精选内容
-
髓母细胞瘤患儿家属最关心的若干问题(1)
髓母细胞瘤是儿童和青少年最常见的颅内恶性肿瘤,在诊断和治疗中需要多个专科的参与。经过积极、规范的治疗,多数病人能获得治愈。在诊治过程中,每个决策都非常重要,走错一步有可能满盘皆输。 小孩突患重疾,家属遭受心理重创的同时,面临大量从未接触过的医学信息,可能会不知所措,有大量疑问迫切需要得到解答。在不同场合中,患者家属向我咨询过关于本病诊治的若干问题,充分体现患方最关心的是哪些信息。现将问答内容整理出来,给具有同类疑问的朋友们科学、合理的指引,让小患者恢复健康,回归正常生活。 你好,髓母细胞瘤经典型G4型,12次化疗以后只有2岁3个月,是要等到满3岁放疗呢?还是有其他的治疗方案?答:3岁以下的G4型的髓母细胞瘤患者预后比较差,因为三岁以下不能接受足量的放疗,放疗剂量和范围都受到很大影响,放疗后副作用也会比较大。但是不放疗的话,生存率又比较低,生存率大概只有百分之三、四十左右,放了以后可能会提高到60%左右。所以比较矛盾。如果以保命为主,两岁多的患儿在国内有些医院也是放的。在两难的选择下主要看家属的想法。 请问环磷酰胺的副作用和对身体的伤害是什么?请问环磷酰胺和司莫司汀哪个对身体伤害及副作用比较大?髓母细胞瘤治疗是用环磷酰胺方案比较好还是司莫司汀方案比较好?答:环磷酰胺对身体的伤害和副作用跟其他大部分化疗药物一样,包括呕吐、白细胞低、肝肾功能影响等等。他它还有个比较特殊的副作用,就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。环磷酰胺和司莫司汀这两种药对髓母细胞瘤的效果是一样的,副作用有所不同。环磷酰胺是膀胱刺激征会多一点,司莫司汀是电解质紊乱会多一点。两个方案都有人用,效果都差不多,只是副作用有些不同,但是很难说哪个方案优哪个方案劣,两个方案都可以选择的。 髓母细胞瘤复发两次,男孩11岁,请问国内有这个病的临床实验吗?比如PD1免疫治疗,卡替免疫治疗?答:肿瘤治疗方面的临床新药研究,是比较高端的一项研究工作,通常都要由药厂来推动才能开展,这个涉及很多问题。髓母细胞瘤本身发病率很低,而且大部分都能治好,所以真正复发的病人非常少。药厂从中可能得不到该有的收益,所以可能不会在这些小病种里面优先开展临床研究。因为还有其他很多肿瘤比如成人的肺癌、肠癌、乳腺癌等等那些大肿瘤市场比较大,一般会集中力量优先在大病种里面开展研究,小肿瘤的研究则相对比较滞后。另一方面,而目前CAR-T治疗在很多实体肿瘤效果也不好,PD1也仅在少数几种肿瘤中效果好,因此目前尚没有针对髓母细胞瘤的研究。 孩子三岁半,患髓母细胞瘤经典型,结疗以后需不需要吃药?还要注意哪些方面?答:小孩三岁半,髓母细胞瘤经典型,结疗后一般不需要吃药,也没有特别注意的方面来避免复发。避免复发最重要的措施是治疗一定要规范,包括前面的手术、化疗、放疗一定要按时、按量做足,后面定期观察即可,不需要吃药。 您好教授!髓母细胞瘤八次化疗完事了!现在出现的放疗脑损伤、四肢共济不行、不会走路、可以做高压氧舱吗?做这个有什么副作用吗?还能做些什么治疗?谢谢教授辛苦了!答:治疗损伤有些是可逆的,有些是不可逆的。只能靠康复科想想办法了。都可以做,不影响肿瘤。 髓母细胞瘤14岁,放疗完成,化疗第五疗,身体消瘦,轻轻触碰皮肤都感觉到痛,洗澡都不能搓。请问这个是什么原因,应该怎么处理呢?答:化疗后会有皮肤敏感的表现,如果没皮疹、红肿等等皮炎的表现,可以吃点止痛药,比如退烧药也可以。 你好,髓母细胞瘤腹腔分流术一个半月后,后脑勺有一点点鼓包,四五天了,鼓包没变大,目前还在放疗中,22次了,做了核磁,医生说没有堵管,脑室也变小了。那这是什么原因呢,有可能突然出现皮下积液吗?答:分流管堵了不会表现为鼓包的,应该不是的。 你好,甄教授,髓母细胞瘤手术后第一年是3个月复查一次,每次都要4个部位一起查吗?什么时候可以半年复查一次?输液港什么时候拆好些?现在有一种红外线理疗,髓母的孩子可以去吗?谢谢。答:每次都四个部位一起查,因为万一复发会播散到下面的。第二年开始6个月复查一次。输液港在治疗后过两三年等相对安全一点再拆吧。理疗不影响肿瘤。 你好,甄教授,髓母复发对自体干细胞移植敏感吗?中肿医院有成功案例吗?成功治愈率有多少?移植小孩会不会好难受。还有费用大概是多少?答:髓母复发的不多,复发后愿意移植也不多,所以目前资料还少,尚无定论。自体移植小孩一般能耐受。费用约十多万。 髓母细胞瘤所谓的免疫治疗有效果吗?需要试试免疫治疗法吗?答:目前髓母细胞瘤仍无有效的免疫治疗方法。 我小孩男11岁,髓母细胞瘤,去年化疗六次,今年化疗了十一次,还在继续化。请问小孩最多能承受多少次化疗?现在还有几个小病灶,最大6毫米。明年再化疗一年可行吗?答:髓母细胞瘤初治的病人一般化疗八个疗程就结束了,这个病人去年化疗了六次今年又化疗了十一次,不清楚具体是什么情况,是化疗后肿瘤消掉又长出来还是一直都没办法缓解?化疗疗程越多,病人的耐受性就越差,很难说最多能耐受多少个疗程,具体要因人而异,因为每个人耐受性不一样,但是越往后耐受性越差,很多病人后期都不能按时化疗。 髓母细胞瘤七岁,反复呕吐,打嗝,便秘,胃口不好,没有头痛,是否因为打了化疗药有关系,需要帮他做个胃检查吗?答:髓母细胞瘤化疗后反复呕吐、打嗝、便秘、胃口不好,这些都属于胃肠反应,因为髓母细胞瘤用的药物,特别是顺铂那个化疗药物后胃肠反应特别重,所以化疗后会导致胃肠反应,另外用止吐药也会有这些反应,止吐药本身会引起便秘。如果胃肠症状很严重,在化疗间歇期也恢复不了,可以做些检查,一般这种肿瘤很少侵犯到胃肠道,除非吐到出血了,或者大便里面有血了,那就做胃镜、肠镜看看。如果治疗中途脑里面的肿瘤又长出来,也有可能会吐得很厉害的,要结合患者全身的情况来看。 患者女孩15岁髓母细胞瘤wnt型。2021年4月29日天坛手术、全切,没有转移、没有播散,没出现缄默、没有导流管。6月1日在长春吉大医院第一次放疗,放疗前腰穿检查脑脊液(找到非典型细胞)、(未找到幼稚细胞)。其他部位检查都正常。放疗一共30次,全脑全脊椎20次,后颅窝10次,每个部位都是1.8g。按高危放疗一共54g。