横纹肌肉瘤

肉瘤是一种起源于间叶组织的罕见恶性肿瘤，占成人恶性肿瘤约1%，却拥有超过100种亚型，呈现"千人千面"的复杂特征。常见亚型包括横纹肌肉瘤（儿童多见）、脂肪肉瘤（腹膜后高发）、骨肉瘤（青少年高发）等。不同亚型在发病部位、生长速度、转移倾向等方面差异显著，部分亚型如胃肠道间质瘤（GIST）已有靶向药物突破。由于早期症状隐匿且亚型诊断需结合病理与分子检测，易被误诊。复旦大学附属肿瘤医院作为国内顶尖肿瘤专科医院，在肉瘤诊治领域具有显著优势：强调多学科协作，通过精准分型制定个性化方案，部分患者可实现长期生存。了解肉瘤多样性是科学诊治的第一步。本期我们将走进“血管瘤样纤维组织细胞瘤”。如果你有肉瘤相关问题，可以门诊就诊，可以诊室加号。专家门诊信息：         周一上午专家门诊，徐汇院区（东安路270）一号楼416。         周三下午专家门诊，徐汇院区（东安路270）一号楼416。         周四下午专家门诊，浦东院区（康新公路4333），二楼E02诊室。

什么是横纹肌样瘤？横纹肌样瘤（rhabdoidtumor）是一种罕见的、快速生长的恶性肿瘤。这种疾病可能在孩子的肾脏、软组织或中枢神经系统（大脑和脊髓）中形成，在脑部被称为非典型畸胎样横纹肌样瘤(ATRT)。横纹肌样瘤通常发生在婴儿和幼儿身上，平均诊断年龄为15个月，发病率不到百万分之一。之所以被称为横纹肌样瘤，是因为它们的细胞在显微镜下看起来像横纹肌母细胞。横纹肌母细胞是发育成肌肉的细胞。横纹肌样瘤扩散迅速，难以治疗。什么原因导致横纹肌样瘤？SMARCB1基因的突变会导致大多数横纹肌样瘤。该基因也被称为INI1、SNF5和BAF47，是一种肿瘤抑制基因，可产生一种有助于控制细胞生长的蛋白质。该基因的突变可导致肿瘤细胞快速生长。另一种罕见的肿瘤抑制基因SMARCA4基因的突变会导致横纹肌样瘤。虽然有些孩子出生时就带有从父母遗传的突变基因，但大多数横纹肌样瘤发生在没有该病家族史的人身上。这些病例是由于自发发生的新的基因突变而导致的，即体细胞突变（somaticmutation）。横纹肌样瘤的症状有哪些？横纹肌样瘤的症状取决于孩子的年龄和肿瘤的位置。症状通常始于孩子体内肿瘤生长的位置附近。这些症状可能包括神经麻痹、呼吸困难或孩子腹部出现肿块。由于肿瘤扩散迅速，体征和症状可能迅速出现。横纹肌样瘤的其他症状可能包括：发烧、头痛、尿液中有血（血尿）、恶心和呕吐、淋巴结肿大、易怒、食欲下降、异常嗜睡、头部尺寸增大（婴儿）、失去平衡或行走困难。恶性横纹肌样瘤如何诊断？怀疑横纹肌样瘤的患儿需完善相关检查以明确诊断：超声波：简单易重复，无创伤。计算机断层扫描(CT)；磁共振成像（MRI）；神经系统检查：神经系统检查或神经检查是一种检查您孩子的大脑、脊髓和神经功能的身体检查。腰椎穿刺：腰椎穿刺或脊椎穿刺可从孩子的脊柱采集脑脊液(CSF)样本。病理学家在显微镜下检查样本中是否有癌症迹象。横纹肌样瘤与其他肿瘤影像上，甚至在肿瘤细胞形态上可能会很相似，因此可能需要进一步的检测包括：肿瘤活检：在肿瘤诊断中，活检后病理检测仍是金标准，必要时可通过穿刺获取肿瘤组织以达到准确诊断。肿瘤组织免疫标记物INI1（SMARCB1基因的蛋白产物）可用于鉴别诊断基因检测：以检测SMARCB1和SMARCA4基因是否存在突变。 恶性横纹肌样瘤的治疗方案有哪些？由于这种肿瘤罕见且具有侵袭性，因此没有明确的治疗标准，治疗方案可能会存在一定差异，但总体治疗包括手术、放疗和化疗等多种方法的综合治疗外科手术：在大多数情况下，治疗恶性横纹肌样瘤的第一步是手术。外科医生通常会在活检时尝试切除整个肿瘤。根据肿瘤的大小和位置，行部分肾切除或根治性肾切除。化疗：手术后，患有恶性横纹肌样瘤的儿童将接受非常强的化疗，化疗是一组干扰癌细胞生长或繁殖能力的药物。不同种类的化疗药物以不同的方式对抗癌细胞并缩小肿瘤。通常会使用多种化疗药物。