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唐云炳副主任医师 温州医科大学附属第二医院 产科 孕妇如果有乙肝大三阳，小三阳的，但是她的肝功能正常，是可以怀孕的。在孕期我们继续随访她的肝功能。注意，在孕期我们对有乙肝大、小三阳的孕妇是不处理的（按照科学结论，处理了也没有用，可能病毒基因已经整合入宝宝体内）。以前，我们对有大、小三阳的孕妇在孕期打免疫球蛋白，但是，后来的结论是没有好处。同时，免疫球蛋白是血制品，故综合起来目前我们不推荐给孕妇打免疫球蛋白。 宝宝出生后，24小时内医院会对宝宝打乙肝疫苗和乙肝抗体。请你不必忧虑。 至于母乳，如果产妇肝功能正常，我们还是建议母乳喂养的。如果产妇有顾虑，可以把母乳化验一下，看看母乳内的病毒复制情况。如果产妇有太多的顾虑，直接要求回乳，我们在告知知情同意后可以给她回乳，特别是对于孕妇是大三阳的。 如果宝爸是乙肝携带者，我们对孕妇，宝宝不特殊处理。对孕妇的处理仍然按照上面描述，按照孕妇的情况来处理。免责声明：我们的工作会按照实际情况的改变作一些调整改动以更好地服务孕妇。本网站反映的情况也许会落后于实际制度的改变，因此本网站所有信息仅供参考（当然我尽量更新以方便孕妇）。由于作者写作水平、读者阅读水平的影响，也许你接受的信息和真实事实有一定偏差。建议孕妇到医院咨询产科医生为准。2013年08月12日
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2013年05月25日4535
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余祖江主任医师 郑大一附院 感染性疾病科 产前预防 一般措施 (1)生育前的评估；(2)保护胎盘屏障的完整性：在孕期要避免腹部碰撞挤压，避免羊膜腔穿刺等有创操作；(3)避免过期妊娠，分娩时胎龄的延长增加了高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)宫内阻断失败的风险；(4)先兆早产发生后应尽快行剖宫产。 被动免疫 注射HBIG能激活补体系统，增强体液免疫，降低病毒量，其阻断母婴传播的效果报道不一，多数认为效果明确，但是否常规应用目前尚未形成共识，尚有争议。现在一般认为这种方案基本无效，近年在国内已经摒弃。抗病毒治疗 高病毒载量是乙型肝炎母婴阻断失败的主要危险因素。作为孕妇被动免疫及新生儿出生时主被动免疫的补充阻断措施，核苷类抗病毒药近年来受到重视，以期降低宫内传播的发生率。国内外乙型肝炎孕妇使用拉米夫定、替比夫定和替诺福韦抗病毒阻断母婴传播研究结论乐观。2009年欧洲肝病学会（EASL）指南肯定拉米夫定、替比夫定等核苷类药物在妊娠期应用的安全性，妊娠中出现乙型肝炎发作或高病毒载量，可使用B级药中拉米夫定、替比夫定、替诺福韦[4]以阻断母婴传播，中国慢性乙型肝炎防治指南(2010年)亦有共识。恩替卡韦、阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性归入C类，通常不用；干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间应禁用。抗病毒治疗开始时间及持续时间：对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗（即全程治疗），妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗。而对于非肝硬化者，妊娠32或34周开始抗病毒治疗（即妊娠晚期），持续至分娩，或至产后4周再根据病情决定是否继续。产中预防 降低产时传播的措施包括：减少新生儿产伤及羊水吸入、缩短分娩时间、严格无菌操作等。分娩方式对母婴传播的影响尚无定论，目前多趋向于提倡阴道分娩。现有研究大多认为剖宫产不是阻断HBV母婴传播的有效措施。也有报道宫缩之前剖腹产可能会降低感染率，但没有形成专家共识。产后预防 目前采取的新生儿主动免疫及被动免疫主要是尽可能减少围产期感染及哺乳期感染，是预防乙型肝炎感染的最有效方法。我国已形成共识。对于HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后6h内尽早注射HBIG(剂量应≥100IU，一般要求越早越好，0小时更好)，同时在不同部位按序接种型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。小结 目前乙型肝炎母婴传播的机制尚不完全明确。防治措施目前达成共识是：每个HBsAg阳性母亲的新生儿出生后尽快进行主－被动联合免疫，对于HBsAg和HBeAg双阳性或HBVDNA高载量(≥1×106IU/ml)的孕妇可在妊娠末3个月时接受替比夫定替诺福韦抗病毒治疗以提高阻断率近97%。对与病毒阳性但低于106u/ml的母亲，也推荐妊娠后期进行抗病毒治疗。对于是否在孕期进行HBIG被动免疫，包括父婴之间是否需要阻断治疗目前无共识，一般不推荐。2012年12月20日9907