目前化疗六次结束,化疗方案:环磷酰胺、顺铂、长春新碱这三种药。请问我家这种WNT型、高危放疗后,化疗六次可以结疗吗?谢谢!答:髓母细胞瘤脑脊液的检查很重要,如果没转移,脑脊液是没有肿瘤的,只要脑脊液找到肿瘤细胞就算扩散,算晚期。所以这个病人脑脊液检查显示找到非典型细胞,但是又不是幼稚细胞,就不能肯定是肿瘤,因为肿瘤都是幼稚细胞的。所以如果有怀疑,就把图片送多几家医院再看看,看这些不典型细胞到底是不是肿瘤细胞。不过,这个对于治疗影响不是很大,一般有没有转移,化疗的方案也差不多。化疗6个疗程有点少,国外的资料是用八个疗程,我们也是用八个疗程。无论标危也好,高危也好,都是要打八个疗程。 八岁髓母细胞瘤 分子分型是shhtp53突变,这种分型是不是代表预后不太好啊? 没有播散 手术全切的 这种是标危还是高危啊?治愈率怎么样?答:髓母细胞瘤目前分子分型还是比较混乱的,它很难跟临床的疗效一一对应,而且各个研究之间的数据是互相矛盾的,比如某个指标有些研究认为它预后良好,有些认为它不好,所以还不是很统一的情况下,还没有应用到临床通过分型来指导治疗,换句话说就不会根据它来会改变治疗,所以还是根据其它临床分型,分到标危就是标危,是高危就高危。所以按提供的资料来看,这位病人应该是标危,预后非常好的,80%以上的治愈率,不用太担心。
甄子俊医生的科普号2022年07月10日 826 0 2 -
质子加速器/质子治疗/PBT-在儿童肿瘤放疗中的临床应用
质子加速器/质子治疗/PBT-在儿童肿瘤放疗中的临床应用中子治疗/硼中子俘获治疗(BoronNeutronCaptureTherapy,BNCT)https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133&articleId=113715737https://www.haodf.com/neirong/wenzhang/9388796050.htmlhttps://www.haodf.com/neirong/wenzhang/9384718779.html曾辉医生按:质子治疗确实是先进的放疗技术,也有它独特的优势,正如ASTRO前主席所说:前列腺癌等常见癌症治疗IMRT已经足够好了,尤其是IGRT-IMRT已经绰绰有余,质子除了所谓的物理学优势外,在疗效上并未超越影像引导下的光子调强放疗(IGRT-IMRT)暨我们现在最普及的直线加速器(linac/linearacceleratorLA),用质子做前列腺癌放疗有杀鸡用牛刀的嫌疑。而儿童肿瘤常见的脑肿瘤-髓母细胞瘤,目前研究表明:质子较TOMO放疗并无太多优势。在综合考量的情况下:TOMO才是做髓母最佳的放疗机器。当然,质子治疗是先进的放疗技术,有它的独特优势:如脊索瘤,颅咽管瘤,颅底肿瘤,眼部肿瘤等少见肿瘤有独特的优势。而质子治疗的高昂的费用,且是自费,能进医保的可能性基本为零。总之,客观理性,任何治疗手段都有它的适用范围及它的优劣势。没有最好,只有最合适;不选贵的,只选对的。质子加速器在儿童肿瘤放疗中的临床应用质子治疗(Protonbeamtreatment,PBT)质子治疗是放射线治疗的一种。质子进入人体后,在射程终点处形成一个尖锐的剂量峰,称为Bragg峰。通过调制能量展宽Bragg峰可以使Bragg峰覆盖肿瘤。另外,质子入射通道上能量损失较小,侧散射也很小,其前后左右正常组织所受剂量较小,故具有较好的放射物理学性能。质子与电子、光子都是低LET辐射,放射生物学性能与下列参数有关:1、氧增比(oxygenenhancementratio,OER)为乏痒细胞与富氧细胞产生相同程度生物效应所需剂量之比,它描写了该种辐射的放射敏感性对细胞含氧量的依赖关系。2、相对生物效应(relativebiologicaleffectiveness,RBE)为产生相同程度的生物效应时该种辐射所需剂量与Co的γ辐射所需剂量之比。3、传能线密度(linearenergytransfer,LET)为沿次级粒子单位径迹长度上的电离密度,其单位为KeV/μ。当LET低于10KeV/μ时,OER及RBE几乎不变,OER高,RBE低。当LET高于10KeV/μ后,OER开始下降,RBE逐步上升。因此,称10KeV/μ以下为低LET辐射,以上为高LET辐射。在质子线治疗中,可利用专门的机器和器具,结合布拉格峰的深度和患者不同病灶的形状进行照射。因此可集中剂量,只瞄准病灶实施照射,同时降低了对正常组织的影响。质子线照射使用的专用器具是准直仪和适形器,参照CT影像,利用专用的计算机系统进行设计,并根据照射方向为每位患者制定1~3套器具。质子有限的可调控的射程深度,在射程末端急速的剂量跌落和可以使用毫米以下的扫描束等特性,使照射剂量分布与肿瘤区域高度适形,因此在提高肿瘤内照射剂量同时降低或不增加肿瘤周围正常组织照射,可以提高肿瘤局部控制率,并降低周围正常组织并发症发生率。这在肿瘤与危及器官靠得很近的时候更有优势:如治疗颅底脊索瘤、软骨肉瘤和脑膜瘤、垂体瘤、听神经鞘瘤、鼻旁窦癌、头颈部腺癌、前列腺癌、脉络膜黑色素瘤靠近视神经或黄斑时。与适形放疗、调强放疗一样,X线CT机也是质子治疗计划设计的基础。如果靶区未对准时质子的剂量分布偏移和改变,将导致肿瘤内低剂量和周围正常组织高剂量。在每次治疗之前,需要验证患者位置。验证时摄取正交(垂直和水平方向)X线片,并和治疗计划系统重建的X线片进行比较。质子治疗系统的质量控制程序远远超过了电子直线加速器的内容,因为控制程序包括离子源、加速器、射束传输线和治疗室的剂量传送部分,患者安全系统的安全连锁。医学物理师部分的QA程序包括治疗计划、模具验证、患者摆位和剂量测量。一、质子治疗计划通常质子治疗计划的目的是使用展宽的博拉格峰覆盖肿瘤,通过调整射束方向和其他射束参数最好地避开危及器官和其他健康组织。1.主要使用的照射技术(1)选择照射野:单野照射,几个照射野交叉到或叠加到PTV上照射,相邻衔接野照射,或者上述技术的联合应用。多野照射中的每个野的剂量可以不均匀,经过叠加后获得均匀的剂量分布。(2)选择每个照射野的方向和权重。(3)照射野宽度应该能够覆盖肿瘤区域,并能提供均匀的侧向剂量分布。单野照射常常适用于小肿瘤,位置浅并且肿瘤后没有相邻危及器官。