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安丽红副主任医师 北京高博博仁医院 血液/肿瘤科 初诊患儿，男，5岁7月。2018年2月因“发热、咳嗽伴皮肤出血点”就诊，查血白细胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，诊断为急性B淋巴细胞白血病，给予正规化疗。化疗第33天骨髓流式残留白血病阳性，巩固治疗前流式残留转阴，后规律化疗至2020年1月。 白血病复发，外院治疗持续不缓解且出现严重并发症2020年1月患儿出现骨痛、乏力，查骨髓细胞形态学：原幼淋占80.5%，白血病复发。给予含硼替佐米、长春新碱、培门冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次诱导化疗，期间出现急性胰腺炎、神经损害(四肢瘫痪)、肺炎、高血压、心肌及肝损害等严重并发症，评估骨髓未缓解，后续调整用药方案，持续未缓解。 首次就诊我院情况2020年6月3日患儿首次来我院就诊。入院时一般状况差，消瘦。头低垂、不能完全竖立。双上肢肌力4级，双下肢肌力3级，不能站立。口唇可见出血点，上口唇散在点状溃疡。查外周血白细胞1.98×10^9/L、血红蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依赖输血）。外周血细胞形态：幼淋占70%，外周血流式：可见66.84%白血病细胞，表达CD19、CD22、CD38。339种血液肿瘤相关基因突变筛查：TP53及NRAS、KRAS基因突变。染色体检测：复杂染色体核型。相关结果如下： 入我院后尝试多种治疗方案仍不缓解由于患儿外周血肿瘤细胞比例过高（70%），无法采集细胞行CART治疗，故给予其他抗肿瘤治疗。先予以CD3/CD19双特异性抗体治疗2天，肿瘤细胞持续增加，血白细胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化疗药、BCL-2抑制剂，以及2次CD22单抗。至6.22日外周血白细胞数降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴细胞比例仍为68%。 挽救性移植及严重并发症处理患儿无法行CART细胞治疗，其他治疗均不能达到缓解，和移植科商议后考虑挽救性移植，转入移植科。2020.7.10日行父供子异基因造血干细胞移植，期间出现肝静脉闭塞（4级）合并严重感染(败血症、肺部及肠道感染)，予以去纤苷、免疫抑制剂联合积极抗感染等治疗后转危为安。+1月评估骨髓未缓解、幼淋占8%，流式表达CD19、CD22、CD20、CD38（见下图）。移植后供者CART细胞治疗由于强移后疾病未能缓解，家属仍要求积极治疗，患儿又从移植科转回血液科拟行供者CART细胞治疗。转入时患者一般情况差，伴发热、腹水，疾病进展肝脾迅速增大（肝大平脐、脾大肋下2指）。又给予CD38单抗、化疗及靶向药后肝脾缩小。2020.8.21日回输供者鼠源CD19-CART细胞，期间出现3级细胞因子释放综合征，予以激素及其他对症支持治疗后体温降至正常、症状缓解。CART后第17天评估，骨髓细胞形态学完全缓解、流式转阴、肝脏缩小至肋下1cm。 CART后严重GVHD的治疗CART后患者出现移植物抗宿主病（GVHD）。皮肤及肝脏为2级GVHD。回输细胞后第27天开始出现严重肠道GVHD，初始腹泻为黄色稀水样便，逐渐变为黄绿色稀水样便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出现便血。转入移植科予以免疫抑制剂、止泻止血、抗感染及输血制品等治疗后便血停止，腹泻好转。逐渐减停免疫抑制剂、继续抗感染及对症支持治疗（期间出现巨细胞病毒血症、B19病毒感染），至2021.1月底开始脱离输血。 病情稳定后的维持定期复查骨髓形态及流式持续阴性，但TP53基因定量为0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患儿出现严重排异及感染，无法行CD22-CART巩固治疗。遂给与利妥昔单抗，达雷妥尤单抗，地西他滨等维持治疗。期间患者一般状况逐渐好转，体力恢复，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART巩固治疗，过程顺利，未再出现严重排异。