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尚佳主任医师 河南省人民医院 感染性疾病科 自从乙肝疫苗广泛地应用以来，我国在控制乙肝病毒的传播方面已经取得了巨大进展，在新生儿中的水平传播已得到控制。通过连续数年对新生儿普遍接种乙肝疫苗，已能使学龄前儿童的表面抗原阳性率在某些大城市中降至1%，甚至0.5%以下。但在新生儿的母婴传播方面仍存在一些问题，如何阻断HBV的母婴传播，是当前亟需解决的重要问题。 分娩过程中传播的阻断：出生后马上注射HBIGHBIG 注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好，特别是母亲血中病毒较大时，更是如此。 母婴传播是HBV的重要传播方式之一，主要包括4种途径（见下表）。目前，给新生儿注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）+乙肝疫苗，是阻断母婴传播的较好途径。通用的方法是在新生儿出生后，一侧三角肌注射100～200 IU的HBIG，另一侧三角肌注射10 μg 乙肝疫苗，然后于1、6个月再各注射10 μg乙肝疫苗。 因为乙肝病毒主要是在分娩过程中进入新生儿体内，如果出生后马上注射HBIG，则HBIG进入人体后就能马上中和病毒。如果注射较晚，病毒就已进入新生儿的肝脏，HBIG 就不可能再起作用了。 因此，HBIG注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好，特别是母亲血中病毒较大时，更是如此。规定在24 h内注射的提法并不恰当。 子宫内传播的阻断： 应用抗病毒药效果较好 母亲注射HBIG对于预防HBV母婴传播是否有效尚无定论，因此不予推荐。对于慢性HBV携带者而言，抗病毒药物的效果较好，但应根据其血中HBV DNA的高低以及患者的意愿决定如何应用。 子宫内传播的诊断标准 对于HBV子宫内传播，目前还没有统一的诊断标准，主要有以下4种： （1）出生时，新生儿脐带血或外周血HBsAg（+）。这个标准的缺点是：脐带血较易被母血污染，外周血虽不易被污染，但仍有母血进入新生儿体内的可能性。也就是说，在分娩的过程中子宫强烈收缩，有可能把母血挤压到新生儿体内。在这种情况下，新生儿出生后马上注射HBIG 及乙肝疫苗是完全有效的。因此，用出生时婴儿外周血HBsAg（+）作为子宫内传播的标准是不恰当的。 （2）出生时，新生儿脐带血或外周血HBsAg（+），1个月后复查仍阳性。这个标准同样不能完全除外母血在分娩过程中混入的可能。 （3）新生儿出生后经过正规的HBIG及乙肝疫苗预防后，至6个月仍HBsAg（+）者。这个标准比较恰当，因为出生后经过正规预防，就排除了出生时被感染的可能性。 （4）胎儿的肝脏组织中HBV DNA（+）。这可以确诊，但新生儿的肝脏很难得到，引产的胎儿肝脏虽可得到，但只能作为研究应用。 对于HBV在子宫内传播的频率，各家报告不一，差异很大。总的看来主要与母亲血中HBV DNA的浓度密切相关。 子宫内传播的时间及途径 HBV在子宫内传播的时间极其重要，因为这与进行阻断的时间有关。目前看来，子宫内传播主要发生在妊娠末期。但在妊娠中期，甚至早期也有可能，不过可能性较小而已。 闫永平等报告胎盘HBV感染率：妊娠早期为4.2%（1/24），中期为16.7%（1/6），晚期为44.6%（45/101）；胎儿感染率：中期为（引产）1/6，新生儿为7.92%（8/101）。胎盘感染与胎儿感染的关系：胎盘感染者6/45有宫内感染，胎盘未感染者2/56有宫内感染。引产胎儿研究胎肝存在HBV DNA的胎龄大多在28周以后。这说明，胎儿感染主要是通过胎盘感染（胎盘先感染，然后感染胎儿），而且越是妊娠后期感染率越高。但妊娠中期，胎儿也可能受染，而且胎盘未感染者，胎儿也可能受感染。 安平等研究了母亲HBsAg（+）母亲引产胎儿肝脏中HBV DNA的情况发现：1例游离复制型的胎龄为15周，3例整合型分别为17、24与28周。这说明自妊娠第15周开始，胎儿即可受染。15周以前胎儿的情况不明。这是因为15周以前的胎儿均为流产（刮宫）胎儿，无法获取肝脏。 子宫内传播的阻断方法，目前主要有两种办法： 母亲注射HBIG 一般主张于妊娠最后3个月（一般由妊娠第28周开始），每月注射200 IU的HBIG，共3次。新生儿出生后按常规进行HBIG+乙肝疫苗预防。甚至有人还认为，母亲注射 HBIG有可能减低血清中的HBV DNA的量。 但是，很多学者对此表示怀疑，主要是因为：一般慢性HBV 感染者血液中的HBsAg实在太多，仅仅注射3针200 IU的HBIG 不太可能降低血液中的HBV DNA。事实上，也有不少认为HBIG无效的报告。 总之，虽然目前关于母亲注射HBIG对于预防HBV母婴传播是否有效尚无定论，但如果注射HBIG后不能确切地降低母亲血液中的HBV DNA水平（至少下降2log10拷贝/ml）或另有其他机制，则此方法不值得推荐。 因此，临床医生在观察疗效的同时，也要观察注射HBIG前后母亲血中 HBV DNA的变化或研究其他机制，以便最后确定其是否确有疗效。 