)，5例未检测到TSC1/TSC2基因突变，其中2例未行检测，1例未检测到任何基因突变，2人检测到其他基因突变。14例TSC1基因突变的患儿仅1人为错义突变，2人为内含子突变，11人为移码突变；19例TSC2基因突变的患者中9例为错义突变，2人为内含子突变，8例为移码突变；其中4例为遗传，14例为新发突变，1例不明（父母未做）。10例为错义突变，19例为移码突变，4例为内含子突变，3例未行检测/未检测到突变，2人检测到其他基因突变；10例遗传自父母，21例为新生突变，2例父母基因未测。10例错义突变患者中仅1例为TSC1基因突变，其余9例为TSC2基因突变；19例移码突变患者，其中11例（57.9%）为TSC1基因突变，其余8例（42.1%）为TSC2基因突变。TSC1/TSC2基因突变在大运动、语言、手眼协调、视空间、个人社会能力方面两组间未见显著差异。错义/移码/内含子突变在大运动、语言、手眼协调、视空间、个人社会能力方面两组间未见显著差异；内含子突变与移码突变在视空间表现（发育商分别为44.54，65.40）方面有显著差异（P=0.046，<0.05）。遗传/新发突变在大运动、语言、手眼协调、视空间、个人社会能力方面两组间未见显著差异。比较了19例TSC2基因突变的突变类型对发育商的影响，发现两组在大运动、语言、手眼协调、视空间、个人社会能力方面两组间未见显著差异。比较了19例移码基因突变的TSC1/2突变对发育商的影响，发现两组在大运动、语言、手眼协调、视空间、个人社会能力方面两组间未见显著差异。以上结果显示，基因突变类型对结节性硬化患儿的大多数发育行为方面的影响不大。 

 冷冻疗法是应用深低温作用于病变组织，使其坏死或诱发生物效应，以达到治疗目的的一种方法。皮肤科常用的制冷剂为液氮，温度可达－196℃，通过极速的冷冻杀死病区细胞，使病区得到正常的恢复一．为何喜欢用液态氮做冷冻剂？ 因为液氮具有以下优点： 1.它的制冷温度低，低到零下196℃，可以在短时间内对目标组织造成较大的破坏作用； 2.它没有毒性，也没有刺激性或腐蚀性； 3.它不是易燃易爆的物质； 4.价格便宜，存储方便，使用也方便； 5.化学性质稳定；6.能保持病损部位的生理功能，损伤小，基本不会留有疤痕；7.适应范围广泛。 二．冷冻液氮的作用机制是？ 可能有人会说，就是把组织冻死嘛。这话有道理，可怎么个冻死法呢。 采用冷喷器或探针给予液氮冷冻可在30s内达到-25℃至-50℃。有效去除恶性病变通常需要更低的温度（-40℃至-50℃），而去除癌前及良性病变时需稍高温度（-20℃至-30℃）。损伤的机制包括对细胞冷冻的直接效应、渗透压改变、血管瘀滞的发生。快速冷冻-缓慢融化的过程可导致更多的组织损伤，此即所谓“冻-融周期”（freeze-thawcycles）。 引起免疫反应；应用冷冻治疗疣、恶性肿瘤时，可致抗原释放和多种细胞因子形成，而使远处损害消退。液氮的沸点为-195.6℃。当组织冷却时，可通过细胞内冰晶形成、血管血栓形成及阈值、电解质及毒素的释放而造成损伤。冷冻手术既可通过开放式喷雾技术完成，亦可通过直接应用浸棒或冷却探头来完成。开放式喷雾传递热量更快，对组织的损害更大；使用探针时，用压力或润滑凝胶可加快冷冻时间。破坏恶性细胞需要-60℃的最终组织温度。为治疗黑素瘤以外的恶性病变，医生应采用间歇性喷洒，以允许冰球向深处渗透，甚至深达10mm。冰球可视为冷冻破坏的组织总量，应发生与切除过程所去除的相同数量的组织破坏，不分需在冷冻前进行减瘤。