某些化疗药物可能会根据所治疗的癌症类型以特定顺序给药。放射治疗：六个月以上的儿童也可能接受放射治疗作为治疗的一部分。高剂量化疗联合干细胞移植：高剂量化疗有可能杀死更多癌细胞，但也会杀死健康细胞，包括骨髓中的造血细胞。为了解决这个问题，在进行高剂量化疗之前，会收集并储存患儿的部分骨髓。治疗结束后，孩子将恢复自己储存的健康血细胞，以促进正常的身体和器官功能。临床试验：对于部分常规治疗效果不佳的患儿可尝试临床试验。这些选择可能包括新型化疗、靶向治疗或免疫治疗药物。支持治疗：支持性护理是预防和治疗感染、治疗副作用和并发症的治疗方法，也是预防疾病和治疗的短期和长期并发症的重要组成部分。恶性横纹肌样瘤的儿童的预后如何？预后取决于许多不同的因素：疾病的程度肿瘤的大小和位置显微镜下观察的肿瘤特征有无转移肿瘤对治疗的反应年龄和整体健康状况孩子对特定药物、手术或疗法的耐受性新的治疗方法总体而言，恶性横纹肌样瘤极具侵袭性且难以治疗。患者最初通常对治疗反应良好，但在治疗期间或治疗后不久复发仍是一种风险。SMARCB1种系突变的儿童也存在罹患第二肿瘤的高风险。及时就医和适当治疗对于最佳预后至关重要。如何联系我们?上海交通大学医学院附属新华医院小儿普外科，武志祥副主任医师，联系方式如下：周一上午专家门诊，周四下午特需门诊（新华医院28号楼4楼）；新华儿童肿瘤外科住院病房（新华医院27号楼六楼）直接联系武志祥副主任医师（好大夫）本文仅代表一般情况及科普目的，具体个体需充分了解病情及相关检查情况下做出相符合的专业处理意见，谢谢！ 

非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现曾辉医生按：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆横纹肌样瘤(RT)是主要发生于婴幼儿的一种高度恶性肿瘤，可出现在非中枢神经系统和中枢神经系统。中枢神经系统横纹肌样瘤也称为非典型畸胎样/横纹肌样瘤(AtypicalTeratoidRhabdoidTumor，ATRT)发生率为百万分之8.1。ATRT是最常见的婴儿脑肿瘤之一，约占1岁以下儿童胚胎性脑肿瘤的40-50%，同时ATRT也是一种及其凶险、很难治愈的儿童脑肿瘤。近期研究发现ATRT由3个分子亚群组成，分别被称为SHH、TYR和MYC。不同亚群具有不同的疾病模式和信号特征。近日，多伦多儿童医院AnnieHuang博士和JamesTRutka博士领导的研究团队在Neuro-Oncology上发表了题为Akinomedrugscreenidentifiesmulti-TKIsynergiesandERBB2signalingasatherapeuticvulnerabilityinMYC/TYRsubgroupATRTs的论文，研究人员利用ATRT亚群特异性细胞系对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选，并应用多组学分析研究了激酶抑制剂对ATRT细胞产生药效的潜在分子机制。研究发现，ATRT细胞系对靶向PI3K和MAPK信号通路以及CDK、AURKA/B激酶和PLK1的抑制剂广泛敏感。同时，MYC/TYR亚群的ATRT细胞对主要靶向受体酪氨酸激酶PDGFR和EFGR/ERBB2的多激酶抑制剂（MKIs）具有高度敏感性。通过联合用药研究、对ATRT亚群关键信号依赖性的分析以及体内外药效实验，研究人员证明，靶向PDGFR和ERBB2的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与PI3K和MAPK信号通路抑制剂联用是治疗ATRTMYC/TYR亚群的一种新的重要策略。同时，ERBB2信号通路是治疗ATRTMYC/TYR亚群的潜在靶点。由于ATRT细胞系在体外可以再现亚群特异性的信号依赖性，为研究和确定新的亚群靶向疗法提供了重要的替代模型。