母亲应用抗病毒药物 抗病毒药物中，干扰素类对胎儿有不利影响，故不应应用。核苷（酸）类似物中，阿德福韦酯及恩特卡韦对动物胎儿有致畸作用，也不能应用。拉米夫定虽对动物胎儿有不利影响，但大量临床材料证明，它对人类胎儿是安全的。替比夫定对动物胎儿无致畸作用，小量临床材料也证明对人类胎儿也是安全的。替诺福韦对动物胎儿无致畸作用，大量临床材料也证明对人类胎儿也是安全的。故拉米夫定、替比夫定、替诺福韦均可用于HBV的母婴传播的阻断。 研究显示，拉米夫定和替诺福韦在妊娠期使用，其新生儿畸型的发生率均不高于一般新生儿的致畸发生率，故均可用于HBV母婴传播的阻断。其阻断效果因用药时间及母亲血中HBV DNA量的不同而有所差异。 总之，对于慢性HBV携带者而言，其妊娠一方面应根据其血中HBV DNA的高低决定抗病毒药物的应用和时间，如<104拷贝/ml者可不用（为慎重，也可在妊娠晚期应用），HBV DNA很高者（>108拷贝/ml）者，必须应用拉米夫定或替比夫定，而且越早应用越好（最好在妊娠开始前即开始，至HBV DNA 阴转后再怀孕），对于HBV DNA中等量者，也必须应用，再根据HBV DNA量的高低，可以选择在妊娠早期、中期（4个月）或晚期（7个月、28周）开始；另一方面应根据患者的意愿决定，要想新生儿绝对不受感染者，最好在妊娠前即开始，至HBV DNA 阴转后再怀孕，但不能完全排除经卵传播的可能，尽管这种可能性极其罕见，如患者要求新生儿绝对不发生畸形者，则最好从妊娠晚期（28周）开始，但也必须向患者讲清楚，妊娠期间有可能由于其他原因（如亚临床型风疹）引起畸形。至于何时停药，可以考虑分娩后即停，但必须密切观察患者，以防病情恶化。对于慢性乙肝（血清转氨酶升高）需要治疗的患者，则根据病情需要随时应用拉米夫定或替比夫定。 分娩后传播的阻断：母乳喂养很安全 乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，但乳汁不能传播HBV病毒，因此母乳喂养是安全的。 分娩后应注意乳汁传播的问题。乳汁中可以查到HBsAg及HBV DNA，如Wong 等报告乳汁中72%可查到HBsAg。沈菁等报告，87例HBV-M阳性产妇初乳中有40例检出HBV-DNA（46%），对照组无1例阳性（P<0.01），但乳汁能否传播HBV，答案是否定的。 早在疫苗接种前，母乳喂养的危险性也并不高于人工喂养者。Beasley报告，92例母乳喂养者vs. 55例人工喂养者，6个月时HBsAg（+）为53% vs. 60%。至于经正规免疫的新生儿，则更可以母乳喂养。Hill等报告，101母乳喂养者和269 人工喂养者，6个月时，HBsAg（+）为0% vs. 3%。上述数据均表明母乳喂养是安全的。2012年02月04日10842
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2011年12月14日13030
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王清图主任医师 医生集团-山东 线上诊疗科 妊娠期乙肝病毒感染的治疗很复杂。由于婴幼儿期感染HBV常导致慢性乙肝，故预防围产期感染或垂直传播成为主要目标。目前HBV垂直传播是主要的传播途径，尤其在流行地区将近20%的育龄妇女可能携带HBV。这些妇女是引起HBV围产期感染的主要原因，这与慢性乙肝的发生率高有关（1-3）。假如没有免疫预防措施，HBeAg阳性母亲所生婴儿将近90%会成为HBV的慢性感染者。在母亲计划筛查措施和新生儿普遍接种乙肝疫苗以及被动注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）干预下HBV感染率显著降低。尽管如此，当母亲体内高病毒载量和HBeAg阳性时仍然会发生HBV的垂直传播。一组母亲体内高病毒载量的研究显示垂直传播几率达28%（4）。HBVDNA含量＞107copies/ml是HBV垂直传播的主要危险因素（5-6）。Wiseman等人（7）最近调查了298名慢性HBV感染的母亲及其婴幼儿。这些婴幼儿在生后均接种疫苗和注射免疫球蛋白，在他们9月龄时检测出生于母亲血液中HBVDNA含量＞108copies/ml婴幼儿中，约有8.5%感染HBV。即使常规接种乙肝疫苗和免疫球蛋白，没有证据显示剖宫产能降低HBV的感染率，。育龄期妇女中影响慢性HBV治疗的因素包括妊娠期的治疗安全性，母乳喂养，药物的疗效及副作用以及治疗时间。最重要的是明确治疗的原因是为了改善母亲的肝功能还是防止HBV传染给未出生的孩子。如果母亲即将生产，在评估肝功能和肝纤维化程度的基础上，可以选择等孩子出生后再行抗病毒治疗。虽然在妊娠期禁用干扰素，由于该药治疗周期为48周并且能有效改善临床症状，育龄期妇女可以使用（8）。口服抗病毒药物治疗周期长，主要作用是促使HBeAg的转换，清除HBsAg，并且只适用于HBeAg阳性的患者（9）。育龄期患者选择抗病毒治疗应充分考虑用药前妊娠的问题。大多数抗病毒药物孕期是禁用的。因此，当一个妇女在抗病毒治疗期间怀孕时，则需要做出是否继续用药的决定，这要兼顾母体和胎儿的安全性。