CD22-CART后予以小剂量阿扎胞苷联合维纳托克、奥拉帕利及曲美替尼维持治疗。 目前为止令人欣慰的结局患儿目前一般状况可，头部、四肢肌力恢复正常，能自由玩耍。定期复查骨髓持续完全缓解状态。 个性化治疗方案讨论对于复发难治性急性B淋巴细胞白血病，目前比较好的选择是行CART细胞免疫治疗，由于单次CART后很多病人会复发，所以可接另一靶点的CD22-CART或造血干细胞移植进一步巩固治疗，减少复发。此患儿白血病复发时外院予多疗程化疗持续不缓解，并且出现严重毒副作用。入我院时外周血白血病比例高，无条件采集外周血淋巴细胞进行CART治疗，尝试抗体、靶向药物、既往未使用过的化疗药物治疗，仍持续不缓解。我院检测发现患儿伴TP53基因突变及复杂染色体核型，可能是持续不缓解的重要原因。鉴于各种治疗均不能使患者达到缓解，经与移植科会诊讨论后决定先行异基因造血干细胞移植，移植后再行供者CART细胞治疗，也告知家属治疗的风险和挑战，家属充分知情并要求积极治疗。正是患儿父母的理解和支持，血液科和移植科医护的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。虽然患儿整个治疗过程非常艰难曲折，但结局鼓舞人心。 综上，白血病个性化精准治疗，可以为每位不同情况的患者制定优化的治疗方案，突破传统方案的束缚，为仍有治疗手段可以尝试又不放弃的患者/家属带来希望。2024年08月08日
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2023年04月09日163
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郭荣主任医师 郑大一附院 血液内科 前言目前移植后复发仍是高危难治白血病异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)面临的重大挑战。不同于传统化疗后复发，allo-HSCT后白血病细胞的清除主要依赖于移植物抗白血病（GVL）效应，即来源于供者的T细胞识别白血病细胞上不相容的人类白细胞抗原（HLA）分子表达的免疫原性多肽来清除残留的白血病细胞[1]。主要组织相容性复合体（MHC）II类分子在人类中被称为HLA-II类分子，其通过向CD4+T辅助细胞递呈抗原肽，在触发适应性免疫反应中起着关键作用[2]。移植后复发的机制之一是表观遗传学沉默所致HLA-Ⅱ类分子下调从而降低GVL效应[3,4]，其中不相容的HLA-II类分子作为GVL效应的优先靶点[5,6]，CD4+T细胞在移植后白血病免疫监视中发挥核心作用。目前移植后复发的治疗手段主要包括化疗、二次移植、供者淋巴细胞输注（DLI）以及嵌合抗原受体Ｔ细胞治疗等，其中DLI应用最为广泛。然而，HLA-II类分子下调导致供体来源的T细胞对白血病细胞无法识别，使得DLI在急性髓系白血病（AML）移植后复发的治疗中受到一定限制[3,4]，且3年总体生存期（OS）仅为10％-20％[7]。尤其DLI治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）移植后复发的效果并不理想，相比于棘手的复发后治疗，预防复发显得为重要。因此，亟待探讨新的预防allo-HSCT后白血病复发的方案。HLA-II类分子在大多数急性早幼粒细胞白血病和部分AML中不表达[8]。大多数T-ALL患者会出现HLA-II类分子表达缺失[9],仅有5%~17%的T-ALL表达HLA-DR[10]。在T细胞白血病细胞株及原代细胞中，启动子CIITA（MHC-II类分子基因转录的主要调控因子）的过甲基化导致的HLA-II表达下调可能是白血病细胞免疫逃逸的机制之一[10]。在B细胞淋巴瘤株中也观察到HLA-II类分子表达缺失的相似机制[11]。因此，CIITA启动子的去甲基化是增强HLA-II表达和移植后GVL效应的一种很有前途的方法。Trino等[12]对AML、ALL、霍奇金淋巴瘤移植后患者进行1年内DNA甲基化动态测序发现，与完全嵌合者相比，混合嵌合者骨髓造血干祖细胞的甲基化程度更高，提示造血干祖细胞的甲基化状态可作为移植后复发的预测指标。地西他滨作为一种去甲基化剂（HMAS）已被批准用于治疗高危骨髓增生异常综合征(MDS)，慢性粒单核细胞白血病和AML。去甲基化药物地西他滨和阿扎胞苷也已经被安全地应用于AML和MDS移植后维持治疗[13-19]。