多野照射技术比较常用,因为单野照射不能总是有效地避开危及器官;而且使用多野技术可以减少由于摆位误差造成肿瘤后方危及器官超剂量照射的可能性;多野照射也可以降低肿瘤周围正常组织和皮肤剂量。对于位于中心部位的肿瘤,尽量使用2个对穿野。这种射束设置的方式可以获得均匀的生物学剂量分布和中等皮肤剂量。2.质子治疗计划示例病例1:9岁男童患髓母细胞瘤行全脊髓放疗。质子治疗可以使脊柱前方正常器官免受照射,IMRT虽然可以使脊柱前方剂量降低,但是增加了正常组织内积分剂量。病例2:6岁女童患鼻咽部横纹肌肉瘤,化疗后鼻咽部病灶残存。使用5个质子射束(1个左侧和2个右侧前斜野和2个右侧后斜野)治疗。患儿在治疗过程中无明显不良反应,在治疗末期出现右侧颊黏膜轻度溃疡;随访8月余,未见腮腺及脊髓脑干损伤表现。二、质子治疗临床结果本文回顾了近期发表的关于儿童肿瘤质子治疗的有关文献。作者系统地检索了Med-line数据库,搜索的关键词为质子和儿童肿瘤、质子和儿童恶性肿瘤,包括了1966~2006年5月间的文献。1.颅底肿瘤颅底肿瘤的治疗一般比较困难,因为肿瘤临近脑干和其他颅内神经结构。BenkK等使用质子治疗了18例4~18岁的患有颅底和颈髓脊索瘤的患者。治疗中位剂量为69CGE(质子80%、光子20%),中位随访时间为72个月,5年存活率为68%,无瘤生存率为63%。其中4例患者出现晚期放射反应,2例生长激素低下,1例听力损伤,1例颞叶坏死(因为颞叶坏死病灶引起了继发癫痛而进行了手术切除)。结果表明治疗是安全有效的。HugEB等治疗29例1~19岁多种恶性肿瘤,包括脊索瘤10例、软骨肉瘤3例、横纹肌肉瘤4例和其他肉瘤3例;良性肿瘤包括巨细胞瘤6例、血管纤维瘤2例和成软骨细胞瘤1例。放疗剂量为50.4~78.6CGE,中位随访时间为40个月(13~92个月)。肿瘤局部控制率脊索瘤为60%,软骨肉瘤为100%,横纹肌肉瘤为100%,其他肉瘤为60%,除了1例巨细胞瘤局部失控外,剩余的良性肿瘤得到很好的局部控制。其疗效明显优于光子治疗。2.眼(葡萄膜)黑色素瘤眼黑色素瘤很少见,但是眼部最常见的原发肿瘤。MGH—HLC质子治疗中心在1975~1986年间使用质子治疗了1006例成人眼黑色素瘤患者,5年肿瘤控制率为96%,视力保存率为89%。在没有使用质子治疗前,患者因此手术切除眼球丧失视力,这对儿童来说特别残酷。Marcucci等进行了一项研究,治疗了10例儿童患者。用单前野坐位治疗,治疗剂量为70CGE,每周5次治疗,10年存活率为100%。3.视神经通路肿瘤视神经通路胶质瘤占所有儿童胶质瘤的1%~5%。视交叉前神经肿瘤通常行手术切除,往往导致眼失明。视神经通路后部分肿瘤无法进行手术切除,放疗是有效治疗手段。Hug等在LomaLinda医院治疗了4例儿童视神经通路肿瘤,治疗剂量55.2Gy,每次1.8Gy。所有儿童视力没有损伤,部分儿童视力恢复。Fuss等于1992~1997年间,治疗了7例儿童视神经通路胶质瘤。照射剂量为50.4~54CGE,中位随访时间为37个月(17~87个月)。所有肿瘤局部控制,3例肿瘤病灶缩小,4例病灶稳定,所有儿童保留了视力。Fuss比较了光子和质子治疗剂量分布的不同,质子治疗可以显著降低对侧视神经、视交叉和垂体的剂量;对于体积较大的肿瘤,质子治疗显得更有优势。4.髓母细胞瘤髓母细胞瘤放疗照射包括全脑全脊髓和后颅凹增量照射。使用传统X线治疗后颅凹靶区时,耳蜗照射剂量很高。质子治疗可以减少耳蜗的受照剂量,因此可以减少因放疗导致的听力丧失。Lin等比较了9例髓母细胞瘤患儿光子治疗和质子治疗耳蜗吸收剂量差异,质子治疗可使耳蜗剂量由75%的处方剂量降低到25%。对全脊髓照射时,质子治疗可以降低甲状腺、心脏、性腺和其他脊柱前方正常组织和器官的照射剂量,因此可以减轻早、晚期正常组织不良反应,尤其是放疗诱发的第2原发肿瘤的发生。5.低级别星形细胞瘤Hug等治疗了27例低度恶性星形细胞瘤,其中15例临近脑中线。治疗剂量55.2CGE,分次剂量1.8CGE,每周5次治疗。到中位随访期3.3年时,21例患者肿瘤局部控制。近中线肿瘤局部控制率和存活率分别为87%和93%;大脑半球肿瘤分别为71%和86%;脑干肿瘤均为60%。Archambeau等进行剂量计划研究,使用质子74CGE治疗丘脑区星形细胞瘤。与54Gy的光子治疗相比,即使质子治疗增加了总治疗剂量(为74Gy),仍然降低了肿瘤周围正常组织的积分剂量。6.颅咽管瘤Fitzek合并用X线和质子治疗了5例颅咽管瘤患儿。质子治疗部分的中位剂量为26.9CGE,总中位治疗剂量为56.9CGE。中位随访时间为13.1年,没有1例肿瘤复发,1例患儿出现学习困难和发育延迟,其他4例患儿均发育正常。LomaLinda医院治疗了16例颅咽管瘤患儿,治疗剂量在50.4~59.4CGE,每次1.8CGE,每周5次治疗。随访时间为12~121个月,平均60.2个月。14例患儿肿瘤局部控制,12例患儿存活。质子治疗在减轻正常组织不良反应方面有明显优势。7.其他神经系统肿瘤法国Orsay治疗了17例肿瘤患儿,其中11例恶性肿瘤,6例良性脑肿瘤患儿。治疗时用混合光子(40Gy)和质子(20CGE)治疗。中位随访时间为27个月,局部肿瘤控制率为92%。8.视网膜母细胞瘤最常见的儿童眼球内恶性肿瘤为视网膜母细胞瘤。放疗是非常有效的治疗手段,而且可以使眼球得以保全。质子可以降低泪腺和眼眶周围骨组织的吸收剂量,因而降低相关的并发症。Croughs等治疗了3例患儿,短期效果可以与光子治疗相当。9.眶内横纹肌肉瘤眶内的横纹肌肉瘤占15岁以内儿童恶性肿瘤的3.5%,儿童横纹肌肉瘤的10%。MGH治疗了7例化疗后的眶内横纹肌肉瘤儿童,治疗剂量为50~55CGE。肿瘤周围的危及器官,如晶状体、泪腺、视交叉、垂体腺和下丘脑等得到了保护。治疗后3.5~9.7年,平均随访时间为6.3年。只有1例患儿局部肿瘤失控,后来采用手术和立体定向放疗控制;其余患者均无瘤生存,并且视力保持正常,部分患者只伴有轻度的眼球内陷或眼眶骨发育不全。到目前为止,质子治疗儿童体部肿瘤疗效的报道不多,所以经验有限。