从胎儿的角度考虑主要是孕早期暴露于药物中的风险。从母亲的角度看，主要是停药或换药是否会引起近期或远期肝病的复发。总之，假如患者已经出现肝纤维化，则应继续治疗，否则会导致肝脏病复发甚至肝脏失代偿。这不仅影响母亲的健康，还会危及胎儿的健康。除了考虑孕期治疗对母亲和胎儿的利弊问题外，还要考虑怀孕前三个月是否用药的问题。干扰素具有抗增殖作用，孕期禁用。所有聚合酶抑制物均可干扰线粒体DNA复制，这会引起线粒体毒性（mitochondrialtoxicity），进而导致乳酸中毒综合症(lacticacidosissyndrome)（10）。尽管该综合症的症状在成年人中表现为多样化，但在发育中的胎儿中却很少。因为毒素的作用主要影响器官功能，故而这些临床症状可能有所不同。用于治疗慢性HBV感染的核苷酸和核苷酸类似物已被FDA定为孕期C类用药，而其中的泰诺福韦和替比夫定（telbivudine）被定为B类用药。孕期抗病毒治疗大多数都用拉米夫定。孕期抗逆转录病毒登记处（APR）（11）发现有超过4600名孕妇在孕中期应用这种药物。APR主要监测美国孕妇中应用抗病毒药物的安全性，如拉米夫定、泰诺福韦、恩曲他滨或其他抗病毒药物。从登记的病人中发现孕期用药并没有增加新生儿出生缺陷的风险，但结果存在局限性，主要是随访周期短，登记的仅是出生时缺陷的孩子。发育异常（如心脏性、神经性疾病）可能会在以后的检查中发现，而这一部分却被漏登了。医药公司也做了相似的登记，但却因登记人数少，提供的数据参考价值低而具有很大的局限性。从APR的结果看，在孕早期用药的副作用(2.7%)与孕中期(2.5%)或孕晚期或孕期未进行HBV治疗的普通人群相比均没有显著性差异。即使拉米夫定被FDA定为孕期C类药物，但它与新生儿出生缺陷相关发生率不高于先天性缺陷。有人对10组共研究951个HBV携带者的随机临床试验进行了meta分析，来评估拉米夫定对抑制宫内感染的疗效（12）。这些随机临床实验评估对象为出生时进行预防接种的新生儿及孕24-32周开始用拉米夫定，直到分娩-产后1个月的母亲。结果显示应用拉米夫定组宫内感染的几率降低了13%-24%,并且生后9-12月感染的几率也有所降低。该研究因本身的问题而受到限制。另外，在2011年Ayres等报道尽管拉米夫定能将HBVDNA载量降低至103copies/ml，但其中有约20%的患者病毒含量仍很高（>107copies/ml），用药仅三个月后就会出现耐药性变异，故而认为需要更好的抗病毒药物来预防宫内感染。被FDA定为B类药物的两种抗病毒药物中，目前只有泰诺福韦是依据所收集的数据而定类的。尚没有关于恩替卡韦、阿德福韦、恩曲他滨能抑制垂直传播的报道，一旦发现患者怀孕应立即停药。从APR的结果分析，应用泰诺福韦的孕妇导致出生缺陷的几率范围是从(包括孕早期用药的606名和孕4-6个月用药的336名)1.5%到（孕4-6个月用药）2.3%，这与先天出生缺陷的几率相似。替比夫定是依靠动物实验结果定为B类药物的，目前为止几乎没有人类孕期应用的登记数据。在《肝脏病学》杂志中，Han等（14）做了一个前瞻性的研究。他们通过研究230名HBsAg阳性且HBVDNA含量>1.0×106copies/ml的孕妇，来评估替比夫定预防新生儿宫内感染的疗效。结果显示替比夫定加上免疫接种预防感染优于仅在出生时给予注射免疫球蛋白和接种疫苗（0%对8%）。这个研究结果与近期来自中国的研究（15）相符，他们研究了31名怀孕妇女，从孕28-32周开始应用替比夫定治疗产后30天，所有的新生儿均进行了主动和被动免疫，结果显示应用替比夫定治疗组感染率为0%，而未接受治疗组感染率为13.3%。Han等研究的优点在于应用了一种优于拉米夫定的药物替比夫定，它的耐药性的发生率较拉米夫定低，并且适用于大多数HBsAg阳性的孕妇。研究的缺点是随访周期短，仅到产后7个月，缺乏病毒突变和产生耐药性的相关数据。而且，这不是一个随机研究，病例分组主要依靠她们的意愿，用药主要从孕4-6个月或7-9个月开始，而没有确定的时间点。病毒含量高的孕妇用药早还是病毒含量低的孕妇用药早不明确。结合预防干预开始的时间和孕妇体内HBVDNA的含量会更好地评估HBV感染的风险。这个研究最后一个不足是判断标准为出生时到生后7个月时均检测不到HBsAg和HBVDNA。用这段时间评估HBV是否存在宫内感染太短，至少随访到生后1年。然而，这个研究拓展了我们对聚合酶抑制物应用于孕妇的认识，并且将替比夫定补充到了B类药物中。与换药相比，孕期停药可能更容易发生突发事件，尤其是那些希望避免任何将来可能影响胎儿发育的潜在事件发生的母亲。这些母亲停止治疗的后果有哪些呢？没有关于孕期慢性肝炎的自然转归的报道，但仅有的数据显示孕后期可能发生严重的并发症，有关于先前无症状的孕妇发生肝功能衰竭的报道（16）。有关孕期停止治疗增加并发症发生风险的数据缺乏对照组。总之，孕期继续抗病毒治疗所引起的不良结果可能非常低。然而可能出现孕前期在密切观察下停止治疗进而来避免胎儿暴露于药物中，尤其是那些先前没有肝纤维化的患者中。当决定孕晚期开始用药时，应该考虑到以前怀孕是否出现过宫内感染。