恶性病变每次冷冻之间的总解冻时间应在冰球底部达到足够温度后至少90s，因为缓慢解冻会增加周围组织中毒性电解质水平的浓度。较短的解冻时间与恶性肿瘤细胞的不完全根除相关。  三．哪些病适合冷冻治疗？1.各类疣：如寻常疣、扁平疣、尖锐湿疣等。对寻常疣的治愈率可达95%以上，但是多数需反复多次治疗。2.皮肤良性赘生物：如疣状痣、毛发上皮瘤、结节硬化症、皮脂腺瘤、汗孔角化症、脂溢性角化症等，冷冻治疗不但有效还能达到很好的美容效果。3.炎症性增生性疾病：如结节性痒疹、神经性皮炎、疥疮结节、慢性湿疹、肥厚性扁平苔藓、增殖性红斑狼疮、皮肤淀粉样变、环状肉芽肿等等。4.其他：如小的丘疹性瘢痕增生等均可尝试。 5.除了良性病变外，一些恶性皮肤肿瘤也是可以使用这种方法治疗的。 比如阴囊paget病，基底细胞癌。还有就癌前病变，包括鲍温病、光线性角化、粘膜白斑等。 特别是对于一些不能耐受或者不愿意手术的病人，也是个不错的选择。 四．哪些病不适合冷冻治疗？以下人群不太适合做冷冻：1.冷球蛋白血症2.雷诺氏症3.严重的冰冷性荨麻疹4.糖尿病伴有下肢血液循环障碍患者5.年老、体弱，对冷冻不能耐受者 五．冷冻治疗设备与技术冷冻手术设备包括浸棒（dipstick）、液氮喷雾器、冷冻探针     5.1 浸棒浸棒即指以棉/合成纤维为探头的涂药工具，如：棉签（下述均简称“棉签”）。棉签伸入液氮蘸取后，直接应用于皮损。当需要更高的治疗准确度时，可将棉签头抟紧或抟呈适当尺寸。该方法足以实现充足的冷冻深度以治疗非恶性皮肤病变，如日光性角化、血管瘤、传染性软疣、疣等。治疗技术的选择基于医生的偏好、临床资源可获取行、皮损的尺寸与定位。采用该治疗技术时需用钢制器皿承装液氮，需注意使用该设备时需保持器皿盖子不可拧紧，以避免爆炸发生。 5.2 冷喷器冷喷器可通过多种喷头产生细喷雾直接作用于皮损。开放性冷喷技术可用于治疗多发性、浅表性、不规则性皮损，以及局限屈侧体表皮损。适应症包括日光性角化症、脂溢性角化、囊肿型痤疮、疣、角化棘皮瘤、肿瘤等。冷喷器治疗时，在距离目标1-2cm处，垂直于体表喷射。 依据病情需要采用不同的喷射模式，如较大皮损者或需漆刷或螺旋式喷射。 冷冻轰击技术（cryoblasttechnique）可用于治疗较厚、角化过度性皮损。采用冷冻轰击技术时，去除硬质冷喷器的标准喷头，在1-2s内脉冲式轰击治疗目标直至所需冰球形成。 [A传统的低温喷雾技术，典型细喷雾模式；B移除喷嘴后，产生更大的喷雾模式；C调整角度突出较大的喷雾模式]限制喷射技术（confinedspraytechnique）尤其适用于治疗敏感区或当治疗目标紧邻周边结构时。医生可采用一次性耳镜或折叠便签作为防护罩。 “时控点”冷冻技术（timedspot-freezetechnique）为冷冻手术治疗提供了标准化。冷冻时间基于皮肤厚度、血管分布、组织类型及皮损特征。采用冷喷器，可匹配多种冷喷头，进行治疗。冷喷头置于距离皮肤表面1-2cm处，对准皮损中心。按下冷喷器开关，释放液氮直至冰球包绕皮损及预期边缘（良性病变常需1-2mm，癌前期病变需2-3mm，恶性病变需4-5mm）。该预期冷冻边缘可以确保充足的冷冻深度，在4-5mm深处达到-50℃。当实现预期冷冻边缘后，应持续给予冷喷以维持该边界至足够的冷冻时间。冷冻维持时间依皮损类型而异（5-30s不等）.所需＞1次冻融周期，给予第2循环治疗时需完全融化（通常1-2min）。该技术可用于治疗≤2cm的皮损。