研究人员选取了亚群代表性高的细胞系，对465个激酶抑制剂进行了药物敏感性筛选。在药物筛选实验中，研究人员测定了不同药物浓度下ATRT细胞的存活率，由此计算EC50值，并对亚群选择性的抑制剂和广泛作用的抑制剂展开分析。需要指出的是，由于缺乏代表TYR的细胞系，且前期研究表明TYR和MYC亚群之间存在信号特征重叠，本研究中将MYC细胞称为MYC/TYR细胞。首先，研究人员通过WelchesT检验，对不同亚群间每种抑制剂的EC50值进行了比较，分别发现了10种和15种在SHH和MYC/TYRATRT细胞中EC50显著低于其他化合物的抑制剂。与前期研究一致，在MYC/TYR细胞中观察到PDGFRB信号抑制剂达沙替尼和尼洛替尼具有更低的平均EC50值。同时，MYC/TYR细胞系对其他的广谱多激酶抑制剂（MKIs）也高度敏感，这些MKIs的靶点高度重合于受体酪氨酸激酶（RTK）家族，包括FGFR,MET,KIT,FLT,KDR,EGFR和ERBB2。另外，在15个MYC/TYR特异性MKIs中有8个抑制ErbB家族成员，提示ATRT的生存可能依赖于ErbB信号。由于观察到一组对不同ATRT细胞系具有广泛活性的抑制剂，研究人员猜测这些抑制剂可能作用于ATRT依赖的基本肿瘤维持途径。于是对6种不同ATRT细胞系中的EC50进行排序计算，发现药效排名靠前的化合物作用于PI3K/MTOR、MAPK信号通路、CDK、AURK激酶和PLK1。这些靶点已被研究证明与横纹肌样瘤和ATRT的生物学相关，这进一步支持了它们在驱动ATRT中的重要作用。随后，研究人员对ATRT广谱抑制剂进行了联合用药研究。此前，研究人员曾报道过达沙替尼可作用于ATRTTYR和MYC亚群。在本研究中，达沙替尼对MYC/TYR细胞系的平均EC50也非常低，约为0.10uM。进一步研究发现，达沙替尼虽然可以通过延长G1期阻滞抑制MYC/TYR细胞增殖，但单独使用达沙替尼不足以诱导细胞凋亡。由于WesternBlot分析发现治疗后磷酸化的AKT(Thr308)和磷酸化的ERK1/2(Thr202/Tyr204)上调，研究人员推断，在PDGFR信号受到抑制的情况下，达沙替尼治疗后这些通路的激活可能促进了肿瘤细胞生存。这提供了一个合乎逻辑的共靶向通路，并促使研究者进一步研究与达沙替尼协同作用的可靶向肿瘤基本维持途径的广谱药物，以增强其疗效。于是，他们评估了两种排名靠前的广谱药物雷帕霉素（排名1）和曲美替尼（排名4）作为潜在的组合药物。使用剂量对矩阵处理BT-16细胞系，并利用药物协同分析工具BRAID对结果进行分析。研究人员发现，达沙替尼与雷帕霉素联用具有显著的协同作用，κ值为7.73。达沙替尼和曲美替尼的协同作用程度略低，κ值为3.89。这为协同靶向PDGFR和PI3K/MTOR或Ras/MAPK信号通路提供了有力的依据。接下来，研究人员研究了ERBB2在MYC/TYR细胞中的表达以及对MYC/TYR细胞存活的作用。他们分别使用qRT-PCR技术和基因表达阵列技术检测了ErbB家族成员（EGFR、ERBB2、ERBB3和ERBB4）在ATRT细胞系和原发性ATRT中的表达。分析表明，MYC/TYR中ERBB2的表达显著高于SHH细胞系和原发ATRTs。同时，ERBB2蛋白表达仅在MYC/TYR细胞系中被检测到，这表明对EGFR/ERBB2抑制剂的敏感性可能由ERBB2介导。随后，研究人员用siRNA敲低了ERBB2基因，并研究了ERBB2基因下调后ATRT细胞活率下降的原因。他们发现，ERBB2缺失导致的细胞增殖缺陷很可能由对PI3K信号的调节所介导，而ERBB2表达并不影响MAPK信号。为了了解驱动ERBB2表达的因素，研究人员随后检测了原发性ATRT的全基因组测序（WGS）和从甲基化及SNP阵列获得的拷贝数数据，他们观察到ERBB2和其他ErbB家族RTK的突变和结构改变水平较低。