若先前怀孕没出现过宫内感染，则那些病毒含量高于107copies/ml的孕妇应决定是否开始进行治疗（没有生过孩子的孕妇也是如此）。然而，倘若以前怀孕时出现过宫内感染，则以后怀孕时出现宫内感染的风险会增大。在这样的孕妇中，强烈建议孕晚期进行治疗，而不需要考虑孕中期的病毒载量。尽管美国儿科学会认为如果新生儿生后已注射免疫球蛋白和乙肝疫苗，则那些HBV携带的母亲可以进行母乳喂养（17），但不建议那些进行抗病毒治疗的母亲进行母乳喂养。通过所开的处方信息看，不建议那些服用拉米夫定或泰诺福韦来预防出生后HIV-1感染的孕妇进行母乳喂养。尽管我们知道拉米夫定和泰诺福韦是通过乳汁排泄的，但却不知道母乳喂养时这些药物的安全浓度范围。因此，不知道这部分母亲进行母乳喂养是否安全。总之，孕期HBV的感染的治疗具有挑战性，我们应充分考虑治疗的利弊，遵循现有的规范。治疗的效果可能会在一些病例中很显著，如那些体内病毒含量高的预防宫内感染，那些先前已出现肝纤维化的母亲来预防突发事件的发生。有效的药物为拉米夫定、泰诺福韦、替比夫定。在这些药物中，拉米夫定和泰诺福韦可能会成为治疗的首选，因为已有关于孕期应用此类药物的风险和安全性数据。我们知道现在也有越来越多研究来考证替比夫定的安全性问题。参考文献(略）本译文编译者：陶华娟2011年12月10日2392
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潘业主任医师 厦门大学附属第一医院 感染性疾病科 母婴传播的流行病学近年来广泛推行乙肝疫苗的预防接种，在我国作为计划免疫工程，对所有新生儿实行乙肝疫苗主动免疫。从人群感染率分布看，15岁以下少年儿童HBV感染率明显下降。然而，我国现阶段育龄期人群HBV感染率仍处于高水平状态，感染率仍高达8.16%。育龄期人群如此高的HBV感染率带来的严峻问题之一是增加了母婴垂直传播的机会。我们知道，乙型肝炎的传播途径包括垂直传播和水平传播，而母婴垂直传播是我国目前慢性HBV感染的主要传播途径。母婴垂直传播包括3个层面的感染：围产期感染、子宫内感染、哺乳期感染。围产期感染指胎儿接触母体阴道分泌物和母血而感染，是重要的传播途径。目前采取的新生儿主动免疫及被动免疫主要是尽可能减少围产期感染及哺乳期感染，可使感染率降低80%～95%，但难以阻断子宫内的感染。子宫内感染是指HBV经胎盘传播而引起的胎儿宫腔内的感染。研究表明，子宫内感染的危险因素包括母亲血清HBeAg阳性、高HBsAg滴度、高HBV DNA水平（如HBV DNA≥108copies/ml）和母亲在妊娠期间的先兆早产等。若母亲血清HBV DNA ≥108copies/ml，新生儿出生后既使采用标准主动及被动免疫预防，母婴垂直传播率仍高达8.5%。因此，新生儿免疫预防无法完全阻断母婴垂直传播。因此，对于高病毒载量的孕妇存在抗病毒治疗以进一步降低母婴垂直传播的必要性。妊娠与慢性乙型肝炎间的相互影响一方面是妊娠可能加重CHB。妊娠期间母体发生一系列生理变化，可加重原有肝病的负担，使肝损害加重。如：妊娠期母体出现免疫耐受，可能导致肝炎病毒载量升高；母体新陈代谢旺盛，营养物质消耗多；孕期母体产生大量的性激素需要在肝内代谢和灭活，胎儿的代谢和解毒作用也要依靠母体肝脏来完成。这些均加重肝脏负担，可能导致肝脏疾病的加重。另一方面是CHB对妊娠可能产生不利的影响。现有研究报道显示，慢性HBV感染与妊娠糖尿病、产前出血、先兆早产、胎儿Apgar评分降低相关。如母亲存在严重肝功能异常，容易发生产后出血，增加产褥感染机会，容易发生胎儿低体重、胎儿窘迫、早产、死胎、新生儿窒息等。妊娠合并慢性乙型肝炎的预防/治疗策略妊娠合并CHB的预防/治疗目标是：母体妊娠期间无肝炎活动、肝病稳定，新生儿不感染HBV。其预防/治疗策略是：母体妊娠期间全程定期监测肝功能、HBVDNA水平，评估母体是否有肝病进展，是否需要抗病毒治疗等；按标准给新生儿主动与被动免疫，以减少围产期HBV感染。迄今为止，尚没有可靠的循证医学证据能够证实妊娠后期给母体注射乙肝高效价免疫球蛋白（HBIG）、剖宫产等策略可以减少HBV母婴传播。目前大家最为关心的是妊娠期间给予抗HBV治疗的有效性与安全性的问题。迄今为止，已有较多的循证医学证据证实了妊娠期间给予某些口服抗HBV药物的有效性与安全性。Jiang回顾了1996－2009年间的相关文献，共有1005位慢乙肝合并妊娠的患者，结果显示妊娠期间不同时期使用拉米夫定（LAM）治疗，新生儿的HBsAg阳性率显著低于非LAM组 (9.7% vs 29.8%) ，提示LAM减少HBV的母婴传播是有效和安全的。van Zonneveld等报告，在妊娠第34周后给予LAM治疗，同时新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防，与历史对照（仅是新生儿出生后给予标准的主动、被动免疫预防）相比，结果显示妊娠期间使用LAM治疗可以显著降低围产期HBV感染。Xu等报道，一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究显示，妊娠第32周给予母体LAM治疗可以明显降低新生儿HBV感染。