5.3 冷冻探针冷冻探针技术（cryoprobetechnique）即指冷冻金属探头直接作用于皮损处。冷冻探针可用于平坦皮肤表面处（面部、眼睑），或当可能冷喷过度累及周边敏感结构时。常规采用凝胶介质以介导皮肤与探头接触。 六．冷冻液氮治疗如何操作？ 冷冻的操作比较简单，有冷冻喷枪。 主要还是用棉签浸泡液氮冷冻的传统方法。 冷冻前，对于比较怕痛的盆友来说，是可以用外敷麻醉药的，甚至可以局部注射麻药。 根据我的经验来说，就算是外用麻药敷，冷冻的时候还是比较能够感觉到疼痛的。 所以因冷冻而哭泣的朋友也有不少，话说，我自己也接受过冷冻。 冷冻之后，组织会马上变白，过一会儿又会恢复正常皮肤颜色，这个叫一次冻融循环。 通常来说，对于比较厚的，特别是甲周、或脚底板的病变，需要多一点的冻融循环。 对于比较小的皮损，可以冻的程度轻一点。 大的结节性皮损，如果是角质明显增厚，为了提高冷冻效果，可以考虑将角质削薄一点，这样效果肯定会更好一点。 冷冻一般都是需要多次治疗的，一次往往不够。 顽固一点的，得五六次以上。这一点跟激光不一样，激光通常一次搞定。 冷冻之后，大多数人都会出现大小不同的水疱，冻的比较深的会出血泡。 这个水疱，可以在无菌条件下用注射器去抽吸。但是疱壁不要撕掉，起到保护作用，等2-3周后愈合了，会自己脱落的。 也有的人说，自己多次冷冻，但是效果都不好。 七、冷冻治疗的健康指导1、冷冻前：局部不要涂抹任何药物，显露正常肤色，利于操作者判断。2、冷冻时：2.1虽然有轻微的局部疼痛感，但冷冻疗法通常不需要局部麻醉，因1个冻融周期通常只需要几秒到几十秒的时间，具体操作时间取决于病变的大小和厚度；2.2液氮冷冻后的皮肤会变白，需要一到两分钟才能恢复到正常的皮肤温度和颜色，操作者判断后也会在皮肤解冻后重复治疗过程。3、冷冻后：1）冷冻部位无需涂药及包扎；2）治疗部位24小时内不宜碰水；3）冷冻后局部组织可能会出现疼痛、水肿、渗出，持续5-10天；4）足部冷冻的患者，尽量减少走路，下肢抬高以利回流，可减轻疼痛、肿胀；5）冷冻后局部出现（出血性）水疱为正常现象，无需特殊处理；6）若水疱较大，直径>1.5cm，或患者感觉疼痛、胀痛剧烈、发生感染等不适，可来院就诊，必要时予以抽取疱液，但务必保留疱壁；7）若（出血性）水疱破损，可局部外涂龙胆紫（俗称紫药水）帮助收敛伤口；8）痂皮脱落（此过程需3~4周）后及时来院继续冷冻治疗，直至根治恢复正常皮肤；9）要仔细遵循所有的指导，以获得最佳的治疗结果和最小的痛苦。 八．冷冻效果不好的原因，通常有： 1.冷冻的程度不够，大一点、厚一点的皮损，冻的时候是要狠一点的。否则效果肯定不好； 2.尽可能在冷冻前将角质层去薄一点，这样效果也会更好一点； 3.冷冻的次数不够。大一点皮损，通常都是要多次冷冻才可以的。 4.两次冷冻之间间隔时间太久。一般建议早期2周左右冻一次。 根据具体情况，甚至还可以缩短到7天冷冻一次。如果冻一次，隔一两个月，那么效果肯定欠佳。 5.不良反应①疼痛：冷冻治疗后1~2天内局部有疼痛感，尤以1~2小时内明显，这是正常反应，若疼痛明显者可遵医嘱服用止痛药。②水肿：解冻后局部开始出现水肿，24小时达到高峰，3~4天水肿开始消退，水肿明显者可遵医嘱用糖皮质激素类霜剂外用。③水疱：冷冻时间较长者，术后2~3小时局部可出现水疱或大疱，小水疱可待其自然吸收，大水疱需及时去医院治疗。④感染：较少见，常由术后形成的水疱破溃，不注意清洁卫生继发感染所致。⑤色素异常：冷冻形成的炎症消退后，部分患者可继发色素沉着或色素减退，一般数月后可自行消退。 6.注意事项①每个皮损部位治疗2~3次，时间约为30秒的“冻蚀－解冻”的循环操作，每次治疗间隔1-2周。②术后创面保持清洁、干燥，以防止继发性感染。③结痂后不要强行撕扯，要待其自然脱落。④结痂脱落后尽量避免日晒，防止皮肤色素沉着。 