这表明ERBB2异常表达并非由基因组变异引起。于是他们对驱动ATRT肿瘤生物学的转录异构体进行了研究。对19个肿瘤样本进行的RNASeq分析发现，原发ATRT中存在两种ERBB2异构体。其中较短的异构在MYC/TYRATRT中高度特异性富集，并且是ATRT中表达的主要异构体。这些发现表明，与PDGFRB一样，ERBB2异构体在ATRT中的表达也可能受到表观遗传调控。接下来，为了研究ERBB2异构体特异性表达的潜在表观遗传调控，研究人员应用ATACSeq和H3K27AcChIPSeq以及RNASeq分析鉴定了可及的活性增强子并将其与ERBB2的表达状态相关联。图谱分析揭示了ERBB2上游的推测的5个远端增强子元件（EnhA-E），其中仅EnhE（预测其调控ERBB2的活性启动子）在MYC/TYRATRTs中表现为特异性低甲基化和开放状态。此外，对EnhE区域的结合位点分析发现了多个与癌症通路有关的转录因子，这些因子在MYC/TYR中出现不同程度的上调。最后，在SHH和MYC/TYR细胞系上进行的针对H3K27Ac的邻位连接辅助ChIPSeq，进一步验证了EnhE与ERBB2启动子之间的相互作用，证明EnhE的表观遗传调控驱动了MYC/TYRATRTs中ERBB2异构体的特异性表达。为了将MYC/TYRATRT依赖ERBB2表达的研究结果转化成可行的疗法，研究人员重新筛选了6个可用于临床（至少处于3期临床试验阶段）的ERBB2/EGFR抑制剂子集，包括达可替尼、AE788、吉非替尼、阿法替尼、拉帕替尼和厄洛替尼。由于阿法替尼在MYC/TYR细胞系中具有一致的高活性(EC50=0.02μM-BT-16、0.02μM-BT-12、0.01μM-CHLA-06)，被选为进一步验证的对象。对阿法替尼治疗后的ATRT细胞进行增殖、凋亡和细胞周期分析以及定量WesternBlot，发现阿法替尼能引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡，并抑制PI3K和MAPK信号转导。最后，临床前药效学研究证明了阿法替尼在原位ATRT异种移植模型中能延长小鼠的生存期。颅内异种移植BT-16的NSG小鼠从植入后第7天开始连续20天接受阿法替尼（25毫克/千克）或溶剂对照。与对照组（47天）相比，接受阿法替尼治疗的小鼠中位生存期（56天，P＜0.00009）明显延长。对植入BT-16后30天开始连续用阿法替尼（25毫克/千克）或对照溶剂治疗4天的小鼠的异种移植物进行了免疫组化分析。结果显示，与对照组相比，阿法替尼治疗组小鼠的异种移植物中，ERBB2信号转导的下游靶点AKT苏氨酸308磷酸化减少,Ki67降低，caspase3裂解的细胞数量增加。总之，研究人员通过对465个激酶抑制剂的药敏性筛选和作用机制分析，发现了一种针对MYC/TYR亚型ATRTs的有效联合疗法，并证明了ERBB2信号在MYC/TYRATRTs中的关键作用。在临床前模型中，阿法替尼能有效靶向ERBB2并延长异种移植瘤小鼠的生存期，为治疗MYC/TYRATRTs提供了一种有希望的候选疗法。

非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors)的综合治疗探讨右肾横纹肌样瘤（MRTK）/肾母1例（男4月2月）报道并文献分析-来自湖北安陆非典型畸胎样/横纹肌样瘤ATRT的激酶抑制剂敏感性筛选和新靶点发现一、概述：1、非典型畸胎样/横纹肌样瘤(Atypicalteratoid/Rhabdoidtumors，AT/RT)1987年首次报道，占儿童脑肿瘤的1-2%，在3岁以内的婴幼儿脑肿瘤中，约占10-20%，中位生存期17个月，2002年第一次报道存活超过5年的病例。2、目前的仍以手术、放疗及化疗的综合治疗，治疗方案不统一。3、放疗是治疗本病的有效组成部分。