也有在妊娠早期或妊娠全程使用LAM的有效性与安全性的报道。Su报道，38例女性患者在服用LAM治疗CHB时期间意外妊娠，在患者充分知情后，患者自己坚持继续妊娠，同时继续全程使用LAM。结果显示，所有孕妇在妊娠期间没有肝炎活动；产后1年，新生儿的HBsAg阳性率为0%；没有出现产妇的产科并发症及新生儿缺陷。目前认为LAM、替诺福韦（TDF）用于妊娠早期，与一般正常普通人群相比，其新生儿出生缺陷率没有差异。Tran TT认为，人类在妊娠期间使用抗HBV治疗的药物经验主要来自LAM，超过4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用LAM；尽管美国FDA把LAM的妊娠分级定为C类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（2.2－2.4%），并不高于背景人群的出生缺陷率；在FDA认定为妊娠B级的两个药物既TDF、替比夫定（LDT）中，只有TDF是根据人类暴露的数据进行评定的。鉴于LAM在临床应用中的安全性数据不断增加，当前，针对CHB抗病毒治疗，美国NIH将LAM升为妊娠B级的药物，即妊娠B级药物有LAM、TDF、LDT。有关LDT人类妊娠暴露的数据较少。国内学者张丽菊报告，高病毒载量孕妇孕末期应用替比夫定，亦能有效降低新生儿HBV感染发生率。参照HIV抗病毒治疗的数据，1700名HIV-1感染的妇女随机分组，在妊娠第36周开始齐多夫定联合LAM治疗或给予安慰剂治疗，结果显示齐多夫定联合LAM治疗有效减少围产期HIV-1垂直传播，安全性良好。Hoofnagle JH认为，当前LAM是HIV-1感染妇女在妊娠期间的推荐用药，因此，CHB妇女在妊娠期间使用拉米夫定治疗也是合理的推荐。随着循证医学证据的积累，2009年欧洲肝病学会（EASL）指南肯定LAM、TDF等核苷类药物在妊娠期应用的安全性。2008年亚太肝病学会（APASL）指南对育龄期女性患者建议，如妇女在口服抗HBV药物治疗过程中怀孕，可继续用妊娠药物分级B级的药物治疗妊娠期抗乙肝病毒治疗的有关问题1、抗病毒治疗适应征所有肝硬化者、妊娠第三阶段HBV DNA>107copies/ml者、既往有HBV( )婴儿生产史且HBV DNA>106copies/ml者均需要抗病毒治疗。2、抗病毒治疗开始时间及持续时间对于肝硬化患者，怀孕前即开始抗病毒治疗，妊娠全程及产后较长时间均需持续治疗。而对于非肝硬化者，妊娠32周或34周开始抗病毒治疗，持续至分娩，或者至产后4周再根据病情决定是否继续。3、药物选择由于普通干扰素和PEG-干扰素有增殖抑制作用，因此，此类药物禁止使用于妊娠期。根据现有的循证医学安全性证据，推荐选择LAM、TDF、LDT这三种核苷类药物之一。乙肝患者妊娠前后的管理1、计划妊娠今年印度学者Sinha S等针对CHB女性计划妊娠做了一个详细的建议案。建议在基线评估：HBsAg，HBeAg, anti-Hbe, HBV DNA, 肝病严重程度，是否有合并其它病毒感染等情况。（1）如果基线HBV DNA水平较低（对于HBeAg 阳性者HBV DNA106copies/ml者，则应给予LAM或TDF或LDT抗病毒治疗；否则可不予抗病毒治疗。（2）如果基线HBV DNA水平较高，且有明显肝纤维化但没有肝硬化，建议先进行抗病毒治疗。如果停药后能持续应答，则可妊娠，妊娠期间进行监测，同上（1）处理；如果停药后不能维持应答，则同下（3）处理。（3）如果妊娠前已有肝硬化，则建议妊娠前先进行抗病毒治疗，并选用LMV或TDF或LDT，在妊娠期间继续给予上述药物之一抗病毒治疗，且妊娠期间全程进行监测。2、意外妊娠对于抗乙肝病毒治疗过程中意外怀孕的妇女，目前暂没有标准的处理方案，针对具体情况个体化处理。有两种选择：一种是暂时停药，全程监测HBV DNA和ALT水平，妊娠第三阶段再根据具体情况决定是否抗病毒治疗，但只适用于肝炎程度轻，出现严重反弹或疾病进展的危险性较小的患者；另一种是全程持续抗病毒治疗，但应改为LMV或TDF或LDT。3、产后管理产后将会面临的两大问题。问题之一是，产后母体是否继续抗病毒治疗？产后停用核苷类药物治疗可能会导致肝炎反弹，因此应该在产后继续密切监测HBV DNA水平，根据具体情况决定口服抗病毒治疗是否继续。问题之二是，产后可否给新生儿哺乳？一般来说，如果产妇没有抗病毒治疗，新生儿已经及时接受主动和被动免疫预防，母乳喂养不会增加新生儿感染HBV的危险；如果产妇已接受了抗病毒治疗，则需谨慎决定是否哺乳，因为这些药物在哺乳期暴露对新生儿的安全性尚未得到证实。男性抗病毒治疗的生育问题虽无太多循证医学证据，但参比女性，情况简单得多。1、对于计划授孕的处理，可以先予抗病毒治疗，等待获得持续治疗应答，停药一段时间后授孕；或抗病毒治疗前先授孕，后进行抗病毒治疗。2、对于正在接受抗病毒治疗者的计划授孕，干扰素类药物必须在停药3个月以上才能授孕；而核苷类药物治疗后，对于病情较轻者可停药2周以上，后授孕，而对于病情较重者不能停药者可换成LMV或TDF或LDT一段时间后，后授孕。