软组织肿瘤

肿瘤化疗方案的制定主要依据肿瘤的组织类型、分级和分期。很少出现远处转移的肿瘤一般不需要进行全身性化疗。肿瘤的组织学情况决定了肿瘤对化疗药物的敏感性。例如，软骨肉瘤通常对化疗不敏感，即使出现明显转移时，是否进行化疗仍存在争议。而另一些肿瘤，如尤因肉瘤则对化疗敏感，因此，化疗是治疗期的标准方案之一。化疗不但能够提高患者的生存率，也有利于保肢手术的进行。(一)常用化疗药物及联合化疗经常用于恶性骨与软组织肿瘤化疗的主要药物有阿霉素(Doxorubicin，ADM)，顺铂(Cisplatin，CDP)，大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)，长春新碱(VCR)，博来霉素(Bleomicyn)，环磷酰胺(Cyclo-phosphamide，CTX)，放线菌素D(Dactinomycin)，异环磷酰胺(Ifosfamide，IFO)，依托泊苷(VP-16)，达卡巴嗪(DTIC)等。大剂量甲氨蝶呤是骨肉瘤化疗的主要药物之一，疗效依赖于剂量的大小，提高剂量可明显增加有效率。阿霉素的效果同样存在剂量依赖性问题，与达卡巴嗪(DTIC)合用对肺转移病人可产生30%～40%的反应。顺铂也是目前被认为对骨肉瘤有效的药物。异环磷酰胺是环磷酰胺的同类药，其反应明显高于CTX，但IFO可产生一种代谢产物——丙烯醛。因为肿瘤细胞对单药化疗容易产生耐药性，因此不同药物的联合化疗比单一用药更为有效。联合化疗的原则是应用被证明对肿瘤具有治疗作用的药物，获得相加或协同作用，不增加细胞毒性，克服抗药性产生。(二)新辅助化疗新辅助化疗又称为诱导化疗，是指在活检证实肿瘤之后，肿瘤切除之前进行的化疗。新辅助化疗的优势在于：①可以早期进行全身治疗，消灭潜在的微小转移灶；②通过评估术前化疗效果，指导术后化疗；③缩小肿瘤及肿瘤周围的反应带，提高保肢手术率；④允许有充分时间设计保肢方案，制作假体；⑤减少手术中肿瘤播散的机会；⑥早期识别高危病例。新辅助化疗强调术前化疗6～10周，然后行肿瘤切除，根据肿瘤组织坏死程度，制定术后化疗方案。如果肿瘤坏死率>90%，术后继续原化疗方案，5年生存率可达80%～90%；而坏死率90%者，5年生存率低于60%，应调整术后化疗方案。(三)化疗效果评估新辅助化疗的引入，为科学评估肿瘤对药物的敏感性提供依据。具体可通过临床、影像学、实验室检查以及术前化疗、术后肿瘤细胞坏死的组织学分级进行评估。临床评估主要内容是疼痛和一般情况变化，肿瘤体积和邻近关节活动度变化。影像学方面，化疗前后X线平片对比，肿瘤的钙化、骨化是否增加，软组织肿块影的界限是否清楚.肿块的大小是否缩小、与正常骨之间的界限是否清楚。增强CT及血管造影检查显示肿瘤新生血管是否减少或消失是观察疗效的客观指标。MRI检查可显示肿瘤软组织是否缩小、与周围组织的边界及坏死情况。在骨肉瘤实验室检查中，碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶是否下降也是观察疗效的指标之一。更重要的评估标准是肿瘤对化疗药物的组织学反应，即Huvos等制定的肿瘤对化疗反应的组织学分级。它分为4级，Ⅰ级几乎没有肿瘤细胞坏死；、Ⅱ级化疗轻度有效，肿瘤细胞数减少，坏死率>60%，部分区域尚存肿瘤活细胞；Ⅲ级为化疗有效，肿瘤细胞坏死率>90%，尚存极少肿瘤活细胞；Ⅳ级：肿瘤细胞全部坏死，未见活的肿瘤细胞骨肉瘤的化疗1973年Rosen采用术前VCR长春新碱，HD-MTX-CF甲氨蝶呤及ADM阿霉素的联合化疗(T5方案)，术后根据肿瘤组织的坏死程度确定术后化疗方案。