AT/RT患儿总体生存率偏低，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。但因考虑到放疗导致的远期神经认知障碍，3岁及以下患儿常常被拒绝施行放疗。4、血脑屏障的存在，药物浓度不高，传统化疗疗效受限。曾辉医生按：年龄不是儿童放疗的绝对禁忌症，尽早采取放射治疗可显著提高患儿的生存率。二、AT/RT的认识进展SMARCB1、SMARCA4等缺失为关键基因位点，导致SWI/SNF复合体失能部分合并其他横纹肌样瘤(横纹肌样瘤易感综合征RTPS)表观遗传学聚类分析可分为MYC、SHH、TYR三个亚型:在发病年龄、好发部位、基因改变有差异Dasatinib和nilotinib(TK)及EZH2抑制剂(UN1999)对SHH亚型细胞株有抑制作用CAR-T疗法在MYC亚型动物模型中有效影响预后的因素1、发病年龄2、切除程度/播散转移3、是否放疗综合治疗是目前状况下的现实选择尽早放疗：局部/全中枢放疗大剂量化疗治疗儿童AT/RT1、经过多项临床试验验证，主要有效的病种为胚胎来源的神经系统肿瘤，而这也是儿童神经系统肿瘤中，好发、难治的病种。2、不足3岁的儿童的神经系统胚胎性肿瘤，因放疗受限，更突出了化疗的必要性。减少/推迟/避免放疗。3、使用高剂量化疗，使透过血脑屏障的药物浓度峰值达到有效杀伤肿瘤细胞的范围。4、此后使用预冻存自体干造血细胞回输体内，预防感染和出血，度过骨髓荒芜期。治疗经验（深圳市儿童医院）2018-2022年我科共收治15例ATRT患儿;后颅窝9例，幕上大脑半球3例，三脑室基底节、松果体各1例;所有患儿中年龄最小6月，最大5岁，中位年龄1岁9月，平均年龄约1岁7月，截止目前存活5例，死亡10例;有9例在我院以HeadStartⅢ方案行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，截止目前，最长生存时间为6年6月，肿瘤仍未复发;其中≤3岁患儿5例，到目前为止存活并继续保持随访3例，2例死亡。方案EU-RHAB:9+IVTACNS0333:2+3HSⅢ:5+3SickkidsSOCATRT:3+3缩短诱导，提前加强清髓治疗(相应治疗副反应更大，但后期患儿生存率更高)维持治疗SickKidssoc鞘注:托泊替康口服:他莫昔芬+异维A酸MEMMAT鞘注:依托泊苷，阿糖胞苷口服:沙利度胺，塞来昔布，非诺贝特静脉:贝伐单抗低强度MEMMAT-based化疗是大剂量化疗之外的另一种思路免疫治疗和靶向治疗1.B7-H3CAR-T/CAR-NK2.EZH2阻滞剂:他泽司他小结：1.ATRT目前仍需要手术-化疗-放疗的综合治疗模式,大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗AT/RT，是现阶段可选的治疗手段，少数患儿通过治疗可以长期存活。仍然需要更多的样本量支持。治疗时机是关键。2.针对低龄的AT/RT患儿，治疗方式仍然推荐综合治疗，其中手术和化疗方案仍为主导，鉴于其对放疗的敏感性及肿瘤的恶性程度，预后极差等因素，建议放宽放疗的指征。3.脑脊液细胞学检查在综合治疗和维持治疗/随访过程中有着重要作用。4.分子分型拓展了疾病认识，但尚未解决临床困境。5.靶向治疗、免疫治疗是新的希望。

横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤是儿童常见的肉瘤，经积极的综合治疗，超过70%以上的局限期患者获得治愈，有远处转移的患者则治愈率低一些。 然而，当患者复发以后，预后都很差，很少有长期幸存者。与复发有关的因素很多，包括肿瘤部位、大小、不良的基因等等，其中放疗失败也是复发的常见原因。 目前改善儿童肉瘤的放疗策略主要是优化放疗剂量和范围，没有考虑潜在的分子特征的影响。 放疗后的肿瘤组织的反应存在明显的多样性，但尚不清楚是什么原因导致了肿瘤对放疗的不敏感。 