3、对于口服核苷类药物期间男性意外授孕者，在充分知情沟通后，女方可继续妊娠，并密切观察；但对于干扰素治疗期间男性意外授孕者，安全性未知，在充分知情沟通后，建议女方终止妊娠。结束语关于妊娠与抗HBV治疗，尤其是抗HBV对妊娠安全性的问题，在我国传统的家庭价值观的背景下，临床医生面临的不仅是一个病人的疾病问题，而且更是面临来自一个家庭、甚至一个家族的社会问题。针对妊娠与抗HBV治疗这个严峻的医学与社会问题，如何最大限度地避免风险、最大限度地获得收益，尚需要不断积累更多的循证医学证据。对于迫切渴望孩子的家庭，应在充分告知患者的收益与风险，在充分权衡利弊的情况下，仍由患者及其家庭做出决定。“世上本无路，走的人多了，也就成了路”。我们只有不断积累更多的循证医学证据，才能突破这个禁区，才能有所进展，才能有所作为。2011年11月02日3169
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李长春主任医师 武汉市第七医院 肝病科 在HBsAg阳性妊娠妇女中，有多少是HBVDNA阳性者？又有多少属于高病毒载量者？ 停用抗病毒药物后会导致妊娠妇女疾病发作风险升高吗？妊娠妇女发生耐药的风险会升高吗？会给后续治疗带来困难吗？ 乙型肝炎母亲母乳喂养安全吗？ 有研究显示，对于乙肝e抗原（HBeAg）阳性的母亲，多数母乳中可以检测到乙肝病毒（HBV）DNA。在理论上，母乳中的病毒可能通过婴儿破损的口腔或消化道黏膜进入体内，从而可能引起婴儿发生HBV感染。因此，有学者认为母乳有危险，反对母乳喂养。但是，也有不少临床研究显示，即使母乳中可以查到HBVDNA，但实际上也并未引起新生儿的HBV感染，因而主张可以进行母乳喂养。 目前的共识是，无论母亲是HBeAg阳性还是阴性，只要新生儿在出生后12小时内接受乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗的注射，就可接受母乳喂养。我国2010年的指南也是这样推荐的（编者注：近期，上海复旦大学学者郑英杰等完成的一项荟萃分析显示，母亲是HBV感染者，无论其传染性如何，均可对已常规接种过乙肝疫苗的婴儿进行母乳喂养。详见2011年7月21日《中国医学论坛报》A2版）。 妊娠晚期注射HBIG可预防母婴传播吗？ 在我国，以妇产科医师和妇幼保健人员为主的医务工作者经研究后认为，在妊娠晚期，给HBV慢性感染的妊娠妇女注射HBIG，可以降低HBV母婴传播危险。因此，有些学者主张妊娠妇女在妊娠晚期接受HBIG注射。 但是，这些相关文献均是来自我国的研究，而且这些研究并非随机对照研究。另外，世界卫生组织及我国卫生部也都没有建议采用该方法预防HBV的母婴传播。 妊娠妇女接受HBIG注射是否真的可中和病毒？这是否会导致HBV免疫逃逸株的产生？如果该免疫逃逸株在人群中传播，那么，目前的乙肝疫苗是否就可能无法成功预防HBV感染？ 目前尚无充分的研究证据来回答上述问题，因此，不建议采用该方法来阻断HBV母婴传播。 妊娠期抗病毒治疗可预防母婴传播吗？ 高病毒载量妊娠妇女口服拉米夫定（LAM）等抗病毒药物是否可提高母婴传播阻断率尚有争议。 母婴传播阻断失败者均为高病毒载量的妊娠妇女 瑞士学者于2010年发表的多中心研究显示，2005-2006年期间，在141名母亲HBsAg阳性、接受联合免疫的新生儿中，母婴传播阻断率为100%。 第四军医大学学者今年发表的研究显示，在214例HBsAg阳性的妊娠妇女中，HBIG联合乙肝疫苗注射的HBV母婴传播阻断失败率为4.7%（10/214例），在阻断失败组中，母亲均为HBVDNA高载量。 美国学者报告，如果不对新生儿进行联合免疫阻断，90%的HBsAg阳性母亲所分娩的新生儿可感染HBV。联合免疫的母婴传播阻断失败率3～7%，失败的主要原因是妊娠妇女高病毒载量（＞108copies/ml）。 澳大利亚学者进行的一项全国性前瞻性研究纳入313例HBsAg阳性妊娠妇女，其中213例（68%）HBVDNA阳性，92例（29%）HBeAg阳性。结果显示，138名由HBVDNA阳性母亲分娩的婴儿在出生后9个月接受HBVDNA检测，仅4名婴儿HBsAg与HBVDNA均阳性。导致母婴传播阻断失败的主要原因是发生了病毒对疫苗和HBIG的免疫逃逸。 但在母亲HBVDNA＜108copies/ml组中，母婴传播阻断成功率为100%。 抗病毒治疗可阻断母婴传播，但相关研究证据级别不高 我国学者进行的一项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入150例高病毒载量的妊娠妇女（HBVDNA>109copies/ml），其中56例妊娠妇女在妊娠26～30周开始口服LAM，59例不接受抗病毒治疗（对照组）。这些妇女所分娩的新生儿均接受HBIG和乙肝疫苗注射。 结果显示，抗病毒治疗组所分娩的婴儿在出生后52周，其HBsAg阳性率、HBsAb阳性率及HBVDNA阳性率分别为18%和84%和20%，对照组分别为39%、46%和61%。 但是，该研究脱落的病例太多，治疗组脱落率为13%，对照组为31%，研究的证据级别受到影响。 