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李萍主任医师 上海市同济医院 血液内科 更多资讯请关注“CART小李医师”微信公众号！肿瘤免疫疗法癌症的传统治疗手段有放射治疗、外科手术、化疗等方式，但是仍有一些肿瘤患者对化疗原发耐药（难治）或者在治疗后出现疾病复发。肿瘤免疫疗法是利用免疫系统自身的特异能力来识别并摧毁肿瘤细胞，是对抗癌症的一种新方法，是当前肿瘤治疗领域最具前景研究方向之一，也是继外科手术、放疗和化疗之后成为第4类抗肿瘤的治疗方法。近几年，肿瘤免疫疗法可以说是百花齐放，包括CART疗法、TCR-T疗法、抗体偶联药物、双抗及PD-1/PD-L阻断剂等，在治疗多种类型的难治复发肿瘤中获得了神奇的疗效，在部分患者身上达到了“起死回生”的惊人效果。越来越多的肿瘤患者把免疫治疗药物称为“抗癌神药”。CAR-T治疗CAR-T疗法是当今最火热的免疫治疗之一，也是近十年来免疫医学的重大突破。它是通过对患者自身的免疫细胞T进行基因改造，从而使被改造过的T淋巴细胞能够精准对抗患者体内癌细胞的一种细胞免疫治疗。CAR-T细胞疗法目前针对的主要是血液恶性肿瘤，包括急性B淋巴细胞白血病，B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等。尽管CART疗法在治疗实体瘤上也有个别成功病例的报道，但总体疗效不尽如人意， 其中一大障碍就是因为实体瘤的肿瘤微环境抑制了CAR-T的功能，从而使CAR-T丧失了对肿瘤细胞的杀伤能力。目前众多科研工作者致力于CAR-T的改造和优化，希望通过寻找最佳肿瘤靶向、保持T细胞的体内持久性和抵抗肿瘤微环境的免疫抑制等途径以提高其疗效。我们相信在不久的将来这一疗法在实体瘤上会取得突破性的进展。目前在国外上市两款CAR-T产品分别是诺华公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治疗青少年急性B淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，在国内也以及有两款上市的产品，并且有大量的临床试验正在开展，其中治疗范围集中在以下领域：1. 一线或二线治疗失败的B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤，套细胞淋巴瘤和滤泡淋巴瘤等。2. 难治复发的多发性骨髓瘤。3. 难治复发（包括移植后复发）的急性B系淋巴细胞白血病。2021年10月09日
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 2019年11月14日，国际血液学领域高水平期刊Blood杂志在线发表了一篇来自中国题为《Sequential CD19-22 CAR-T therapy induces sustained remission in children with r/r B-ALL》的研究，我院潘静主任为第一作者及通讯作者，童春容主任、冯晓明、张鸿声作为共同通讯作者 。该项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CAR-T治疗难治/复发急性B淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的文章。此项研究采用CD19-和CD22-CAR-T细胞序贯回输治疗了20例r/r B-ALL患儿，达到一年无病生存（LFS）和总体生存率（OS）分别为79.5%和92.3%的卓越疗效，不仅远高于单靶标CD19-或CD22-CAR-T的疗效，而且比其它序贯或“鸡尾酒疗法”的表现更为优异。这项研究为CAR-T细胞治疗后高复发的难题提供了解决办法，也是国际上CAR-T细胞治疗白血病方面的突破性进展。Blood是全球规模最大的血液学组织美国血液学会 (ASH) 的官方期刊，自1946年创刊至今已有73年历史，在全球血液学领域享有极高的学术地位，是血液领域最具核心影响力的期刊之一，影响因子为16.562。