这个孩子因发作性点头、肢体抬2年余来进行术前评估。患儿5月龄出现发作，表现为点头、肢体抬，成串出现，2-3串/天，10多下/串，后诊断“癫痫婴儿痉挛征”，服用中药（药膏）未见疗效。1年多前（1岁）于当地省儿童医院住院应用激素（具体不详），未见疗效，后口服多种抗癫痫药物治疗，最长2个月未见发作。1年多前出现四肢伸直、硬，伴双眼上翻，持续约1分钟，2次/月，后发作增多。目前发作：肢体抬、硬，伴轻微抖动，发声、哭喊，伴四肢乱动，随后肢体间断上抬或身体扭一下，持续约30s～3min。醒睡期都有，早上睡醒后多见，3-4次/周，最长2天无发作。目前服用多种抗癫痫药物。该患儿生长发育里程碑落后，3个月会抬头，5个月会翻身，8个月会爬，1岁10个月会走路，现无意识发音“babamama”。能逗笑，能追光追声能追物，不会认人，精细活动差，只能抓握，不会捏。有刻板行为（喜欢吃手、咬东西），左手不如右手，走路左脚踮脚尖，走路不协调，走快会摔倒（倒向一侧）。家族史中患儿父亲结节性硬化（身体多处白斑，头颅CT可见多处钙化灶）。查体：身体多处色素脱失斑（右耳后，如图示及右胸前）。我们来看一下她的辅助检查结果：头MRI（2023-7）：双侧多发结节硬化，右颞可疑。头PET（2023-7）：各大脑皮层、皮层下核团及小脑弥漫FDG代谢减低，其中双侧额叶、双侧颞叶及左侧顶叶多发局部FDG代谢明显减低，结合癫痫病史，考虑为癫痫发作间期脑代谢改变；符合结节性硬化影像表现。头颅影像学融合印象：双侧多发结节硬化。发作间期脑电图（2023-7）:右侧额颞区、中央区、顶枕区多量低-中波幅棘波、棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发或连续发放，右侧中后颞区著；左侧额颞区、后头部少量低-中波幅棘慢波/尖慢波、慢波同步或非同步散发发放，左侧中颞区著发作期脑电图（2023-7）:监测到1次局灶性发作，（未见明显临床症状20多秒）肢体抬、硬，伴轻微抖动，继之发声、哭喊，伴四肢乱动，可见肢体间断上抬或身体扭一下，随后全导电压下降，右侧颞区3-4Hz中波幅慢波活动发放，扩散至双侧额、颞区中波幅不规则慢波活动发放，左右可不同步，右侧颞区略著，间断出现双侧半球中-高棘慢波、尖慢波发放，持续3分钟。基因检测（2022-2）：检测到可以解释患者表型的致病性变异：TSC2移码突变（exon31:c.3693_3696del(p.Ser1232Thrfs92，父源)。从该患儿的病因来看，她的癫痫是结节性硬化，结节性硬化是遗传性的，基因监测可疑发现TSC（结节性硬化）基因突变，在我们中心TSC突变可以遗传自父母，也可以为新生突变，这个患儿的TSC2基因突变来自于她的父亲，出现了移码突变（如上图所示）。上图直观地展示了野生和突变的序列变化。可以推测，从1232移码开始算，到第92变成了终止密码子，也就是说1232以后的外显子已经没有了，而是生成了一个新的序列，大概有91个氨基酸。通过查阅文献我们知道，TSC2基因编码了⼀200KD的蛋⽩tuberin，包含⼀个卷曲螺旋结构域和⼀个羧基端区域，与TSC1形成复合体，参与mTOR信号通路的调控。