荷兰学者报告，HBVDNA＞1.2×109copies/ml的妊娠妇女在妊娠最后1个月口服LAM，母婴传播阻断失败率为12.5%（1/8例），未接受抗病毒治疗组则为28%（7/25例）。但研究样本量较小。 去年的一项荟萃分析（纳入37项随机对照研究、共5900名新生儿）显示，联合免疫的母婴传播阻断成功率＞90%，高病毒载量妊娠妇女口服抗病毒药物安全、有效。 ■其他问题与争议 剖宫产能预防围产期的HBV母婴传播吗？ 在分娩方式对围产期HBV传播危险影响方面，不同的研究，其结果不同。 我国学者在301例HBsAg阳性妊娠妇女进行了研究。在该研究中，所有婴儿均接受规范的联合免疫。结果显示，经阴道分娩、使用产钳或真空吸引或剖宫产对婴儿HBV感染危险的影响无差异[《中华医学杂志》（英文版）2002，115:1510]。 但也有相反的研究结果。一项对随机对照研究进行的荟萃分析显示，与经阴道分娩组相比，择期剖宫产可降低HBV母婴传播发生率（28%对10.5%），但差异无显著性[《病毒学杂志》（VirolJ）2008，5：100]。 国际上大部分产科指南不推荐应用剖宫产来预防围产期HBV母婴传播。 如何判断妊娠晚期抗病毒治疗的时机？ 对于高HBVDNA载量妊娠妇女，可在妊娠晚期进行抗病毒，但治疗获益与风险的证据还远远不足。 策略之一是根据妊娠妇女病毒载量来决定妊娠晚期是否进行抗病毒治疗，但开始治疗的病毒载量阈值是多少尚无定论。有学者认为，该阈值与妊娠妇女之前的分娩是否发生过HBV母婴传播相关。如果之前分娩的婴儿病毒检测阳性，开始抗病毒治疗的阈值应低一些（HBVDNA>106copies/ml）；如果之前分娩的婴儿病毒阴性，则可将抗病毒治疗的HBVDNA阈值定为>108copies/ml[《克利夫兰临床医学杂志》（CleveClinJMed）2009，76（S3）：S25]。 作者：中国医科大学附属盛京医院窦晓光2011年09月25日1978
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2011年06月19日2764
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于静主任医师 河南省人民医院 消化内科 母婴传播是乙肝病毒重要传播途径之一，往年的乙肝病毒携带者多数是由于父母婴传播感染的。研究表明，如果不实施阻断措施，HBsAg阳性母亲所生产的婴儿，约40%在6个月内出现HBsAg阳性，HBsAg和HBeAg双阳性母亲的婴儿，HB-Ag阳性率可高达90%以上。所以，乙肝妈妈在怀孕前最好先将病情控制稳定再行怀孕，并且在生产前后应做好预防母婴传播的措施。 一、下面了解一下乙肝妈妈通过哪些路径传播给婴儿： 1，宫内感染：由于HBV使胎盘屏障受损或通透性改变。研究表明，母体血中HBV-DNA阳性是造成母婴传播的主要因素。不论母体HBeAg阳性或阴性，胎儿被感染的危险性均随母体血清HBV-DNA含量的升高而增高。故血清HBV-DNA是反映宫内感染的重要指标。 2，产时感染：指产程开始至分娩结束期间发生的感染。由于胎儿在通过产道时，吞咽含HBV的母血、羊水或阴道分泌物等传播;或者是分娩过程中子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，母血渗入胎儿体内所致。在母婴传播途径中占有很高的比例。 3，产后感染：主要是通过母婴接触使病毒感染新生儿，与接触母亲唾液及母乳喂养有关。现在已经证实，乙肝大三阳母亲的乳汁内HBV-DNA检出率为100%。但专家认为HBeAg携带者母乳喂养新生儿增加婴儿病毒携带率是有限的，比分娩时传染机率低。 二、乙肝妈妈应该采取一些什么措施 1，积极抗病毒：降低孕妇体内HBV-DNA含量高低是影响传播几率的关键。所以，在怀孕前应该积极的治疗乙肝，降低血清HBV-DNA水平，最大程度地降低母婴垂直传播。 2，产时阻断：剖宫产能否减少母婴传播发生率尚无定论，但目前专家多趋向于提倡阴道分娩，尽量避免会阴侧切和减少产程中的胎儿局部损伤可以降低感染几率。 3，联合免疫：在出生后对新生儿用乙肝疫苗和HBIG进行主、被动免疫联合，以降低母婴传播的发生率。乙肝妈妈产下的婴儿要进行主动和被动免疫，即产后立即肌肉注射HBIG 100国际单位，要求尽早进行，不迟于出生后16小时，最好在6小时内完成，同时可在另一肢体注射乙肝疫苗。HBIG每月打一次，连续3-6个月，乙肝疫苗采用1-2-6方案进行接种。 4，产后阻断：母乳喂养婴儿是最佳的喂养方式，但是慢性乙肝母亲能否哺乳尚无一致意见。多数专家认为，乙肝表面抗原阳性的母亲哺乳，并不增加婴儿感染的危险性。因此，只要新生儿在出生12小时内注射了乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗，就可以母乳喂养。但是对于母亲血清或乳汁HBV-DNA很高、乳头破损、婴儿口腔黏膜溃疡或口周皮肤破损者，即便婴儿接受了HBIG和乙肝疫苗的联合免疫，最好也禁止哺乳。2011年05月14日2496
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