TP53是恶性肿瘤中最常见的基因异常。TP53基因本身是一种抑癌基因，其野生型能保护机体不发生肿瘤。当发生突变后，突变型的TP53不仅抑制肿瘤的功能丧失，反而获得了致癌活性，导致肿瘤的发生。 即使在没有基因突变的情况下，TP53蛋白也经常发生功能失调。例如，TP53容易被E3-泛素连接酶MDM2和MDM4靶向降解，使得TP53的活性受到抑制。 又比如，肿瘤抑制因子ARF由CDKN2A/B位点编码，能抑制MDM2-TP53的相互作用，而CDKN2A/B位点的基因缺失是TP53通路失活的常见原因。 有研究显示，TP53通路在辐射诱导的DNA修复和细胞周期中起着重要作用，TP53突变在儿童的弥漫性脑桥胶质瘤和神经母细胞瘤中已被证实与放疗不敏感相关，在成人的子宫内膜癌和头颈部肿瘤也与放射不敏感有关。 最近，美国的纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Casey教授团队在横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，分析TP53突变对患者的放疗效果的影响。 该研究对109例横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤患者进行了基因测序。其中的59例横纹肌肉瘤患者中有8例（14%）存在TP53突变，50例尤文氏肉瘤患者中有9例（18%）存在TP53突变。 共进行了286个部位的放疗，其中TP53突变型的肿瘤部位有40个，TP53野生型的肿瘤部位有246个。有任何TP53通路改变的肿瘤（包括TP53突变、TP53没突变但MDM2/4扩增和/或CDKN2A/B缺失）有78个，没有这些改变的肿瘤有208个。 照射肿瘤进展定义为在放射治疗范围以及周围1厘米以内出现肿瘤复发或进展。出现这种情况代表肿瘤对放疗不敏感，放疗失败。 研究结果显示，TP53突变与照射肿瘤进展的风险增加相关，发生风险比没突变的患者高2.8倍。TP53通路的任何改变包括TP53突变、MDM2/4扩增或CDKN2A/B缺失的病人放疗后肿瘤复发或进展也相对较多。 与TP53野生型肿瘤相比，TP53突变肿瘤在辐照区域外的远处肿瘤进展也增加。 TP53突变患者的3年总生存率更差，只有约20%，而无突变者约70%。无论在横纹肌肉瘤或尤文氏肉瘤都看到这种差异。 CDKN2A/B缺失的尤文氏肉瘤患者的生存率较低，但与横纹肌肉瘤生存率无关。MDM2/4扩增与患者的生存率无关。 可见横纹肌肉瘤和尤文氏肉瘤中，TP53的突变确实导致肿瘤对放疗的抵抗。究其原因可能是在辐射反应中没有细胞周期G1的阻滞以及辐射诱导的肿瘤细胞死亡过程受到抑制。当然，可能还存在其他机制。 因此，建议治疗前对这些病人进行常规的TP53通路相关基因的检测，对指导治疗、估计预后有重要作用。 针对相关基因变异的治疗探索已逐渐开展相关的临床研究。

横纹肌肉瘤是儿童和青少年中最常见的软组织肉瘤，恶性度高，具有局部侵袭性和高度转移倾向。 横纹肌肉瘤可以发生在身体的任何部位，其中在头颈部和泌尿生殖系统的发生率最高，分别占35%和25%，临床表现变异性大。 目前经过现代的多模式治疗，局限性横纹肌肉瘤患者的总生存率已超过70%。 横纹肌肉瘤治疗现况 横纹肌肉瘤的治疗具体要参考肿瘤大小和局部浸润性、区域淋巴结受累、远处转移、肿瘤部位、初始手术后残留肿瘤的程度和患者的年龄等等，进行危险分层，确定治疗强度。 近年来，越来越多预后因子被发现，包括FOXO1融合、MYOD1突变、TP53突变和MYCN扩增等等，使危险分层和治疗更精细。 横纹肌肉瘤的治疗很复杂，必须有多学科参与其中。 原则上，所有横纹肌肉瘤患者在诊断时都存在微小播散病灶的风险，因此应尽快接受全身治疗，即化疗。 然而，单纯化疗不够，手术和放疗等局部治疗是多模式治疗的关键。事实上，在治疗失败的病人中，60%会出现局部进展或复发。 