LomaLinda医院的研究表明,在治疗腹部神经母细胞瘤时,质子治疗在不降低肿瘤剂量的同时,可以很好的避开肾脏、肝脏和脊髓等器官。上述治疗计划研究显示质子治疗剂量分布的优势,尤其在肿瘤临近重要的危及器官时。三、质子治疗儿童肿瘤的应用现状和研究方向由于质子治疗设备复杂并且昂贵,世界范围内只有少数几家中心正在运行;所以临床积累的病例数量尚少。至2005年9月,全世界使用质子治疗了40000多例患者,儿童肿瘤患者只占很少的一部分。文献报道的结果都基于小数量的队列观察,所以儿童肿瘤质子治疗效果仍需要长期观察;但是根据大量的物理计划研究结果,可以证明质子治疗儿童实体肿瘤的优越性,但最佳适应证的探索仍然是我们以后研究的重点内容。质子博拉格峰后正常组织的吸收剂量大大降低了,因此可以更好地配合使用化疗:质子治疗可以降低活动骨髓的吸收剂量,降低了中性粒细胞减少症的发生,因此可以联合使用强效化疗方案;质子治疗髓母细胞瘤时可以避开耳蜗,因此可以降低联合使用顺铂造成的听力损伤。由于质子治疗可以使肿瘤周围正常组织受照体积降低,患者可以耐受大的分割剂量,所以可以使用低分割治疗提高肿瘤控制率,这在眼黑色素细胞瘤和肺癌的治疗中得到证明。而且,低分割治疗方式可以降低治疗的总体费用。如何建立起化疗和质子治疗的联合治疗模式,探索质子治疗时间—剂量分次模式将是我们研究的内容。质子治疗也可以使用类似于X线调强放疗技术—调强质子治疗技术,使质子剂量分布与肿瘤适形度更高,达到剂量涂抹(dose-painting)的效果。如果配合使用功能性影像,如PET-CT成像技术,将使放疗技术达到一个更高的水平。总之,由于质子治疗在物理剂量方面的优势,可以在大大提高肿瘤治疗增益比。但是由于质子治疗设备昂贵,尚不能在较大范围内使用,所以X线和电子线治疗技术仍然是目前肿瘤放疗的主要技术。随着技术的发展和质子治疗设备的增多,质子治疗必将会在儿童肿瘤治疗中起到更大的作用。
曾辉医生的科普号2022年07月02日 333 0 2 -
髓母细胞瘤的临床特征和预后
髓母细胞瘤的临床特征和预后髓母细胞瘤,是儿童最常见的恶性脑瘤,主要发生于小脑。人类在三十多岁以后,极少发生该病。在美国,每年大约有500例儿童被诊断为髓母细胞瘤。髓母细胞瘤,约占19岁以下儿童所有脑脊髓原发性肿瘤的10%。发病高峰在5~9岁。大约70%的患者在20岁前诊断出该病。在20~24岁期间,发病率略微增高,而在三十多岁以后该病就十分罕见了,这种现象符合其胚胎起源特征。最常表现出颅内压增高的症状包括:夜间、或晨起头痛、恶心、呕吐和精神状态改变。位于中线部位的肿瘤,可导致步态共济失调或躯干不稳定,而小脑半球外侧的肿瘤则更有可能导致肢体活动笨拙或不协调。头晕和复视是常见的症状,尤其是侧向凝视时。长期颅内压增高,可导致视力完全或部分丧失。影像检查MRI通常可见中线、或中线旁小脑占位病变,大多数在T1加权像上呈等~低信号,T2加权像上为混杂信号。钆增强后常呈混杂信号,可能存在坏死、出血、或囊性变区域。约1/3的患者,存在肿瘤经蛛网膜下腔播散的证据:可见沿脊髓软膜表面的线样或结节样强化和/或马尾内泪滴状转移灶。MRS可见胆碱峰升高,NAA峰降低。CT可能漏诊髓母细胞瘤。典型的CT表现为,平扫显示有高密度占位病变,注射对比剂后可明显强化,20%有钙化。鉴别诊断毛细胞型星形细胞瘤通常为伴有壁结节的、单发囊性结构、或者伴有环状厚壁强化的中央坏死结构;在CT上,75%多为低密度,25%为等密度。髓母细胞瘤多为高密度。如果存在囊性变,通常为多发小囊样改变。室管膜瘤与脑室相关,可能长满第四脑室,并通过正中孔向下延伸、或通过侧孔向外延伸。非典型畸胎样/横纹肌样瘤(ATRT)比髓母细胞瘤明显更罕见,但可有相似的MRI表现。与髓母细胞瘤相比,ATRT更有可能累及两侧的小脑半球或桥小脑角,并有瘤内出血。表观弥散系数(ADC)降低高级MRI检查的特征表现也有一定帮助:表观弥散系数(ADC)降低是细胞数量较高的标志,为髓母细胞瘤和ATRT的特征,而室管膜瘤、和毛细胞型星形细胞瘤,则不会出现此表现。 脊柱对比增强MRI、和脑脊液细胞学检查,可用于评估整个中枢神经系统是否有肿瘤播散的证据,联用这两种检查比单用一种的敏感性更高。和髓母细胞瘤相关的问答→哪种常见的儿科肿瘤来自于第四脑室的底,哪种肿瘤来自于第四脑室的顶?髓母细胞瘤源自于第四脑室顶部(蚓部)。室管膜瘤源自于第四脑室的底部。→起源于小脑蚓部的儿童恶性肿瘤是什么?是髓母细胞瘤。约占所有儿童颅内恶性肿瘤的25%。在30%的髓母细胞瘤病例中,瘤细胞可以通过脑脊液扩散出去。损伤小脑蚓部后,会导致躯干和步态共济失调。依据肿瘤切除范围、扩散和年龄,五年存活率从50%~85%不等。对超过3岁的患者,对整个神经轴实施放疗是最有效的术后治疗方法。在手术过程中,必须注意确保第四脑室底部的重要结构得以保存。→青少年或成人的髓母细胞瘤的位置,与幼儿的有何不同?髓母细胞瘤可能更常见于青少年和成人的小脑半球;而在幼儿,则更多见于中线部位。→小脑毛细胞型星形细胞瘤,如何在平扫CT扫描显现?几乎3/4毛星病例,都表现为低密度,其余的则为等密度。而在平扫CT上,髓母细胞瘤多为高密度。分子标志和预后 WNT-激活的髓母细胞瘤,是一种胚胎性肿瘤,如果不治疗,极具有侵袭性,但因为对目前的治疗方案有反应,因此几乎所有患者都会长期生存。含有TP53突变的、音猬因子(SHH)通路激活的、髓母细胞瘤,是个例外,其预后非常差。非WNT/非SHH髓母细胞瘤,包括第3组和第4组。具有MYC原癌基因扩增的、第3组髓母细胞瘤,预后最差。
魏社鹏医生的科普号2022年06月09日 744 0 0 -
一项对119例复发髓母细胞瘤的研究揭示复发髓母细胞瘤的分子生物学特征