Allo-HSCT后去甲基化治疗的主要作用是预防AML复发同时减轻移植物抗宿主病（GVHD），机制主要包括增加T调节（Treg）细胞的数量和诱导细胞毒性CD8+T细胞[20,21]。综上，结合小剂量地西他滨用于AML/MDS移植维持治疗时血液学毒性小，减少复发同时不影响GVHD的优势，我们将小剂量地西他滨用于34例ALL移植后维持治疗，目前国内外尚无此类文献报道。到目前为止，是例数最多的前瞻性研究。 讨论尽管成人ALL的allo-HSCT的效果有了很大的进展，但移植后复发并没有多少改善。DNA甲基化的异常在成人ALL中较为常见，且在ALL中也经常发生TP53过甲基化、而不是TP53突变[22]。已有不少研究表明抑癌基因的甲基化程度与ALL的亚型和预后密切相关[23]。Benton等人[24]在39名难治/复发ALL患者中单独使用地西他滨或与Hyper-CVAD联合使用显示出安全性和临床活性。崔等[25]对12例移植后复发的ALL患者给予地西他滨单药，或联合化疗及供者干细胞输注，10例达CR，1例达PR，提示地西他滨可安全有效地作为单一药物或与其他疗法相结合治疗移植后ALL复发。本研究中ALL患者2年CIR低于以前的研究报道，2年的OS和DFS是令人满意的。我们初步观察到，应用地西他滨维持有利于预防成人急性淋巴细胞白血病移植后复发。启动子CIITA过甲基化导致的HLA-II类分子表达下调是AML移植后白血病细胞免疫逃逸的机制之一[2,3]。HMAS通过去甲基化上调沉默的WT1肿瘤抗原及HLA-II类分子的表达，从而发挥GVL作用。综上，从理论上支持使用HMAS作为预防ALL移植后复发的一种选择。 LockhartS等[26]报道，一名Ph+ALL儿童在allo-HSCT后表现出混合嵌合体和持续BCR-ABL阳性，TKI治疗无效,但经地西他滨治疗后克隆性细胞遗传学异常消失。上文提及的崔等[25]等的研究发现Ph+ALL患者的生存率高于Ph-ALL患者。然而，我们的研究显示地西他滨维持治疗对Ph+ALL患者的疗效并不显著，2年CIR明显高于Ph-ALL患者。3例Ph+ALL复发患者中有2例在复发时发现T315I突变，1例患者拒绝突变检测。这3名患者在移植后接受伊马替尼联合小剂量地西他滨维持治疗。2号患者在自行停用地西他滨仅口服伊马替尼两个月后复发，复发时检测到T315I突变，患者由于经济原因无法接受第三代TKI。与正常胸腺T细胞比较,T-ALL甲基化程度明显提高[27]。在人T细胞白血病-淋巴瘤病毒-1（HTLV-1）感染的T细胞中发现了22个因高甲基化而下调的基因，负向调控T细胞受体的信号转导，其利于HTLV-1感染细胞优势生长，在T-ALL的发生中具有重要作用[28]。在HTLV-1感染细胞的小鼠异种移植模型中，地西他滨可抑制其生长[28]。有报道称T-ALL中存在CpG岛甲基化表型，并且该高甲基化谱与不良预后相关[29]。VanderMeulen等[30]也认为逆转DNA高甲基化状态可能是治疗T-ALL的好方法。追踪全基因组CpG甲基化的4种分类可监测成人T-ALL的残留、预测复发并指导治疗[31]。Katagiri等[32]成功地应用阿扎胞苷在allo-HSCT后维持治疗了一名被诊断为FGFR1(位于染色体8p11.2)重排的T-LBL/MPN患者。RahmatLT等[33]报道1例T-ALL患者在首次单倍体移植后复发，使用地西他滨联合Venetoclax治疗后达到CR并维持治疗5个疗程后成功进行二次移植。本研究中T-ALL/LBL患者的2年CIR仅为8.3%，而OS和DFS分别高达90%和81.5%。令人惊讶的是，在T-ALL患者中，没有一个例复发。此外，早期T细胞前体ALL(ETP-ALL)是T-ALL的一个不同亚群。ETP-ALL的突变和整体转录特征与髓系肿瘤相似，与典型的T-ALL相比，ETP-ALL具有更高的缓解失败率和随后的复发率[34,35]。Meng等[34]报道了6例难治复发ETP-ALL患者接受地西他滨联合CAG(阿克拉霉素、阿糖胞苷和G-CSF)方案治疗，5例达到CR。本研究中1例ETP-ALL患者于移植后145天开始地西他滨维持治疗，至随访日期已完成4疗程且生存良好。HMAS可上调CD4+CD25-T细胞上FOXP3的表达，从而增加Treg细胞数量，减轻GVHD[36,37]。本研究中1例患者发生了IV级aGVHD，4例患者出现了严重的cGVHD。