对Ⅲ～Ⅳ级反应的病例，术后继续使用T5方案，对Ⅰ～Ⅱ级反应的病人，术后加用CTX环磷酰胺，这是新辅助化疗的最早应用。随后Rosen将BCD加入T方案，形成T7方案。T7方案的特点是增加了用药数量及延长了用药时间。随访结果显示，T7方案中Ⅲ～Ⅳ级化疗反应的比率是54%，5年生存率为74%，优于T5方案。1978年Rosen设计了T10方案，主要是把顺铂加入到术前化疗反应为Ⅰ~Ⅱ级的病人，特别是对于那些有肺转移的病人，经术后加用CDP可提高其生存率。Rosen的研究结果显示，T10方案优于T7方案，但CCSG(Children’sCancerStudyGroup)及COSS-82对T10方案重新进行临床研究，其结果显示T10方案并不能改善术前化疗效果差的病人的生存率。Rizzoli研究中心的研究结果也显示T10方案并不能改善病人的生存率，经过长时间随访认为，T10方案和T7方案的生存率没有明显不同。1991年Miser等报告了MayoClinic应用IFO(异环磷酰胺)治疗骨肉瘤的研究。他们采用IFO，HD-MTX及ADM阿霉素联合用药，结果显示Ⅲ～Ⅳ级的组织学反应率为85%。这是至今为止骨肉瘤化疗所取得的最好结果。尤因肉瘤的化疗全身性化疗是尤因肉瘤的标准治疗方案中的组成部分。和骨肉瘤一样，尤因肉瘤患者如果只进行手术，绝大多数患者会出现转移。很多化疗药物对尤因肉瘤都很有效，且尤因肉瘤对放疗也很敏感。最初的尤因肉瘤化疗方案(IESS-1)基于长春新碱、放线菌素D和环磷酰胺(VAC)，并增加了阿霉素及全肺照射。其结果显示接受VAC加阿霉素治疗的患者5年无复发生存率为60%，只接受VAC的患者存活率仅28%，这些说明了阿霉素的有效性。化疗进展近年来化疗的进展主要集中使用加强辅助治疗、使用新型化疗药物及对抗肿瘤耐药方面。如使用粒细胞集落刺激因子(GCSF)和粒巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)治疗化疗导致的骨髓抑制；使用心脏保护剂以增加阿霉素的用量；紫杉醇、三氧化二砷、靶向药物等在骨肿瘤上的尝试性应用；以及对化疗耐药机制研究(多种药物的拮抗基因、P-糖蛋白、二氢叶酸还原酶基因等均参与耐药过程)。

低度恶性纤维黏液样肉瘤：也被称为“纤维黏液样型纤维肉瘤”或者“伴有巨大菊形团的玻璃样变梭形细胞肿瘤”。该疾病非常罕见，报道病例数甚少，一般累及年轻人，中位年龄34岁，女性多见。【病因】至今尚未发现明确的病因。【病理】组织病理学上，典型的低度恶性纤维黏液样肉瘤由两种区域混合构成，一种区域明显胶原化、细胞稀少，另一种区域为细胞较丰富的黏液样结节，可见短束状和特征性旋涡结构。血管有弓形小血管和小动脉性血管，伴周围硬化。细胞分裂象非常少见；约40%的肉瘤伴有局灶性形成不良的胶原菊形团结构，菊形团核心是玻璃样变的胶原，周围围绕上皮样纤维母细胞。免疫组化方面，低度恶性纤维黏液样肉瘤只表达波纹蛋白。【临床表现】典型病例发生于四肢近端或躯干，绝大部分位于筋膜下，表现为无痛性深部软组织肿块，病程一般较长。【治疗及预后】手术切除。该病预后良好，复发率、转移率和病死率在9%、6%、2%左右。现明确的病因。