手术是首选的局部治疗方法，但受肿瘤部位、大小、范围等影响，手术可行性常常具有挑战性，不容易实施。 例如脑膜旁肿瘤通常因其位置特殊而无法手术。即使在尝试手术的病例中，要做到切缘干净也非常困难。而且这些部位的手术可能会对周围重要的器官造成严重的功能损伤或毁容。在这种情况下，放射治疗尤为重要，是不全手术的有力补充。 又例如膀胱或前列腺的横纹肌肉瘤，目前多采用保守手术和近距离放射治疗（即后装放疗），以尽可能保留器官功能。 因此，对这些病人来说，保守手术和放疗的结合，既能控制疾病，又能最大限度地减少器官功能丧失和远期并发症。 在这个背景下，放疗技术不断进步，促进了质子放疗的发展。 质子放疗优势 质子放疗最早在70多年前由物理学家RobertR.Wilson首次提出。上世纪90年代初期，美国首次将质子放疗应用于临床。 固有的物理和生物特性使质子以及其他离子种类包括氦、碳和氧等等在外部放射治疗中特别有效。与传统的光子相比，质子的反深度剂量曲线以及最大能量沉积后能急剧下降。与光子相比，质子束穿过的器官功能得到更好的保护。 此外，质子的生物学特性使得“细胞杀伤”效应比光子更有效。相对生物有效性为1.1，比光子高10%，在剂量分布的远端甚至更高。 主动笔形束扫描技术的应用也增加了质子束的能量。所采用的回旋加速器或同步加速器产生的质子能量范围可以有效到达许多肿瘤部位。 质子放疗已广泛用于儿童肿瘤 目前儿童肿瘤总体疗效较好，幸存者的远期副作用和生活质量已日益受到关注。 质子放疗以其独特的物理特性使放射剂量显著递增，大大提高儿童肿瘤的局部控制率和总生存。对于难以通过手术进入的解剖部位的肉瘤特别有益，可以最大限度地减少对邻近的放射敏感器官的辐射暴露。 质子放疗的近期毒性也很小，患者对治疗的耐受性和依从性也较高，有利于全部治疗方案的实施。 在过去十年中，世界各地的质子放疗中心显著增多。在美国，超过50%的儿童肿瘤患者接受过质子放疗，用于治疗中枢神经系统肿瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤（其中横纹肌肉瘤最具代表性）、脊索瘤、软骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、辐射诱发的肿瘤以及与遗传综合征相关的恶性肿瘤等等。 虽然目前尚缺乏传统放疗和质子放疗对比的大规模的临床研究资料，但在放射治疗界已经做出了巨大的努力，建立了各种联盟和登记处，使全球数据收集成为可能。其中一个例子是小儿质子/光子联盟登记处（PPCR），建立和共享了主要的儿童肿瘤的光子和质子治疗的资料库。 目前，全球包括中国的质子治疗中心的运作成本已显著下降，质子治疗中心的数量迅速增加，选择接受质子放疗的儿童肿瘤患者也逐渐增加。 质子放疗在横纹肌肉瘤的应用 近年来，质子放疗在儿童横纹肌肉瘤的应用备受关注。美国和欧洲目前的治疗指南都包括了质子放疗，明确了质子放疗的使用规范。 为此，放疗专家已做了很多探索。 大约20年前，已有研究比较了传统放疗和质子放疗治疗眼眶和/或脑膜旁的横纹肌肉瘤，明确了两种技术在剂量覆盖率和目标体积内的均匀性相似，但质子放疗因显著降低对邻近器官的辐射剂量而表现出明显的优势，较好地保护患儿认知功能、生长发育、视觉和听力等功能（IntJRadiatOncolBiolPhys.2005）。 另一项研究在膀胱/前列腺横纹肌肉瘤的男性患者中对传统放疗和质子放疗进行比较，证明两种放疗在治疗体积剂量方面是等效的，但质子放疗在减少对膀胱、睾丸、股骨头、生长板和骨盆骨等关键器官的平均辐射剂量等等有显著优势（IntJRadiatOncolBiolPhys.2011）。 以往报道显示，在采用传统放疗治疗这些部位的横纹肌肉瘤患者中存在大量远期并发症，只有40%的患者保持正常的膀胱功能，有些病人存在长期性功能障碍和生殖功能障碍。质子放疗有效减少了这些风险。 