这些病例大多发生在减停免疫抑制剂或维持治疗之前。仅3例患者因GVHD停止维持治疗。遗憾的是，本研究中地西他滨并未使GVHD患者病情缓解。Pusic等[14]将24例AML/MDS移植后患者分为4组，每组均给予不同剂量的地西他滨维持治疗，发现10mg/m2/d组的血液学不良反应较少且耐受性良好。该结果与我们的研究结果相似，进一步表明移植后使用小剂量地西他滨维持治疗的血液学毒性低，耐受性好。总之，尽管本研究受到患者数量少、潜在偏倚和部分患者随访时间较短的限制，但这34例患者的总体结果是令人鼓舞的。提示小剂量地西他滨用于allo-HSCT后维持治疗血液学毒性低，对GVHD无明显影响，可作为成人ALL，尤其是T-ALL患者异基因移植后预防复发的一种治疗选择。为了进一步评估移植后地西他滨维持治疗的效果，需要进行一项更大规模的随机对照研究。2022年09月10日622
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杨丽华主任医师 南方医科大学珠江医院 小儿血液科 急性淋巴细胞白血病（ALL）是儿童白血病中最常见的一种类型（约占75%），化学疗法（简称化疗）是最主要的治疗方法，可以使80%以上的患儿获得治愈。其他联合应用的治疗方法还有免疫治疗、放射疗法（简称放疗）和造血干细胞移植移植（简称移植）等。治疗方案的选择取决于许多因素，比如ALL的危险度分类、侵犯的器官、对治疗的反应、方案的可及性等。一、化疗 化疗是通过口服、静脉或者鞘内注射药物，杀灭肿瘤细胞或者阻止肿瘤细胞生长。为了增加治疗效果，每个化疗方案通常由两种或者几种药物联合组成。受制于化疗药物的毒副反应（骨髓抑制、感染、肝肾功能损害等），通常每个化疗方案后要有1-2周的休息期。我们通常将化疗分为诱导缓解、巩固、再诱导和维持治疗4个阶段。 二、通过腰椎穿刺（腰穿）鞘内注射化学药物（鞘注）三、免疫治疗 针对某个基因或靶点，采用已经上市的靶向药物（伊马替尼、达沙替尼等针对BCR/ABL基因）或者临床研究（比如CART细胞治疗），治疗特定类型的白血病。四、放疗 由于放疗的远期毒性（影响患儿的生长发育、内分泌，甚至可能导致二次肿瘤等），现在已极少使用。仅仅用于白血病已经扩散到脑、脊髓等，且经过化疗未能取得很好疗效的患儿。五、造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植最常用于经常规的化疗方案未能获得分子学缓解或者骨髓复发、且有合适供者的患者，不建议将移植作为初始治疗手段。 总之，白血病的治疗已经进入精准和个体化治疗时代，您的医生会根据您孩子的具体情况给出个体化的治疗建议，并根据孩子的病情变化做出适时的调整。长按二维码扫一扫，微信可以关注我们哟2021年01月09日2553
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左英熹主任医师 北京大学人民医院 血液病研究所 急性淋巴细胞白血病的维持治疗中，主要包括以下三种药物：1、巯嘌呤：每天睡前空腹服用（晚餐后至少2小时，勿再加餐，但可少量饮水）2、甲氨蝶呤：每周一次给药1）国产甲氨蝶呤：多为100mg/支的干粉剂型，使用时用4ml注射用水配制甲氨蝶呤100mg，可得到浓度为25mg/ml的溶液2）进口甲氨蝶呤（辉瑞）：有500mg/20ml和50mg/2ml两种剂型，浓度均为25mg/ml以上两种注射剂型均需要由医生计算好剂量后，每周一次进行肌肉注射3）口服的片剂：2.5mg/片，由医生计算好剂量后，每周一次口服3、长春地辛或长春新碱（T-ALL维持用）：静脉小壶，每4周一次，用药过程需要保持静脉通路通畅，注意避免药液外渗，一旦外渗，需立即请医护人员处理。注意事项：1、用药期间应每周检查血常规、肝肾功能。2、因为巯嘌呤的代谢存在个体差异，口服巯嘌呤的剂量需要根据血象情况进行调整，希望尽量维持白细胞在2-3×109/L，中性粒细胞1×109/L左右。具体如何调整可咨询主管医生。3、日常生活的护理要求与化疗期间大致相同。注意避免劳累，避免生冷、不洁净食物，避免着凉感冒，尽量不去人多通风不良的地方。4、维持治疗期间仍需规律口服磺胺预防卡氏肺孢子菌肺炎至维持治疗结束后3-6个月。一般情况下每2周吃一轮磺胺（3天），同时口服碳酸氢钠，多喝水。若白细胞低于2×109/L，则吃三停四至白细胞＞2×109/L。5、由于巯嘌呤和甲氨蝶呤都具有肝功能损伤的副作用，因此维持治疗期间需每天口服保肝药物（天晴甘美/美能、易善复）。若仍有转氨酶升高需加用口服双环醇，胆红素升高可加用茵莲清肝合剂/茵栀黄/熊去氧胆酸/思美泰等。若肝功能指标持续正常，也不能随意停用所有保肝药，需要缓慢尝试减少用量。6、若出现发热，需立即停药，去医院就诊，查找感染灶，并查血常规+CRP，积极抗感染。若治疗效果不佳，应与主管医生联系。7、维持治疗期间不能进行预防接种。2020年06月05日17155