该基因包含42个外显⼦，编码1807个氨基酸。其关联疾病包括①局灶性⽪质发育不良Ⅱ型，体细胞，该病是脑发育畸形相关疾病、常导致难治性癫痫相关的临床表型，通常需要⼿术。②淋巴管肌瘤病，体细胞，该病是⼀种罕⻅的疾病，⼏乎只在⼥性中发⽣。③结节性硬化症2型，该病以多器官系统的错构瘤为特征、包括⼤脑、⽪肤、⼼脏、肾脏和肺。这些改变会导致癫痫发作、学习困难、⾏为异常和肾衰竭等。⼤约10%-30%的结节性硬化症是TSC1基因变异导致的，TSC2基因变异导致的结节性硬化症⽐例更⾼，并且导致的疾病表型⽐TSC1基因变异导致的表型更为严重。该病在OMIM中的表型包括：视⽹膜⾊素缺失斑块、⾎管平滑肌脂肪瘤、⼼脏横纹肌瘤、⽪质结节和巨细胞星形细胞瘤中16p13.3的等位基因缺失、注意缺陷障碍、孤独症、眼，⼼，肺良性肿瘤、⽜奶咖啡斑、⼼脏横纹肌瘤、脊索瘤、⽪质结节、⻣疏松的囊性区域，尤指指⻣、室管膜瘤、⾯部⾎管纤维瘤(⽪脂腺腺瘤)、TSC2中频繁的新发突变(~60%)和/或性腺嵌合体、遗传异质性、巨细胞星形细胞瘤、⽛龈纤维瘤、脑错构瘤性病变、⾼度变异表型、多动、甲状腺功能减退症、在培养的成纤维细胞中，尤其是3号染⾊体中，着丝粒早分离(PCD)的频率增加、婴⼉痉挛、X线或CT⽰颅内钙化、学习困难、淋巴管肌瘤病，罕⻅、⼤多数病例是散发的、许多研究表明，结节性硬化症2型(TSC2)的表型⽐结节性硬化症1型更严重(如智⼒低下、癫痫发作多、丘疹多、丘脑样⽪质结节)、智⼒障碍、双侧多发性肾⾎管平滑肌脂肪瘤、⼼肌横纹肌瘤、三分之⼀的病例是家族性的、视神经胶质瘤、⽛釉质凹陷、性早熟、患病率为1/6000⾄1/10000、肾癌、肾囊肿、视⽹膜星形细胞瘤、癫痫发作、⽪下结节、室管膜下结节、甲下纤维瘤、肾脏肿瘤(可能发展为恶性肿瘤，发病率不到2%)、⽩灰叶状斑点、Wolff-Parkinson-White综合征。但并非存在TSC2基因突变就会导致癫痫，本案例患儿父亲虽然与患儿都有TSC2基因突变，但其父亲仅有身体皮肤色素脱失斑和头颅CT钙化灶，但并无癫痫症状。

作者分析了来自95例结节性硬化症患者的不同组织的330个样本，确定了TSC1、TSC2嵌合体的特征。TSC1的嵌合变异等位基因频率显著高于TSC2。18%的结节性硬化症患者血液中不存在嵌合变异，这凸显了分析多个组织样本的价值。结节性硬化症（TSC）是一种神经遗传性常染色体显性肿瘤抑制基因症，由TSC1基因或TSC2基因的功能缺失、杂合或嵌合突变引起。它的特征是多种标志性的临床表现，包括皮肤的错构瘤(面部血管纤维瘤[FAF]、甲纤维瘤[UF]、鲨鱼斑[SP])、脑(室管膜下巨细胞星形细胞瘤[SEGA])、心(心横纹肌瘤)、肺(淋巴管平滑肌瘤病[LAM])和肾(血管平滑肌纤维瘤[AML])。TSC是由TSC1基因或TSC2基因突变引起的神经遗传性疾病，其特征是身体多部位生长良性肿瘤，包括皮肤、大脑、心、肺和肾，严重影响身体健康。在诊断为结节性硬化症的患者中，10%~15%的患者存在TSC1基因或TSC2基因变异的嵌合。嵌合型结节性硬化症患者的TSC1基因变异发生率，远低于生殖细胞系结节性硬化症患者。在血液和唾液中，TSC1基因的嵌合变异等位基因频率(VAF)显著高于TSC2；面部血管纤维瘤中TSC1和TSC2嵌合患者的结节性硬化症临床特征数量相似。TSC1和TSC2的嵌合变异分布，与一般结节性硬化症的致病生殖细胞系变异相似。