还有研究对横纹肌肉瘤患儿进行了放射剂量学比较，证实传统放疗和质子放疗两者辐照体积覆盖率相似性。但质子放疗提高了周围健康组织的保留率，在中央和侧向病变中都观察到显著优势，尤其是在后者中。此外，与串联排列的器官（如视交叉、脑干和脊髓）相比，平行器官（如颞叶、下颌骨和骨盆骨）和对低剂量辐射敏感的器官（如下丘脑和性腺）观察到更明显的益处（RadiotherOncol.2014）。 ◆生存率和副作用：  Ladra等人于2004年启动了第一个关于质子放疗治疗儿童横纹肌肉瘤的前瞻性临床研究，共有57患者入组，包括27例脑膜旁的横纹肌肉瘤和19例眼眶的横纹肌肉瘤。研究显示质子放疗的局部控制率与传统放疗相当，3年和5年无事件生存率分别为73%和69%，3年和5年总生存率分别为81%和78%，3年和5年的局部控制率均为81%。眼眶肿瘤显示出极好的结果，5年无事件生存率和局部控制率均为92%。结果均与以往研究相似。在治疗耐受性方面，只有17%的患者出现3级急性毒性，包括皮炎、吞咽痛和粘膜炎，显著低于以往IRSG-IV试验中传统放疗的发生率。此外，只有3例患者出现3级的远期并发症，包括白内障、弥漫性视力降低的视网膜病变和慢性中耳炎（JClinOncol.2014） 有回顾性研究分析了46例接受质子放疗的脑膜旁横纹肌肉瘤患者，2年总生存率、无事件生存率和局部控制率分别为88.9%、76.9%和83.8%。放疗耐受性好，只有4.4%的患者出现远期3级并发症，包括白内障、干眼症、鼻窦炎和色素过多（IntJRadiatOncolBiolPhys.2019）。 有研究认为，对于不适合手术治疗的儿童头颈部横纹肌肉瘤患者，例如肿瘤有颅内蔓延、颈动脉包裹和神经周围扩散等等，质子放疗导致的面部不对称畸形比传统放疗减少（PediatrBloodCancer.2023）。 最近，关于儿童横纹肌肉瘤质子放疗的规模最大的一项前瞻性研究中纳入94例患者，其中有61例肿瘤长在预后不良部位，4年总生存率、无进展生存率和局部控制率分别为71%、63%和85%，与传统放疗效果相当。而且接受质子放疗的患者没有放射野边缘的复发，并没有因为肿瘤边缘放射剂量骤降而增加局部复发率（IntJRadiatOncolBiolPhys.2021）。 有一项研究采用质子放疗治疗37例2岁以下的局限性横纹肌肉瘤（预后不良部位的肿瘤占76%），5年局部控制率、无进展生存率和总生存率分别为83%、78%,和83%，与年龄较大的儿童效果相似。质子放疗的应用使得幼小年龄不再是横纹肌肉瘤的不良预后因素（RadiotherOncol.2021)。 ◆这些患儿最适合质子放疗： 尽管已发表的研究仍存在例数少等局限性，但现有的数据表明，质子放疗在横纹肌肉瘤患者的局部治疗中的有效性和安全性已得到证实。 目前普遍认为，以下这些横纹肌肉瘤患儿最适合采用质子放疗。 【3岁以下幼儿】 这些年幼患儿的器官功能极不成熟，应被视为质子放疗的第一批候选者，以最好地保护肿瘤周围的器官功能。 【特殊部位肿瘤患儿】 肿瘤长在头颈部区域尤其是脑膜旁、泌尿生殖道、盆腔和椎旁区域，这些部位的肿瘤大多数情况下手术不太可能切除干净，而且周围器官对辐射特别敏感。使用质子放疗可以增加肿瘤部位剂量并最大限度减少对附近器官的辐射暴露。 此外，减少对周围组织（即粘膜）的照射，使近期毒性也减少，有利于提高患者的依从性，以顺利完成全部治疗。 其中膀胱、女性的生殖道、男性的前列腺等部位的肿瘤最具有挑战性，以往近距离放射治疗（后装放疗）是主要治疗方式，但往往受限于患儿年龄而无法操作。这种情况下，质子放疗是较好的替代选择。但目前尚无近距离放疗和质子放疗的全面比较的研究。 总之，质子放疗已成为横纹肌肉瘤患儿的绝佳治疗选择，特别是幼儿和各种特殊部位肿瘤的患者，可以利用质子独特的深度剂量特性来实现正常组织剂量的显著减少，允许肿瘤部位剂量的增加和正常组织的最大的保护。既能改善局部控制，又能降低近期和远期毒性，改善患者的生活质量。