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 造血干细胞移植科 成人急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是最常见的成人急性白血病之一，约占成人急性白血病的30%~40%，生物学特征多样而临床异质性很大。精确诊断和分层治疗是提高ALL治疗疗效的基础。一、关于急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病是一种常见的恶性的血液病，生物学特征多样而且临床异质性很大，以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。ALL占所有白血病的15％，约占急性白血病的30%~40%。ALL包括B-ALL及T-ALL，其中B-ALL中20%～30%患者染色体伴（9；22）（q34；q11.2）/BCR-ABL1重现性遗传学异常，称为Ph+ALL。二、急性白血病的临床表现急性白血病的临床表现包括骨髓正常造血衰竭表现以及白血病细胞增殖浸润引起的异常两大方面。（一）正常骨髓造血功能受抑制的表现正常骨髓造血功能受抑制的表现包括贫血、出血以及发热、感染。正常的骨髓可以产生红细胞、白细胞、血小板，如果病人的红细胞受到抑制，会出现贫血；如果血小板进行性下降，病人容易出现出血；白血病本身是一种恶性肿瘤，很多病人也会出现肿瘤热。白细胞受到影响，正常的有效粒细胞减少或者功能受到抑制，往往会伴有感染，感染包括身体的各个部位，比如口腔粘膜、肛周粘膜、上呼吸道、肺部感染、消化道感染，也包括少见的一些腹腔感染，如肝脏、脾脏都可能出现感染。（二）白血病细胞增殖浸润的表现白血病细胞随着血液全身游走，会浸润到全身各个部位，其中淋巴结、肝、脾、骨关节、中枢神经系统是最容易受累及的部位。1．肝、脾、淋巴结肿大。肝、脾、淋巴结是常见的受累部位。2．骨关节疼痛。骨和骨膜的白血病浸润会引起骨痛，体格检查的时候，有患者会出现胸骨压痛，这一体征有助于诊断白血病。3．中枢神经系统白血病。有些病人在发病的时候，会出现头痛、头晕、恶心，严重的话会有呕吐，还有的病人有颅神经病的表现，比如眼睛闭不上或者张口受限，喝水呛咳等颅神经受到侵犯的表现。4．睾丸。男性患者还容易侵犯到睾丸，表现为一侧睾丸肿大或者两侧不对称，会有局部肿胀感和疼痛。5.其他，白血病浸润还会累及肺、胸膜、肾、消化道、心、脑、子宫、卵巢、乳房、腮腺和眼部等。三、白血病的诊断分型白血病的诊断分型依靠外周血和骨髓细胞的分类，主要的诊断标准是骨髓中原始幼稚的淋巴比例大于等于20%，就可以确诊白血病。当前比较主流的急性淋巴细胞白血病的分类标准是按照MICM分型诊断，把白血病整体的诊断达到一个整合诊断的目的。MICM分型包括细胞形态学（Morphology）、免疫学（Immunology）、细胞遗传学（Cytogenetics）和分子生物学（Molecularbiology）。细胞形态学：根据细胞大小、染色质、核仁情况、核型变化、胞浆多少，胞浆嗜碱性程度，来鉴定白血病细胞的分类情况。形态学存在一定的主观性，所以有时不能达到完全的准确率，可能在百分之七八十左右。免疫学：使用流式细胞仪来进一步鉴定细胞是异常细胞、异常原始细胞还是正常细胞。免疫表型分析可以根据细胞大小、颗粒、抗原表达特征将细胞分为不同的群体。正常系列的细胞膜表面表达一些抗原，常见的B淋巴细胞有CD19、CD22、CD79a和CD10。T淋巴细胞表面会有CD3、CD2、CD7。髓系有抗MPO、CD13、CD33、CD117。还有一些非特异性的抗原，在淋系、髓系当中都可以表达，包括TdT、CD34、HLA-DR。细胞遗传学和分子生物学：目前很多大宗的报道表明，细胞遗传学和分子学分析对于ALL的诊断和预后因素的确定均十分重要。遗传学和分子生物学可以发现ALL患者的染色体和分子缺陷，评估患者的预后；此外，如果通过一些遗传基因或者染色体的异常，可以寻找一些可能有效的靶向药，联合治疗，能够提高这部分患者总体的治愈率和生存。