【定义】黏液纤维肉瘤亦被称为“黏液样恶性纤维组织细胞瘤”，主要累及老年人，发病年龄在50～80岁，男性多见。一般都发生在肢体，包括肢带部位(下肢>上肢)，罕见发生于躯干、头颈部和腹腔及腹膜后。【病因】至今尚未发现明确的病因。【病理】1.大体所见位置表浅的肿瘤一般为多发性、不同程度胶胨状或质硬结节，深部位置的常形成孤立性肿块，边缘浸润性生长。2.镜下所见有独特的形态特征，即不完全纤维间隔的多结节性生长，和由透明质酸构成的黏液样间质。低度恶性肿瘤细胞成分少，只含有少数梭形或星形细胞，胞质界限不清，核有异型性。高度恶性肿瘤含有大量梭形和多形性肿瘤细胞实性巢片和束状结构，伴有大量非典型性的分裂象、出血和坏死区，同样也伴有显著的黏液样间质和大量长形血管。免疫组化显示波纹蛋白阳性。【临床表现】为缓慢生长的无痛性肿块。【影像学表现】X线片、CT或MRI均可见软组织肿块影，密度不均匀，肿瘤邻近骨组织可伴有骨的侵蚀破坏。【治疗及预后】手术切除。手术的局部复发率在50%~60%，常多次复发。转移率和死亡率与肿瘤分级相关，低度恶性一般不转移，中高度恶性的20%～35%发生转移。总体5年生存率60%～70%。

案例的亮点与总结：1、原发病灶手术后进展快速，复发快，一线化疗的治疗效果不佳； 2、前次化疗进展后，加安罗替尼后疾病得到一定控制，创造了手术机会，整个治疗过程中无全身转移。 3、患者肿瘤紧邻股动静脉，经化疗+靶向+放疗后局部病灶控制较好，成功达成保留肢体，避免了截肢手术，但是出现并发症—伤口不愈合，值得关注。 一、患者情况59岁男性患者,汉族，已婚，无癌症家族史。原发部位位于左大腿。 二、外院诊治病史患者（2022-4-13）于北京某三甲医院整形外科行手术治疗，术后病理提示左大腿梭形细胞肉瘤伴横纹肌分化肉瘤，免疫组化结果：BCOR（胞质+），CDK4（弱+），CD117（-），MDM2（+），Ki-67（+50%），CK（灶状+），S-100（-），p16（-）,Desmin(+)，MUC4(-)，SMA（-），SOX-10（-），Bcl-2（+），Myo-D1（部分+），Myogenin(-).特殊染色结果：PAS（+）； 患者5月1日后来北京预备接受放疗，此时发现肿瘤增大，鸡蛋大小，来北京肿瘤医院寻求进一步治疗。 三、我院检查结果1、2022-6-8日北京大学肿瘤医院病理会诊：（左大腿）：  梭形细胞肉瘤伴大片坏死形成，核分裂像易见，符合肉瘤G3，免疫组化结果提示有横纹肌表型特征；  肿物位于皮下，部分真皮及皮下可见异物（缝线）巨细胞反应及脂肪坏死；  外院IHC：MDM2:+,CDK4:弱+,BCOR:弱+,CK:局部+,Desmin:+,MyoD1:少量弱+,Myogenin:-,Ki-67:热区60%+,其他指标包括S-100,CD117,SOX-10,SMA,Bcl-2,P16,MUC4等均-。外院特染：PAS:+。 2、北京大学肿瘤医院PET结果（2022-06-07）左大腿内侧肌群间见低密度肿块影，伴放射性不均匀浓聚，SUVmax14.6，病变较大层面为5.3cm×5.1cm。左大腿内侧皮下索条影，放射性摄取增高，SUVmax3.4。左下肢、左腹股沟、腹盆腔及腹膜后未见异常肿大或异常放射性浓聚淋巴结。 3、北京大学肿瘤医院穿刺结果超声检查：提示左侧大腿内侧切口下方及内后方切口深方肌层可见低回声占位，总范围11.4x6.7cm；穿刺病理活检（2022-6-14日）(左大腿占位)(左大腿占位)：灰白组织两条，长0.5-1.2cm，破碎。