在76例结节性硬化症患者中，有14例的血液中未发现系统性嵌合变异，这体现了对每个患者的多个组织进行分析的价值。研究表明，几乎所有嵌合型结节性硬化症患者的结节性硬化症临床特征,都比生殖细胞系结节性硬化症患者少见。还发现了大量之前没有报道过的TSC1基因和TSC2基因突变，包括内含子和大的重排。为了进一步研究结节性硬化症的嵌合特征，结合了之前报告的所有嵌合结节性硬化症患者以及之前未报告过的22个嵌合患者，收集了TSC1基因或TSC2基因嵌合患者的综合基因型和表型数据。这22个新报告的嵌合患者是从28个没有发现突变(NMI)的结节性硬化症患者中鉴定出来的，这些患者中有26个被鉴定出嵌合或杂合TSC1基因或TSC2基因突变。对95例结节性硬化症患者进行了深度大规模并行测序(MPS)，在最初的大规模并行测序分析中，每个患者分析了1~5个样本。在这种由嵌合型结节性硬化症患者组成的群体中，对来自同一患者的多个样本进行的分析，比较来自不同结节性硬化症液、组织和肿瘤活检样本中的嵌合变异等位基因频率。血液和其他正常身体部位(如唾液、精液、尿液、口腔拭子或正常皮肤)的变异等位基因频率没有差异。血液和唾液中的变异等位基因频率之间有很强的相关性，表明唾液可以作为结节性硬化症基因检测的非侵入性替代血液。面部血管纤维瘤中的变异等位基因频率显著高于匹配的正常皮肤和血液，且肾血管平滑肌纤维肿瘤中的变异等位基因频率显著高于匹配的正常肾。与匹配的正常皮肤和血液相比，甲纤维瘤和皮肤鲨鱼斑的变异等位基因频率,也有升高的趋势。血液样本中,系统性嵌合变异等位基因频率的中位值非常低，为2.73%，远低于大多数临床实验室对嵌合突变的检出或报告水平。值得注意的是，结节性硬化症相关临床特征的总数量与血液或唾液中TSC1变异等位基因频率和TSC2变异等位基因频率的中位数之间，有显著正相关性。在TSC1和TSC2嵌合患者中，未观察到结节性硬化症临床特征的总数量之间有显著差异。在血液、唾液、精液、尿液和口腔拭子中无显著差异。因此，在基因检测应用中，唾液可被视为与血液等效。值得注意的是，观察到结节性硬化症临床特征的数量与血液和唾液中TSC1或TSC2变异等位基因频率的中位数显著相关，正如之前在较小数量的结节性硬化症嵌合体患者中观察到的那样。较高比例的嵌合突变细胞通常反映了较早的合子后事件，导致更多的细胞易受二次突变和肿瘤发展的影响。本研究中的许多患者,寻求结节性硬化症基因分析,是因为他们处于生育年龄且认知能力正常，之前的结节性硬化症基因检测未能识别出突变，他们希望在结节性硬化症传给后代的风险方面得到指导。尽管如此，他们仍符合标准的结节性硬化症诊断标准，其中面部血管纤维瘤、皮质结节、肾血管平滑肌纤维瘤和肾囊肿最常见。这些情况可能部分解释了为什么在分析的大于14岁的嵌合型患者中，99%可见面部血管纤维瘤。在嵌合体患者和杂合子患者中，也有相当明显的性别比例倾斜:嵌合体女性vs男性，64vs30;杂合子女性vs男性，33vs6。这在女性对男性，27对2这组中尤其显著。这种向女性性别倾斜的情况，很可能至少源于两个因素：(1)许多嵌合体患者处于生育年龄，他们对基因检测感兴趣，以便对生育计划做出明智的决定。女性可能比男性对这个话题更感兴趣。(2)许多研究对象，尤其是杂合子，来自美国国立卫生研究院肺淋巴管平滑肌瘤临床项目，该项目在女性中富集，因为在肺淋巴管平滑肌瘤的发生中，有明显的女性性别偏见。这种效应也见于杂合子中较高的肺淋巴管平滑肌瘤发生率(66%)。随着发育的进行，有结节性硬化症基因突变风险的早期胚胎细胞数量较多，预计会有更多的极低水平嵌合的结节性硬化症患者。根据原创基因检测与解读资料编辑