研究背景经标准治疗后,约1/3的髓母细胞瘤(Medulloblastoma,MB)患者会出现复发,复发后患者长期生存的概率很低。但复发髓母细胞瘤的遗传学特征尚缺乏研究。了解复发髓母细胞瘤的关键分子生物学事件及其与初发肿瘤的关系是未来开发新治疗手段的关键。近10年来,基因组学研究的发展揭示了髓母细胞瘤的分子生物学特征。每个分子亚型的遗传学机制,流行病学特征和预后不同。目前已经确定了一些有效的预后标志,如SHH型肿瘤中的TP53突变和MYCN扩增,G3型肿瘤中的MYC扩增。这为初发髓母细胞瘤的诊断和创新治疗提供了理论基础。然而,针对复发髓母细胞瘤的同类型研究较为缺乏,这主要是由于复发时接受手术的比例较低。本研究归纳了119例复发髓母细胞瘤的遗传学特征,确定了复发髓母细胞瘤的关键遗传学事件,并分析了它们在疾病进展过程中的演变。研究方法本研究共获取了来自英国CCLG的57例复发髓母细胞瘤样本(其中55例有对应的初发肿瘤样本)。另28例复发MB样本用于DNA甲基化分析。为明确髓母细胞瘤的诊断,除常规病理检查外,还进行了DNA甲基化分型。本研究中,4例样本因甲基化特征不符合MB而被排除(2例尤文肉瘤,2例GBM)。为扩大样本量,还获取了ICGC提供的38例复发MB的二代测序结果,因此本研究共纳入了119例复发MB。另外研究者对比了一项对282例初发髓母细胞瘤的研究数据(包括分子分型、DNA甲基化及基因突变数据)(NorthcottPAetal,Nature,2017)。本研究对肿瘤进行分子分型,其中SHH型肿瘤细分为婴幼儿型(<4岁,共10例)和非婴幼儿型。并分析了肿瘤染色体臂水平的拷贝数变异(CNV)和焦点拷贝数变异。其中焦点拷贝数变异共分析了63个关键基因所在的位点(<12Mb)。在基因突变分析中,共分析了71个关键基因的突变,包括初发MB的高频驱动基因突变,以及在肿瘤复发时获得的致病性基因突变。CNV和基因突变的状态分为“获得”(初发肿瘤不存在,复发肿瘤存在);“维持”(初发和复发肿瘤均存在);“确诊时未知”(无法获得原发肿瘤数据,复发肿瘤存在)。另外研究者分析了与复发MB相关的信号通路的改变。研究结果1、肿瘤的分子分型(分子亚型)在复发时保持恒定肿瘤的分子分型(包括新的分子亚型)在复发时与初发一致,但也有例外。在57例可进行DNA甲基化分析的肿瘤中,56例(98%)在初发时和复发时的分子亚型一致。在SHH型中,18/20(90%)例肿瘤的分子亚型在复发时与初发一致。在G3&G4型中,4例肿瘤的分子亚型在复发时发生改变(4/24)。在初发时均为VIII亚型,而复发时3例变为V亚型,1例变为VII亚型。无高频的分子遗传学改变与上述亚型的变化现象相关。2、复发MB的预后与分子分型和复发时是否接受CSI相关正如预期的那样,在有生存数据的患者中,不同分子分型的患者从确诊到复发的时间间隔有显著差异(p=0.002)(图1B)。分子分型也与复发后的疾病进展有关(图1C)。图1B-C:不同分子分型肿瘤确诊至复发,以及复发至死亡(或最后一次随访)的时间3、复发时遗传事件的产生和维持在不同分型之间存在差异在复发MB中,拷贝数变异CNVs和驱动基因突变较初发肿瘤发生了显著的变化。总体而言,40%(239/597)的遗传学事件是新发的。但大多数遗传事件(60%)与初发肿瘤保持一致。复发MB遗传事件改变的类型以及频率在不同分型之间也存在显著差异(图1D-F),其中G4型的改变最多,而WNT型和G3型的改变相对较少。总体而言,在复发时获得的致病性基因突变的总量在各个亚组之间是相等的。4、各型肿瘤在复发时的遗传学特征☆SHH婴幼儿亚型和SHH非婴幼儿亚型在复发时遗传学特征不同SHH婴幼儿亚型和非婴幼儿亚型在复发时获得的遗传学改变在类型和频率上存在差异,非婴幼儿亚型在复发时染色体臂层面的改变多于婴幼儿亚型(59%,70/119vs32%,20/62,p<0.001)。但是,与婴幼儿型相比,非婴幼儿型获得的肿瘤驱动基因突变明显较少(7%,5/72vs32%13/41,p=0.001)。SHH通路相关基因突变在这两型中均较为常见,且在复发时得以保持(婴幼儿型6/6,非婴幼儿型6/8)。图1D-F:染色体臂CNV、焦点CNV以及肿瘤驱动基因突变在复发MB中获得和维持的情况在SHH婴幼儿亚型中,关键驱动基因突变和CNVs的数量在复发时没有显著的增加,本研究中33%的复发肿瘤(4/12)存在15号染色体的获得,而对照初发队列未发现此改变(0/23)。在SHH非婴幼儿亚型中,复发时染色体臂层面CNVs显著增多(p=0.044)。与初发肿瘤相比,复发肿瘤染色体4p/4q获得和10p缺失明显增多。复发时焦点CNV和驱动基因突变的数量没有显著增加。但TP53突变除外(复发8/19vs初发6/59;p=0.004)。TP53突变肿瘤染色体臂层面CNVs数量增加(突变型8.14vs野生型3.8)。未观察到MYCN扩增在复发肿瘤中的增加。☆TP53突变在复发WNT型肿瘤中普遍存在复发时WNT型肿瘤最常见的遗传学改变是6号染色体单体和CTNNB1突变(5/5,100%),并得以保留。4例肿瘤存在TP53突变,并从初发时得到保留。与对照的初发肿瘤相比,TP53突变的比例明显较高(对照组3/24)。☆G3型肿瘤在复发时出现新的遗传事件较少复发G3型肿瘤中新出现的驱动基因突变和焦点CNV较少,但与初发队列相比,染色体2q获得和15号染色体丢失的比例较高。☆G4型肿瘤在复发时出现新的遗传事件较多G4型肿瘤在复发时的遗传学特征与初发时的差异最大。复发时基因突变和CNV的数量明显增多(图4A)。在染色体臂水平,复发肿瘤17p和11p缺失的比例较高(20/25和10/25),主要是从初发时维持至复发。而复发时9p、10p、20p和20q的缺失也明显增多,主要是在复发时获得。复发G4型肿瘤出现焦点CNV事件很少,但CDK6和CDK14的共扩增明显增多,这一改变主要在复发时获得,并出现在21%(4/19)的肿瘤中。初发G4型肿瘤的驱动基因突变较少,但复发肿瘤中可发现数个高频突变,其中USH2A、DDX3X、CHD7、NEB、EPHA7、GTF3C1的比例明显高于初发队列。值得注意的是,致病性的USH2A突变最常见(图4F),在复发G4型肿瘤中的比例为17%(4/23),其中2例自初发时维持,另2例在复发时获得。而初发肿瘤中未发现该突变。图4A:初发和复发G4型肿瘤遗传学改变的数量对比图4F:复发G4型肿瘤中USH2A基因的突变位点5、复发MB的信号传导通路存在异常复发MB中存在某些关键信号通路的改变,包括染色质修饰、PI3K-Akt、细胞周期和DNA损伤修复(DDR)相关通路。研究者对具有完整基因突变和CNV数据的29例肿瘤的信号通路的改变进行研究。