国际领先水平的长期治疗效果， 为白血病治疗开辟新方向2017年，美国FDA批准了两种靶向CD19的CAR-T细胞疗法上市。接受针对CD19 靶点CAR-T细胞治疗的r/r B-ALL，有高达90%的患者可获短期完全缓解（CR）。但是据2016年发表在NEJM上的数据显示，接受CD19-CAR-T的患者五年OS不到20%，有至少半数患者会在治疗后一年内复发，这主要是因为肿瘤细胞会以多种方式逃避CAR-T细胞的追杀，例如下调肿瘤细胞的CD19抗原表达或产生突变造成CD19抗原的丢失，从而导致肿瘤细胞逃逸而出现复发。针对这一CAR-T细胞治疗后高复发的难题，国内外临床都在探索新方法，目前公认比较有效的方案是CAR-T桥接异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）, 使更多患者达到长期缓解。然而，Allo-HSCT本身具有一定的难度和风险，况且很多患者由于多种原因达不到Allo-HSCT的要求。潘静主任所在的科研团队由我院科研院长童春容主任带领，童主任早在2016年便意识到CD19-CAR-T细胞治疗后复发的问题，把目光转移到和CD19这个靶点相似的CD22靶点上，随后，又针对CD22-CAR-T后复发问题继续探索解决方案，采用CD19-和CD22-CAR-T序贯治疗的策略。本次该团队发表在Blood上的临床研究，着眼于CD22-CAR-T复发机制的探索，为CAR-T细胞治疗后通过非Allo-HSCT方法使患者获得长期缓解、最终治愈白血病的目标开拓了一个新方向。团队对CD22-CAR-T的复发机制进行研究后发现，第一次回输CD22-CAR-T细胞后，会出现CD22部分下调，而复发后二次回输CD22-CAR-T细胞时，患者仍然可以获得CR。然而再度复发后，患者的CD22表达并未再下调，而是其体内无法检测到CAR-T细胞以及B细胞的恢复。因此，CAR-T细胞的持续存在是患者能够获得持续CR的重要因素。潘静研究团队假设以不同抗原为靶点的第二个CAR-T产品的序贯给药时间足够晚但在复发的可能性之前则可能延长CAR-T细胞的持续性以改善长期预后，并对r/r B-ALL儿童患者进行了CD19-22CAR-T细胞序贯疗法的I期临床试验 (ClinicalTrials#: ChiCTR-OIB-17013670, protocol in Supplemental Method) 。本试验入选20名患儿，年龄1-16岁（中位年龄，6岁），其中14例（70%）血液学复发（HR）和6例（30%）难治性FCM-MRD+。所有患者在输注CD19-CAR-T细胞（周期1）之前接受了淋巴消耗性化疗，当外周血（周期2）中的FCM检测不到CD19-CAR-T细胞时，随后输注CD22-CAR-T细胞，两次输注的中位间隔为1.65个月（范围1.1至5.2个月）。CD19-CAR-T细胞输注的中位剂量为10（3.3-42.8）x105/kg，CD22-CAR-T细胞输注的中位剂量为10（0.25-47.4）X105/kg。两种类型CAR-T细胞的输注剂量之间没有显著差异。结果显示1年的LFS和OS分别为79.5%和92.3%。在谈到该项研究时，第一作者潘静主任讲到这项研究是全球公开发表的第一个儿童序贯CAR-T治疗r/r B-ALL的文章，是基于既往CAR-T治疗儿童r/r B-ALL研究的进一步深入探究。既往研究显示中心所用的单CD19-CAR-T和CD22-CAR-T的CR率是非常高的，但是如果后续不桥接Allo-HSCT，复发仍然是面临的一个重要问题。然而，Allo-HSCT本身具有难度和风险，很多患者由于一些原因达不到Allo-HSCT的要求。因此我们创新性地采用序贯两种CAR-T治疗儿童r/r B-ALL，以期改善CAR-T治疗后的复发问题。同以往的研究相比，本研究的创新点主要在于：1.采用主动序贯方案，确定序贯治疗的时机。基于本中心的研究数据，首先回输CD19-CAR-T细胞，在CD19-CAR-T还未出现阴性丢失复发，且CRS反应基本消失的时候序贯CD22-CAR-T，此时流式检测CAR-T细胞为阴性，但基因层面仍然能检测到CAR-T细胞的存在，此为序贯回输的最佳时机。