结节性硬化症（TSC）是一种罕见的遗传病，由TSC1或TSC2基因突变引起，目前估计患病率为1/13520～1/6760。84%的TSC患者出现癫痫发作，难治性癫痫发生率为54%。癫痫发作是影响TSC患者生活质量和认识发育的重要因素。TSC相关癫痫的药物治疗以氨己烯酸应用最广，特别是婴儿痉挛患者。mTOR抑制剂可用于治疗TSC患者的癫痫和室管膜下星形细胞瘤。在患者正规服用抗癫痫发作药物（ASMs）后仍无法控制癫痫发作时，可考虑行术前评估和手术治疗。一、手术治疗TSC相关癫痫的适应证2003年我们在国内首先报道了TSC相关癫痫的外科治疗病例组。随着对TSC致痫结节的逐渐认识及各种检查手段的完善，越来越多的癫痫中心开展了TSC相关癫痫的外科手术。2018年欧洲专家共识临床推荐：两种ASMs治疗失败尽早术前评估，多灶或双侧病变也可行手术治疗，结节扩大切除可能有更好的癫痫控制，早期手术明显提高术后癫痫无发作率。我们牵头发表的《TSC相关癫痫外科治疗的中国专家共识》推荐：药物难治性的TSC均为癫痫外科手术适应证，而起病晚、无婴儿痉挛病史、智商≥70、病程短、头皮脑电图提示单侧或1~2致痫结节、合并显著结节者、EEG/MRI结果一致的患者应当优先考虑切除性手术。二、TSC相关癫痫外科治疗的术前评估TSC相关癫痫的术前评估与其他难治性癫痫无本质的差别，分为无创评估和有创评估两个阶段。但由于一般认为TSC相关癫痫起源与皮质结节相关，所以主要是确定致痫结节。目前认为在无创评估中存在显著结节（边界清楚、体积明显大于其他结节和结节内有钙化或囊变）、结节周边有皮质发育不良样MRI表现或PET中低代谢灶明显大于MRI-Flair像上显示范围的结节很可能是致痫结节。有创评估主要是立体定向脑电图（SEEG），适用于有局灶性头皮EEG的发作间期放电、EEG发作起始、临床症状或有显著结节，但这些检查结果之间存在明显矛盾的患者，如果无显著结节、无任何局灶性电生理或症状学特征的患者，且皮质结节数量较多（≥7个）时，不应当考虑颅内电极埋藏。三、TSC相关癫痫的手术治疗1.切除性手术TSC相关癫痫最有效的外科治疗方法就是切除性手术。虽然，TSC是遗传性疾病、全身受累，颅内多发病灶，但TSC相关癫痫可行切除性手术已成为共识。手术的目的是治疗TSC相关癫痫，并不是TSC疾病本身，而TSC相关癫痫是影响TSC患者生活质量和生命的最重要原因之一。TSC相关癫痫常表现为药物难治性癫痫和进行性认知损害，术后儿童患者认知水平和生活质量可有一定改善。研究发现并非皮质结节均有致痫性，多数患者为1~3个主要致痫结节，而且临床中切除性手术治疗TSC相关癫痫取得了良好效果。目前常用的切除性方法有大脑半球切除术、脑叶切除术、致痫结节切除术、致痫结节扩大切除术等，手术的原则是在功能保护和手术安全的前提下，尽可能切除全部致痫结节。致痫结节与癫痫密切相关是共识，但皮质结节本身引起癫痫还是结节周围异常皮质引起癫痫还存在不同的认识，因此手术除切除结节外还需要切除周边一定区域的皮质。在我们牵头的全国多中心研究中，364例TSC患者经过切除性手术治疗，术后1年71%的患者无癫痫发作，随诊4年60%的患者无癫痫发作，术后10年以上51%的患者无癫痫发作。与术后疗效最明显的相关因素是存在显著结节及致痫结节的全（扩大）切除。