共55%(16/29)的复发MB存在DDR/细胞周期相关通路的改变,除TP53突变外(7/29),其他DDR通路相关基因的高频突变包括ATM和BRCA2突变。DDR相关基因的改变在所有分型中均可见,但主要发生于SHH非婴幼儿亚型和G4型,主要由初发维持至复发。55%(16/29)的复发MB存在与染色质修饰通路相关的异常事件,在所有分型中均常见,主要在复发时获得。但没有高频基因突变,主要由一系列低频事件引起。PI3K-AKT通路的改变发生于28%的肿瘤(8/29),在所有分型中均可见,主要在复发时获得。PTEN突变或CNV最常见(3/29,10%)。6、特定的遗传学事件可预测复发MB的预后肿瘤复发后的生存时间与分子分型相关,另外,在单因素分析中,TP53突变、MYCN扩增和3p缺失与较差的预后相关(图6)。TP53突变是复发时最常见的不良预后事件(9/36,25%)。所有存在该突变的患者复发后生存时间小于2年。值得注意的是,在单因素分析中,肿瘤解剖部位,复发时接受的治疗(化疗,局部或全中枢放疗)与预后无关(补充表3)。多因素分析确定了TP53突变为不利的独立危险因素,而染色体9q缺失是有利的独立危险因素。与复发肿瘤预后相关的4个改变:TP53突变、MYCN扩增、3p缺失、9q缺失中,有40%是复发时获得的。图6:复发MB重要分子事件与预后的关系讨论了解髓母细胞瘤复发时遗传学特征的变化对指导治疗和改善预后至关重要。大多数复发肿瘤的分子分型和亚型与原发肿瘤一致。Kumar等的研究报告了69例复发G3和G4型MB中有15例发生亚型改变,并与MYC扩增和染色体2p获得相关。但此类病例数量较少,因此这一现象的生物学特征和临床意义有待进一步研究。在分子分型保持一致的前提下,肿瘤驱动基因的突变以及CNV的出现和维持是复发髓母细胞瘤的主要遗传学特征。本研究发现,复发髓母细胞瘤中约40%的遗传学事件是在复发时新获得的,而且在不同亚型之间有显著的差异。非婴幼儿SHH型肿瘤在复发时染色体臂水平的CNV明显增多,并与TP53突变相关。而G4型肿瘤在复发时出现的遗传学改变最多,包括CDK6/CDK14和USH2A突变,这提供了潜在的靶向治疗机会。USH2A突变的发现可能提示G4型肿瘤复发的新机制,特别是考虑到该基因的异常在其他疾病(如视网膜色素变性和Usher综合征)的作用。另外,复发髓母细胞瘤中60%的遗传学事件在初发时即存在,包括WNT型和SHH型通路相关基因的突变(CTNNB1、PTCH1、SUFU、SMO等)。这些关键基因突变的维持提示它们在肿瘤发展的全程中发挥作用,因此一旦发现,可在整个病程中指导靶向药物的选择(如SMO抑制剂)。本研究中,大多数WNT型肿瘤(4/5)在复发时存在TP53突变,这与既往研究形成对比,即TP53突变在WNT型肿瘤中与预后无关,这一点需要进一步研究。另外,复发髓母细胞瘤存在特定分子通路的改变,如DNA损伤修复、染色质修饰、PI3K-AKT信号通路。这为进一步研究与信号通路相关的治疗手段提供了机会。另外,复发后特定的遗传学事件,如TP53突变、MYCN扩增、3p缺失、9q缺失与预后相关。这提示在肿瘤复发时也有必要进行分子病理检测,以指导治疗。文献来源:StaceyRichardsonetal.Emergenceandmaintenanceofactionablegeneticdriversatmedulloblastomarelapse.Neuro-Oncology.2022,24(1),153-165.敬请注意:本文仅供相关专业人员学习参考之用,文中的所有信息均不作为诊断和治疗疾病的依据。如出现文中描述的症状,请及时就医。另外,本文仅节选原文的一部分,内容可能不完整或与原文存在偏差,若需更完整的信息请参阅原文。撰稿:赵赤 审校:张俊平温馨提示:了解脑肿瘤化疗诊疗相关知识,可关注脑肿瘤化疗张俊平医生微信公众号:nzlhl-zjp出诊时间:周二上午、周四上午门诊预约电话:010-62856916010-62856788
张俊平医生的科普号2022年06月06日 504 0 0 -
遇到了“恶性程度最高的”髓母细胞瘤,也可以继续扬起生命之帆
髓母细胞瘤属于原始神经外胚叶肿瘤,一度被认为是恶性程度最高的颅内肿瘤类型,好发于儿童。这种“恶性程度最高的颅内肿瘤”最近被投入越来越多的关注,发现髓母细胞瘤在预后上存在明显的个体差异性,我总结了以下四点原因:1.在既往基于石蜡病理的时代,就已经发现经典型髓母细胞瘤具有中等预后,而结节型预后较好,唯有大细胞/间变性肿瘤具有非常差的预后;2.自2016年起,WHO推荐更能反映肿瘤生物学特性的分子分型,在四种分子分型WNT,SHH,group3和group4中,WNT亚型患者预后非常好,SHH组和4组患者预后中等,唯有3组患者最易复发和死亡;3.新近的研究发现肿瘤的起病部位对于预后也具有影响,经典的髓母细胞瘤常位于中线部位(小脑蚓部),但我们主要基于成年人的研究发现该肿瘤类型也可发生于侧方的桥小脑角,和中线部位的肿瘤相比,侧方的髓母细胞瘤具有更有利的分子分型和预后,成果发表于神经外科的国际经典期刊(图1);4.年龄是公认的预后影响因素,相比儿童,成年人起病的髓母具有更好的预后。学术内容总归有些抽象,我来介绍最近一个手术病人的诊疗过程,借此来鼓励病员朋友战胜疾病的信心。这位年轻而富有朝气的女性是我校检验系即将毕业的检验系研究生,在入职体检时发现小脑蚓部巨大占位病变,伴幕上脑积水,到我门诊就诊时已有明显的头痛等高颅压症状,因为病情紧急,入院后优先安排了她的手术,手术非常顺利,术中不但全切病变,也彻底解决了梗阻性脑积水的问题,可谓“一箭双雕”!同时没有新增的神经功能障碍。该同学在术后进行了系统的辅助放化疗。前些日子到我门诊复诊时,磁共振显示术区良好,无丝毫复发迹象(图2)!这个病员朋友留给我深刻印象,一源于她是我院的研究生;二源于她在随访时送我一个小礼物,我感受到了她眼中对医务人员的真诚;但更打动人的,是她告诉我正在准备重新踏入社会,准备工作事宜......在此给广大病友同志们鼓劲,即使遇到了象髓母细胞瘤这样“恶性程度最高的颅内肿瘤”,也无需绝望,只要积极面对,勇敢和病魔作斗争,仍能重新鼓起生命之帆!