WHO淋巴细胞白血病和淋巴瘤分型2016版突出了细胞分子遗传学异常在疾病诊断和分型中的作用，结合了更多的淋巴细胞遗传学异常，直接以异常基因来命名血液肿瘤。《NCCN临床实践指南：急性淋巴细胞白血病（2019）版》关于急淋危险度的分层也根据某些特定的遗传学检查、基因检测结果对疾病预后进行分层。四、急淋的鉴别诊断1.传染性单核细胞增多症：传染性单核细胞增多症主要由EB病毒感染引起，临床表现有发热、咽峡炎、浅表淋巴结及肝脾肿大，部分有皮疹，外周血淋巴细胞比例增高，异形淋巴细胞细胞升高超过10%。细胞胞体大，细胞核形态幼稚，易与原始淋巴细胞混淆。但此类患者骨髓及外周血没有原始淋巴细胞，血液嗜异凝集试验阳性，血清EB病毒抗体阳性，可与急性淋巴细胞白血病鉴别。2.急性髄系白血病M0、M1及急性混合细胞白血病临床表现及体征与急性淋巴细胞白血病相似，细胞形态不好区分，主要依据细胞表面抗原进行区分。3.慢性粒细胞白血病急淋变伴有Ph染色体或者/bcr-abl融合基因急性淋巴细胞白血病与部分以淋巴细胞急性变起病的慢性粒细胞白血病患者难以区分。这个时候就需要进行一些基因和分子的检测，一般而言，前者的融合产物多为P190，后者以P210更为常见，当然慢粒也有比较特征的一些临床表现，比如很多患者发病的时候会有肝脾肿大，病史相对会比较长。4.慢性淋巴细胞白血病及幼淋细胞白血病二者均表现为淋巴细胞增高，可有肝脾、淋巴结肿大，但多数临床进展缓和，骨髓及外周血中以成熟淋巴细胞为主，后者幼稚淋巴细胞可超过55%。可通过细胞免疫表型分析与急性淋巴细胞白血病鉴别。五、急淋的治疗患者一经确诊后应尽快开始治疗，治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。现在把成人急淋分为两大类，一类就是Ph阴性急淋的治疗，一类是Ph阳性急淋的治疗，分为诱导治疗、巩固强化治疗和维持治疗。（一）Ph阴性-ALL的治疗1、诱导治疗（1）治疗原则年龄＜40岁的患者：主要主张联合化疗。①临床试验；或②多药联合化疗（优先选择儿童特点方案）。年龄≥40岁的患者：①＜60岁的患者，可以入组临床试验，或采用多药联合化疗；②≥60岁者，可以入组临床试验，或采用多药化疗（不强调门冬酰胺酶的应用），或糖皮质激素诱导。（2）具体治疗方案组合一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱（VCR）或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素（DNR）、去甲氧柔红霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素（如泼尼松、地塞米松等）为基础的方案（VDP）诱导治疗。推荐采用VDP联合CTX和门冬酰胺酶（L-Asp）组成的VDCLP方案，鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。2、CR后的治疗（1）治疗原则年龄＜40岁的患者：可以继续多药联合化疗或着采用allo-HSCT，尤其是MRD阳性，高白细胞计数患者，伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL、T-ALL的患者；年龄≥40岁的患者，如果小于60岁，继续多药联合化疗或考虑allo-HSCT；如果大于60岁，需要评估患者整体的精神状态和脏器功能来选择治疗强度。成人急淋化疗方案的一些组合和主要用药：a.一般应含有HD-MTX方案。MTX1～3.0g/m2（T-ALL可以用到5g/m2）。应用HD-MTX时应争取进行血清MTX浓度监测，注意甲酰四氢叶酸钙的解救，至血清MTX浓度0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L）时结合临床情况可停止解救。b.应含有Ara-C为基础的方案。Ara-C可以为标准剂量、分段应用（如CTX、Ara-C、6-巯嘌呤为基础的方案），或中大剂量Ara-C为基础的方案。c.可以继续应用含L-Asp的方案（大肠杆菌或欧文氏菌来源，或培门冬酶）。d.缓解后6个月左右参考诱导治疗方案予再诱导强化一次。e.干细胞移植的问题：考虑allo-HSCT的患者应在一定的巩固强化治疗后尽快移植。