2.神经调控手术儿童TSC相关癫痫的神经调控治疗主要是迷走神经刺激术（VNS）。Elliott报道了19例，平均随访4.9年，癫痫发作减少72%，其中EngelⅠ级2例（18%）、1例Ⅱ级（9%）、7例Ⅲ级（64%）、Ⅳ级1例（9%）。3.毁损性手术立体定向热凝毁损（RFTC）与激光间质热凝术（LITT）均属于毁损性手术。有些患者结节深在或位于重要功能区，如采取切除手术可能会造成重要功能障碍，因此RFTC与LITT逐渐被应用到结节的处理。RFTC优点在于先可以通过SEEG明确致痫结节，然后再行毁损治疗，目标明确，但是单根电极毁损范围较小，为了毁损完全需要置入较多根数电极。如通过无创检查即明确了致痫结节，这样应用LITT更有优势，热凝范围较大，疗效也更好。Tian等报道9例儿童TSC癫痫患者进行RFTC，在7例术后时间超过1年的患者中，6例（85.7%）完全无癫痫发作。但RFTC用于TSC相关的报道罕见，其长期疗效仍存在争议。Stellon等报道3例患儿进行了磁共振引导的LITT（MRgLITT），其中2例患儿随诊18个月无癫痫发作。4.其他手术胼胝体切开术、多软膜下横切术、立体定向放射手术等也有报道，但应用越来越少。癫痫外科虽然取得了一定的成绩，但和患者的要求仍有不小的差距，随着各位专家、医生、科研工作者对TSC癫痫机制的不断认识和手术技术的改进，未来的治疗会更加精准高效和安全，同时药物、手术治疗的不断探索，也会帮助TSC患者找到最佳的治疗方案。自身免疫性脑炎的GABAA受体结构机制【据《Cell》2022年7月报道】题：自身免疫性脑炎的GABAA受体结构机制（美国得克萨斯大学西南医学中心作者ColleenNoviello等）自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的脑炎，表现为突然出现包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动、意识水平下降甚至昏迷与自主神经功能障碍等在内的严重症状。突触是连接脑细胞的特殊结构，GABAA受体是一种位于突触表面的蛋白，这种受体的作用是抑制神经元放电，从而平衡由兴奋性受体引发的电信号以维持神经细胞之间的正常信号传导。研究发现，靶向神经元膜蛋白的自身抗体可导致脑炎、癫痫发作和严重的行为异常。虽然已经确定了几种神经元靶点的抗体，但它们在疾病发生中功能和结构如何调节的细节尚不清楚。来自得克萨斯大学西南医学中心神经科学研究中心的Hibbs团队通过冷冻扫描电镜首次捕捉到了与GABAA受体结合的抗体结构，这些抗体通过直接抑制GABAA功能，导致神经系统过度兴奋，从而诱发严重的脑炎，揭示了一种神经系统自身免疫疾病背后的机制。这一发现可能会带来自身免疫性疾病诊断和治疗的新方法。该项研究揭示了GABAA的抑制和病理机制。研究发现一种抗体直接与神经递质竞争，并将GABAA受体锁定在静息状态，第2种抗体靶向参与结合苯二氮䓬类药物的亚基界面，并增强拮抗地西洋的作用。低温电镜图片显示，无论是协同作用还是单独作用，这两种抗体都会阻止GABAA受体抑制神经元的信号传递，导致神经元过度电兴奋，并导致大脑炎症、细胞死亡和自身免疫性脑炎特有的癫痫发作。通过鉴定这些抗体中涉及特异性和亲和力的关键残基，并用电生理方法证实了基于结构的功能效应假说。这项研究有助于促进开发针对阻断这些抗体和它们的靶标之间的相互作用的药物，在未来自身免疫性脑炎的治疗中有重要的潜在价值。