夏海坚医生的科普号2022年06月05日 439 0 6 -
儿童髓母细胞瘤的个体化治疗及预后相关因素分析
目的探索儿童髓母细胞瘤(MDB)的风险分级和分层治疗对预后的影响。方法回顾性分析自2011年1月至2019年12月由笔者行经小脑延髓裂入路显微手术治疗的32例MDB患儿的临床资料。根据风险分层标准,将MDB分为低危、中危和高危组,分析治疗模式、风险分级与预后的关系。结果本组MDB患儿中肿瘤全切除和近全切除29例,全切除和近全切除率为90.6%,次全切除3例,无手术相关死亡病例,无永久性脑脊液漏。随访时间6~84个月,32例MDB患儿的3年总生存率(OS)为96.9%,5年OS为84.4%。低危组3年、5年OS明显优于高危组,中危组5年OS为91.7%,高危组5年OS仅63.6%。手术后联合化学治疗(ChT)+放射治疗(RT)的综合治疗模式的患儿5年OS为95.5%,单纯手术治疗的效果最差,患儿3年OS仅66.7%(2/3)。结论根据MDB的危险分级制定个体化的治疗方案,有利于提高MDB治疗的生存率和改善生存质量。术后联合ChT+RT对改善MDB预后有重要意义。
陈立华医生的科普号2022年06月01日 126 0 0 -
髓母细胞瘤术后尽早放疗非常重要-规范化治疗任重道远-急诊放疗
曾辉医生按:1.手术除了引流脑脊液来处理脑积水,切除原发肿瘤是重要的治疗手段。尽可能行最大限度地安全切除,达到无残留或者非常少的残留。2.髓母细胞瘤是一种放射治疗高度敏感的肿瘤。放射治疗在这些患者的根治性治疗中,是非常重要的组成部分。筛板覆盖不全会导致额叶复发的高风险。放疗时间延长超过45~50d,颅后窝局部控制率及生存率较差。3..纵观既往治疗历史,髓母细胞瘤根治性治疗的最大进步是全脑全脊髓照射(CSI)的应用。Paterson和Farr研究确立了全脑全脊髓照射是髓母细胞瘤的最合适的放射治疗方法,具有里程碑的意义(Paterson和Farr,1953)https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388594748我们的治疗方案:CSI完毕后再行后颅窝推量+同步VP-1650mgpoW1~5放疗日2022-4-25开始放疗病人合并颅内高压症状(呕吐,头痛)及癫痫(双嘴角抽搐及秽语)、常规脱水(地米10mg+速尿40mg)肌注,静脉用药无法配合。镇静:安定10mg肌注+水合氯醛2支灌肠+右美托咪定0.2mg稀释后滴鼻。与患儿父亲等多人合力控制小孩放疗第一日双倍常规CSI剂量3.6Gyhttps://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133&articleId=9388704838该患儿右美托咪定实际使用量是常规剂量的2倍,疗效是王道。一切在保证安全的前提下为根治性放疗保驾护航。非常规病人,非常规举措。不迷信权威,实践出真知!放疗结束安返病房处理:甘露醇脱水+地米10mg静注及护胃护肝等常规处理+丙戊酸钠缓释片05g起始剂量开始https://station.haodf.com/health/article?articleId=9388747001丙戊酸钠缓释片通用名称:丙戊酸钠缓释片(I)英文名称:CompoundSodiumValproateAndValproicAcidSrTablets【用法用量】癫痫本品是一缓释制剂,服用本药后体内血药浓度峰值可降低,同时可保证血药浓度在24小时内维持在正常水平。该剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。本剂型不适合年龄小于6岁的儿童使用。(存在误入气管的危险)使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中,不应该突然停用抗癫痫药物,因为如果突然停药,出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。躁狂症:用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。被用作具有抗躁狂作用的情绪稳定剂,主要适用于急性躁狂发作和躁狂发作的双相障碍患者。剂量起始剂量通常为每日10~15mg/kg,随后递增至疗效满意为止(见初始治疗)。一般剂量为每日20~30mg/kg。但是,如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制,则可以考虑增加剂量,但患者必须接受严密的监测。儿童服用本品时,常规剂量为每日30mg/kg。成人服用本品时,常规剂量为每日20~30mg/kg。老年患者服用本品时,给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚,给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时,除临床监测外,要考虑做丙戊酸钠血浆浓度水平的测定,己报道有效范围为40~100mg/L(300~700μmol/L)。服药方法口服。每日剂量应分1-2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下,可考虑每日服药一次。本品应整片吞服,可以对半掰开服用,但不能研碎或咀嚼。初始治疗新诊断癫痫或没有使用过其它抗癲痫药的病人,每2?3天间隔增加药物剂量,1周内达到最佳剂量。对于服用丙戊酸钠其他速效制剂且病情已得到良好控制的患者,使用本品替代时推荐每日剂量仍维持现状。在以前己接受其它抗癫痫药物的病人,用丙戊酸钠缓释片要逐渐进行,在2周内达到最佳剂量,其它治疗逐渐减少至停用。如需加用其它抗癫痫药物,应逐渐加入。(见【药物相互作用】中内容)躁狂症口服给药。在没有接受其它精神药物的病人,每2-3天间隔增加药物剂量,1周内达到最佳剂量。合并其它精神药物的病人,则根据药物作用的特点和个体的临床反应而调整剂量。剂量抗躁狂应从小剂量开始,推荐的起始给药剂量为500mg/日,分2次服用,早晚各一次,应该尽可能快地增加给药剂量,第三天达1000mg/日,第一周末达到1500mg/日,此后,可根据病情和德巴金的血药浓度调整剂量,维持的剂量范围在1000-2000mg/日,最大剂量不超过3000mg/日,治疗血药浓度在50-125ug/mL范围内。对于18岁以下儿童和青年,德巴金用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂的安全性和有效性尚未研究。老年患者酌情减量。【禁忌】对于癫痫治疗的患者·妊娠期间,除非没有合适的其他治疗方案才可以使用本品,其他情况都应禁用;·育龄期妇女,除非满足避孕计划的条件才可以使用本品,其他情况都应禁用。对于双相情感障碍的患者·妊娠期间禁用;·育龄期妇女,除非满足避孕计划的条件才可以使用本品,其他情况都应禁用。对于所有适应症,有以下情况的患者禁用急性肝炎;·慢性肝炎;·有严重肝炎的病史或家族史,特别是与用药相关的;·对丙戊酸钠、双丙戊酸钠、丙戊酰胺过敏;·肝性卟啉症;·合用甲氟喹、圣约翰草(StJohn'sWort);·已知患有由核基因编码的线粒体酶聚合酶y突变引起的线粒体疾病(POLG,例如Alpers-Huttenlocher综合征)的患者和2岁以下疑似患有POLG相关疾病的儿童;已知患有尿素循环障碍疾病的患者。【注意事项】特别提示开始抗癫痫药物治疗时,除了一些特定癫痫类型会出现自发变化外,极少数病例还会出现癫痫发作频率增加或新的癫痫发作类型。这主要与合用其他抗癫痫药物或药代动力学的相互影响(见[药物相互作用]),毒性反应(肝病或脑病,见[注意事项]和[不良反应])或药物过量有关。由于服用本品后,药物在体内被转化为丙戊酸,因此在服用本品的同时不应联合服用其他含有可转化为相同化合物的活性成份的药品,以防止体内丙戊酸过量(如双丙戊酸盐、丙戊酰胺等)。警告1.避孕计划女童,女性青少年和育龄期妇女医生必须告知患者子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息,包括这些风险的严重程度,并在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施(见警告的子章节避孕)。患者应被告知查看患者手册,患者可通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话800(400)—820—8884或扫描产品包装盒上的药品追溯码获取更多相关详细信息。避孕计划还涉及目前没有性行为的女性,除非处方医生认为有令人信服的理由表明没有妊娠的风险。