3、维持治疗：ALL患者强调维持治疗，维持治疗的基本方案以6-MP、MTX小剂量口服为主：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。6-MP晚上用药效果较好。ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用，也可与强化巩固方案交替序贯进行。最后，强调取得CR后总的治疗周期至少2年，维持治疗期间应尽量保证每3～6个月复查1次。（二）Ph阳性-ALL的治疗对于Ph阳性急淋化疗方案的选择，主要是在诱导化疗时期加用酪氨酸酶抑制剂，诱导化疗和一般Ph阴性急淋一样，也建议用长春新碱、长春地辛蒽环类药物、糖皮质激素为基础的方案。1、非老年（年龄＜60岁的患者）Ph+-ALL的治疗（1）诱导缓解治疗诱导治疗和一般Ph阴性-ALL一样，建议予VCR或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物、糖皮质激素为基础的方案（VDP）诱导治疗；鼓励进行临床研究。（2）CR后的治疗Ph+-ALL的缓解后治疗原则上跟Ph阴性ALL的治疗相似。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束（无条件应用TKI的患者按一般ALL的治疗方案进行）。有合适供者的患者可以选择allo-HSCT，移植后可以用TKI维持；无合适供者的患者，按计划继续多药化疗+TKI；无合适供者、BCR-ABL融合基因转阴性者（尤其是3-6个月内转阴性者），可以考虑自体造血干细胞移植（AHSCT），移植后予TKI维持；应定期监测BCR-ABL融合基因表达，CNSL的预防治疗参考一般ALL患者。可以应用TKI治疗者，用TKI为基础的维持治疗，也可以联合VCR、糖皮质激素，或6-MP和MTX；或联合干扰素，至CR后至少2年。如果不能坚持TKI治疗者，采用干扰素维持治疗，也可以联合VCR、糖皮质激素和（或）6-MP、MTX，缓解后至少治疗2年。维持治疗期间应尽量保证每3～6个月复查1次骨髓象、融合基因（BCR-ABL）定量和（或）流式细胞术残留病。2.老年Ph+-ALL（年龄≥60岁）的治疗老年Ph+-ALL的治疗原则上参考一般老年Ph--ALL，同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用，至维持治疗结束。（1）诱导治疗：①临床试验；②TKI+糖皮质激素；③TKI+多药化疗。（2）CR后的治疗：继续TKI+糖皮质激素，或TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。六、ALL治疗反应临床工作当中比较重要的一个环节是评估治疗的反应，包括急淋治疗疗效或者病情状态，称为完全缓解（CR）。骨髓和外周血疗效标准1、CR是指外周血无原始细胞，无髓外白血病；骨髓三系造血恢复，原始细胞＜5%；中性粒细胞绝对计数（ANC）＞1.0×109/L；PLT＞100×109/L；4周内无复发。2、CR伴血细胞不完全恢复（CRi）：PLT＞00×109/L和（或）ANC＜1.0×109/L。其他应满足CR的标准。总反应率（ORR）=CR+CRi。3、难治性疾病：诱导治疗结束未能取得CR。4、疾病进展（PD）：外周血或骨髓原始细胞绝对数增加25%，或出现髓外疾病。5、疾病复发：已取得CR的患者外周血或骨髓又出现原始细胞（比例＞5%），或出现髓外疾病。《NCCN临床实践指南：急性淋巴细胞白血病（2019）版》中，针对Ph阳性急淋，治疗药物以靶向药物为主，TKI联合化疗策略，如可以选择达沙替尼、伊马替尼、尼洛替尼、普纳替尼。Ph阴性的急淋难治复发，采用的策略是BiTE抗体，CD22单抗，以及CD19CAR-T疗法。七、总结急性淋巴细胞白血病的诊断主要是基于MICM分型诊断，从细胞形态学、免疫学、遗传学和分子生物学四种检测手段全方位诊断急淋这一大类病，能够为后续临床治疗、判断预后、指导治疗提供更多准确详细信息。成人急淋的治疗方面，B急淋还是以Ph阳性和Ph阴性两种大的分类，Ph阳性主要采用TKI联合化疗方案或后期移植，难治复发的急淋在整个血液界治疗一直是治疗难点，也是目前各大研究机构或者各大医院科研的一个方向。2020年04月30日8995