该主动序贯方案尽可能地延长了患者体内CAR-T细胞的存在时间，有助于延长患者的无病生存。2.采用多靶点CAR-T治疗。CD19-CAR-T或CD22-CAR-T治疗均对r/r B-ALL效果显著，但单一靶点的CAR-T治疗复发率仍高，很难维持长期缓解。针对白血病细胞表达多靶点的患者，多靶点CAR-T治疗的效果更显著。3.探索适合序贯治疗而非必须桥接Allo-HSCT的患者群。当然，并不是所有的患者都适合序贯治疗，例如，伴有高危因素如TP53突变或复杂染色体核型的患者很难通过序贯得到治愈。这也是我们未来研究的方向。我们希望通过大样本量的研究，可以确定一些影响CAR-T预后的因素并据此可以对患者进行分层治疗，筛选出序贯CAR-T治疗受益的个体。潘静主任讲到，目前学术界对于CAR-T的研究趋于理性并逐渐深入。该项研究对于探索哪一部分患者最终通过CAR-T治疗获益并可达到治愈，是否所有的患者CAR-T缓解后都需要桥接Allo-HSCT具有重要的指导意义。未来，CAR-T与其它疗法的联合，分层指导下的CAR-T治疗是研究重点。我院研究成果频登国际舞台，获全球学术界认可我院学术坚持为患者持续创新，立足中国，绽放全球。在CAR-T细胞治疗的发展历程中，童春容主任和潘静医生团队一直走在国际前沿，临床及培养制备各团队紧密配合，在使用CD19-22 两种CAR-T序贯治疗、经CAR-T缓解后桥接Allo-HSCT以及Allo-HSCT后复发采用CD19-22 CAR-T序贯治疗等方面均取得了优异的成绩，显著改善了r/r B-ALL的预后，取得较好的临床疗效，获得国际学术界的认可。2017年，潘静医生作为第一作者撰写的CD19-CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的论文，被国际权威血液病杂志Leukemia（IF: 12.10）接收并发表，在杂志评述中提到此项研究为中国第一个公开发表的CAR-T临床研究。2018年第23届欧洲血液年会（EHA）上，团队做了关于CD22-CAR-T治疗的临床数据汇报，效果明显优于国际上其它相关报道，并同时入选EHA官方新闻发布会，成为媒体发布会上三个讲者之一，接受来自全球数十家媒体的现场采访和独家专访。在CD19-和CD22-CAR-T序贯治疗这一领域，团队的成果于2018年12月在第60届ASH会议上展示，并在2019年第45届欧洲血液和骨髓移植学会年会 (EBMT 2019) 上从逾千份摘要中被遴选为前六名的优秀论文摘要，刘双又主任代表团队在主席会场做大会发言并获选Best of EBMT的工作。团队张艳医生关于r/r B-ALL经CAR-T达到CR后桥接Allo-HSCT的成果（非复发死亡率仅为1.9%，1年的OS和LFS分别为87.7%和73.0%）被今年的EBMT选为发言并被British Journal of Haematology接受发表。2019年4月，我院团队采用CD22-CAR-T细胞治疗r/r B-ALL的临床研究结果再次发表在国际血液学权威杂志Leukemia上，以《CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia》（CD22 CAR-T细胞治疗难治复发性B型急性淋巴细胞白血病）为题，成为全球第二、中国第一个公开发表CD22-CAR-T治疗r/r B-ALL临床研究数据的团队。之后在2019年6月份举行的24届欧洲血液年会（EHA）上，潘静医生两项CAR-T相关研究成果获壁报展示。学术研究步履不停，未来，CAR-T究竟能否治愈白血病？究竟哪一部分患者最终会从CAR-T治疗受益？在处理CAR-T的副作用时使用类固醇激素是否影响疗效？在2019年12月即将召开的ASH会议上，我院团队将继续展示其系列研究结果。2019年11月22日2983
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