[印象]（左大腿占位）: -梭形细胞肉瘤，G3。 3、NGS基因检测：①免疫相关markers:TMB2.35个突变/Mb，MSS②体系基因变异结果:NF1：常见于恶性周围神经鞘膜瘤罕见病例报道一例I型神经纤维瘤病伴梭形细胞肉瘤检出NF1突变[1]；cbioportal数据库提示未分化多形性肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤/高级别梭形细胞肉瘤发生NF1突变比例为8%。[1]WorldJClinCases.2019Oct6;7(19):3104-3110. ③胚系变异情况：未检出与肿瘤遗传易感性相关的致病及可能致病的突变。 5、体外细胞培养+药敏筛查：五个备选方案中，脂质体多柔比星+达卡巴嗪效果最好3、PD-L1结果：PD-L1（22C3抗体）：TPS＜1%；CPS3 提示PD-L1低表达NGS结果及PD-L1结果提示无明确靶向/免疫药物，采用一线化疗AI方案治疗。 4、诊断高级别软组织肉瘤T3N0M0 G3  IIIB期多形性横纹肌肉瘤/恶性外周神经鞘瘤可能性大 二、北京大学肿瘤医院治疗经过①2022-6-21日给予AI方案（多柔比星脂质体80mgD1+异环磷酰胺3gD1-5）化疗一个周期，7月15日复查MRI肿瘤仍然快速增大，肿瘤大小11.3x9.1x6.8cm，评价PD②2022-7-13日给予AI（多柔比星脂质体80mgD1+异环磷酰胺3gD1-5）+安罗替尼 12mg D-14,8月10日复查MRI，大小为109x81x76mm，评价SD。 ③2022-8-31，因异环磷酰胺副作用较大，出现重度抑制，给予AD（多柔比星脂质体80mgD1+异环磷酰胺3gD1-5）+安罗替尼 12mg治疗，期间9-20使用AD+安罗替尼，10-10AD（因疫情当地脂质体多柔比星更换吡柔比星）+安罗替尼，至11月MRI结果提示肿瘤增大，114x90x83mm,评价SD。 11月7日MRI显示肿瘤比前增大，病变范围90x83x114mm,增强后肿物呈现不均匀强化较前明显。④2022-11-16接受“全麻下行左大腿横纹肌肉瘤扩大切除+股动脉探查+股静脉结扎术”，手术过程顺利，术毕患者生命体征平稳。术后病理（2022-11-18）：（左大腿肉瘤扩大切除标本）-梭形细胞肿瘤，直径11cm，核分裂象易见，结合病史考虑横纹肌肉瘤，局部伴坏死，坏死率约40%；-肿瘤侵及皮下脂肪组织-未见脉管内瘤栓及神经侵犯；-（上切缘）、（下切缘）、（内切缘）、（外切缘）及（底切缘）均未见肿瘤。 ⑤会诊结果（2023.1）：（左大腿肉瘤扩大切除标本） -间叶源性恶性肿瘤（软组织肿瘤分级：G3）,以短梭形细胞为主，伴坏死；免疫表型提示部分伴有横纹肌分化。--------------免疫组化显示肿瘤细胞：S100(－),TFE3(－),CK(－),Desmin(－),KI67(+80%),ALK-Nega(－),ALK-Pos(+),ALK-Ventana(－),Myogenin(－),MyoD1(部分+),TLE1(－),SOX10(－)。 ⑥术后治疗影像学复查结果（2023.5）：五、案例的亮点与总结1.原发病灶手术后进展快速，复发快，一线化疗的治疗效果不佳； 2.新辅助化疗进展后，加安罗替尼后疾病得到一定控制，创造了手术机会，整个治疗过程中无全身转移。 3. 患者经放疗后局部病灶控制较好，但是出现并发症—伤口不愈合，值得关注。