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 造血干细胞移植科 王小霞护士长在线回答患者及家属关心的相关问题。我们整理了答疑中精华，汇总如下。问题一：患者男，18岁，2019-12-1确诊B急淋。请问，仓里发生口腔溃疡了，请问怎么办？王小霞护士长：在移植仓期间，口腔跟肛周这两个部位都是非常容易引起感染的，尤其是在回输细胞之后，大约有15天左右的细胞零期。在这个阶段，感染的发生率非常高，一旦已经发生溃疡、感染，即使局部用各种措施，效果都不是很明显。当供者的细胞长起来，好转的速度就非常快了。当然预防大于治疗，通过医护精细化的干预，患者以及家属良好的配合、有效的执行，并且学会自我的观察，及时汇报、及时给予干预，都可以降低发生率、感染率。口腔方面常规预防措施是晨起及三餐后用口泰做口腔护理，碳酸氢钠片融入温水中常规漱口，二者之间要间隔1小时，防止牙齿变黑。化疗期间用300ml小瓶的冰矿泉水持续漱口，如果出现溃疡的症状时或者出现不同级别的溃疡时，会加用一些药物来治疗。我们用到的一些药物有刺激因子类的药物，还有思密达、金喉健、碘甘油、制霉菌素粉末、康复新液、透明质酸、蛋黄油，以及紫外线的照射。通过基础的预防，再结合医生的静脉用药治疗，大部分患者是可以不发生溃疡，及时干预后仅仅表现为轻度的溃疡，所以是预防大于治疗。问题二：患者女，27岁，2020/1/20确诊急淋。请问，请问入仓后每天都需要坐浴吗？王小霞护士长：移植仓期间如果无特殊禁忌的话是一定要坐浴的（女患者月经期间禁止坐浴的，防止逆行感染。婴幼儿留置股静脉导管时禁止坐浴，如果不坐浴的话，要增加会阴擦洗的次数，以及肛周护理的次数），尤其是有痔疮、肛裂的患者更加要重视坐浴。坐浴方法：每次大便后用1：1000碘伏水坐浴（1ml碘伏加1000ml水）坐浴，之后护士协助给予肛门口涂碘仿软膏或其它药膏，再喷3M液体敷料保护皮肤，预防肛周感染。如果一天无大便，每天至少坐浴一次。补充坐浴科普知识人们应该都知道坐浴这个词，是能够辅助很多患者治疗疾病的一种方式。尤其是一些有肛门疾病的人们，选择坐浴非常的不错，能够达到很好的辅助治疗效果。但是大多数人都不知道坐浴的正确方式，用多少度的水温才合适？下面我们一起了解看看。肛门坐浴水温多少度1、水温控制在40-42摄氏度之间，水温能恒定在这个温度上，效果最佳。2、坐浴是将臀部半浸泡水中，使肛门和会阴部位浸泡热水中，保证局部血液循环，并不是整个臀部和大腿都浸泡水中。3、坐浴的时间要根据不同患者，坐浴的时间也就不同。一般推荐的时间在10分钟到20分钟。4、坐浴前，一定要把坐浴盆清洗干净，防止感染。肛门坐浴有哪些优势坐浴肛门：俗话讲“十男九痔”，无论是白领，还是经常站立负重的农工，都易患痔瘘肛周感染，轻者迁延难愈，重者剧痛难忍、血流如注引起贫血。排便后肛门周围常易残留粪迹，便后浴肛门可冲洗干净。热水浴肛对肛门瘙痒也有止痒防病作用。人们在肛门坐浴的时候，水温一定要控制好，最好在40到42度之间，这样伤不着，而且对治疗肛门疾病有着非常好的辅助治疗效果。不过人们在坐浴之前，一定要选择一个专用的盆子，而且还需要把盆刷洗干净，这样才不会产生感染。如果每天坚持坐浴的话，可以对人们起到一个保健的作用。2020年04月24日2914
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吴珺主任医师 北京大学首钢医院 儿科 一、维持期药品名称：（1）巯嘌呤（6-MP）：睡前空腹服用，服药前2个小时、服药后一个小时内，不要吃食物、水果（包括果汁）、奶制品。 (2)甲氨蝶呤（MTX）: 注射液，肌肉注射，每周一次；或甲氨蝶呤片，一顿口服，每周1次。二、注意事项：1 、用药期间每周检查血常规、生化（肝功能、胆红素等），用药期间同时口服保肝药物（一至两种）。2、咨询医生调整药物剂量，尽量维持白细胞在2-3×109/L，中性粒细胞1×109/L左右。若出现发热或严重感染，或肝功大于400U/L（ALT或AST），或总胆红素大于60umol/L，需暂时停维持治疗。3、避免劳累，避免生冷、不洁净食物，避免着凉感冒，不去人多通风不良的地方。4、认真填写维持治疗表格，咨询医生调整药物剂量时可以网上上传表格。5、每个月至少吃两轮磺胺和碳酸氢钠片（3天为一轮），最好与甲氨蝶呤片错开口服的日期，以免加重甲氨蝶呤的药物毒性。2020年02月12日7424
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