附加措施·药剂师或其他医疗保健专业人员在每次丙戊酸盐产品分发时一并发放患者卡,使患者能够获悉患者卡内容,或指导患者通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话800(400)—820—8884或扫描产品包装盒上的药品追溯码获取更多相关详细信息。·建议患者在计划或疑似妊娠时不要停止丙戊酸盐药物治疗,并马上联系专科医生。女童·医生告知女童父母/监护人,一旦使用丙戊酸盐的女童出现月经初潮时需要联系专科医生。·医生告知出现月经初潮的女童父母/监护人子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息,包括这些风险的严重程度;并建议患者通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话800(400)—820—8884或扫描产品包装盒上药品追溯码获取更多相关详细信息。·对于出现月经初潮的患者,专业医生每年重新评估对丙戊酸盐治疗的需求,并考虑其他治疗方案。如果丙戊酸盐是唯一合适的治疗方法,则应讨论使用有效避孕措施和所有其他避孕计划的必要性。专业医生应尽一切努力使女童在成年之前转为其他治疗方案。妊娠试验在开始丙戊酸盐治疗前必须排除妊娠。为排除妊娠期间意外用药,对于妊娠试验(血浆妊娠试验)结果非阴性(试验结果需要医护人员确认)的有生育能力的女性,不得开始丙戊酸盐治疗。避孕接受丙戊酸盐治疗的有生育能力的女性必须在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续使用有效避孕措施。必须向这些患者提供避孕相关综合信息,如果她们没有使用有效避孕措施,应该向她们提供避孕建议。应该使用至少一种有效避孕方法(最好选用不依赖于使用者的避孕方法,例如宫内节育器或植入物)或两种互补的避孕方法(包括屏障法)。当患者参与讨论选择避孕方法时,应评估每例患者的个体情况,以确保患者充分参与讨论并遵守所选择的避孕方法,即使患者已绝经,她也须遵循有效避孕的所有建议。专业医生进行年度治疗评估应至少每年评估一次丙戊酸盐是否是最适合患者的治疗方法。患者应获悉与使用丙戊酸盐相关的危害和必要的预防措施。专业医生应在开始治疗时和每次年度评估期间讨论年度风险确认表,并确保患者获悉其内容。女童,女性青少年和育龄期妇女,应被告知子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险的相关综合信息,包括这些风险的严重程度,并可通过赛诺菲公司官网、赛诺菲产品咨询电话800(400)—820—8884或扫描产品包装盒上的追溯码获取更多相关详细信息。妊娠计划对于癫痫患者,如果女性计划妊娠,须由癫痫专业医生重新评估丙戊酸盐治疗并考虑其他治疗方案。应该尽一切努力在受精前和停止避孕前转为合适的其他治疗方案(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。如果无法转换,该女性应接受有关未出生胎儿的丙戊酸盐风险的进一步咨询,以支持她有关计划生育的知情决定。对于双相情感障碍适应症,如果女性计划妊娠,须咨询双相情感障碍专业医生。在受精前和停止避孕之前,应停止丙戊酸盐治疗。如需要,应考虑其他治疗方案。在妊娠情况下如果使用丙戊酸盐的女性妊娠,应立即将其转诊至专业医生处,以重新评估丙戊酸盐治疗,并考虑其他治疗方案。暴露于丙戊酸盐的妊娠患者及其伴侣应转诊至产前医学经验丰富的专业医生处,以便对妊娠暴露进行评估和咨询(见[孕妇及哺乳期妇女用药])。教育资料为了协助医疗保健专业人员和患者避免妊娠期间暴露于丙戊酸盐,赛诺菲公司提供了教育材料,以加强警示,并提供有关有生育能力的女性使用丙戊酸盐的指南以及避孕计划的详细信息。建议向接受丙戊酸盐治疗的所有有生育能力的女性提供患者手册和患者卡。当第一次使用丙戊酸盐治疗时,当专科医生对丙戊酸盐治疗进行年度评估时,以及当女性计划妊娠或已经妊娠时,应使用风险确认表。2.严重肝损害发生的条件有非常罕见严重的肝损害造成死亡的病例报道。经验表明,风险最大的患者是婴儿,特别是在使用多种抗惊厥药物联合治疗时,3岁以下及那些有严重发作的婴幼儿,属于高危人群,尤其是那些同时伴有脑损害、智力缺陷和/或先天代谢性或退行性疾病的患者。3岁以后以上情况发生明显减少,并随年龄逐渐降低。大多数病例中,这种肝脏损伤发生在治疗的前6个月。先兆症状临床症状对早期诊断是至关重要的。特别是在黄疸出现之前,出现下列情况应该考虑有肝功能损害的可能,尤其上述有风险的患者:·非特异性症状:通常突然发作,例如无力、厌食、虚弱感和嗜睡,有时伴有反复呕吐和腹痛。·癫痫患者症状复发。应告知患者(或患儿的家属),一旦出现以上情况,应立即报告医生。应马上进行临床体检和肝功能的实验室检查。检查应在治疗前测定肝脏功能,并在开始治疗的前6个月内定期监测。在常规检查中,反映蛋白合成、特别是凝血酶原比率的检测最为重要。如果确定存在异常低的凝血酶原比率、特别是合并有其他生物学异常(纤维蛋白原和凝血因子水平显著降低;胆红素浓度增加及转氨酶升高)时,需要停止本品治疗。作为预防,如果合并使用水杨酸盐,由于与本品具有相同的代谢途径,也应停止水杨酸盐治疗。3.胰腺炎有严重胰腺炎、甚至致命的极罕见报道。这种致命的危险在儿童中最高,但危险随着年龄增长而降低。严重的癫痫发作,神经系统损害或者抗癫痫治疗可能是导致重症胰腺炎的危险因素。肝功能衰竭并发胰腺炎时,病死率升高。对急性腹痛的患者应给予快速的医疗检查。若胰腺炎诊断成立,丙戊酸应立即停用。4.含雌激素药物丙戊酸盐不会降低激素类避孕药的疗效。但是,含雌激素类产品,包括雌激素类避孕药,可能会增加丙戊酸盐的清除率,这可能会导致丙戊酸盐血清浓度和疗效的潜在降低。当开始或停用含雌激素类药物时,医生应监测临床反应(癫痫控制),并考虑监测丙戊酸盐的血清浓度(见[药物相互作用])。5.自杀意图及行为曾有患者按照治疗适应症接受抗癫痫治疗后出现自杀意图及行为的报道。一项随机安慰剂对照的抗癫痫药物试验的荟萃分析也显示出自杀意图及行为风险轻度增加。这一作用机制尚不清楚。因此,应该监测患者的自杀意图及行为的征兆,并考虑进行适当的治疗。如果发现自杀意图及行为征象,应该建议患者(患者看护人)立即寻求医疗帮助。6.碳青霉烯类药物和氨曲南不建议同时使用丙戊酸钠和碳青霉烯类药物及氨曲南(见[药物相互作用)。7.已知或疑似患有线粒体疾病的患者丙戊酸可能会触发或加重由线粒体DNA和核编码的POLG基因变异引起的线粒体疾病的临床体征。特别地,伴随着丙戊酸钠的治疗,急性肝功能衰竭和肝相关的死亡在患有由线粒体酶聚合酶y基因变异引起的遗传性神经代谢综合征(POLG;例如Alpers-Huttenlocher综合征)的患者中有更高的比例。有家族史或有疑似POLG相关疾病的症状的患者应被怀疑患有POLG相关疾病,包括但不限于不能解释的脑病,难治性癫痫(局灶,肌阵挛),癫痫持续状态的表现,发育迟缓,精神运动退化,感觉运动性轴索性神经病变,肌病小脑性共济失调,眼肌麻痹,或复杂性偏头痛伴有枕部先兆。POLG变异测试应依据此种疾病现行的临床诊断评估操作标准进行(见[禁忌])。8.惊厥加重与其他抗癫痫药物一样,一些患者可能出现可逆性的发作频率和严重程度的加剧(包括癫痫状态),或者随着丙戊酸的使用出现新类型的惊厥发作。一旦出现惊厥加重,应建议患者立即就医(见[不良反应)。9.伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)/多器官超敏反应有报道称使用丙戊酸钠的患者发生伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药物反应(DRESS)。DRESS可能为致命性或危及生命的。DRESS通常表现为发热、皮疹、淋巴结改变和/或面部肿胀,并累及其他器官系统,如肝炎、肾炎、血液学异常、心肌炎或有时类似急性病毒感染性肌炎。常见嗜酸性粒细胞增多。如果出现这些症状和体征,应立即对患者进行评估,如果症状或体征不能确定为其他病因,丙戊酸钠应停止使用且不能恢复使用。10.对HIV和CMV病毒复制的影响体外研究表明在一定试验条件下,丙戊酸钠可以刺激HIV和CMV病毒复制,临床结果未知。另外,这些体外研究的结果对于接受最大限度抑制抗逆转录病毒的患者是不确定的。但是在解释接受丙戊酸钠治疗的HIV感染者定期病毒载量监测结果时,或在临床随访CMV感染患者时,应考虑这些因素。注意事项1.肝功能检测应在治疗前测定肝脏功能(见[禁忌]),并在开始治疗的前6个月内定期监测,尤其对于高危患者(见[注意事项]中的警告)。就如大多数抗癫病药物,应注意肝脏酶水平的轻微升高,尤其在治疗开始阶段,但通常是一过性和独立性的,无临床征兆。推荐在这些患者中进行更深入的生物学检查(包括凝血酶原比率);并考虑适时调整剂量,必要时复查。2.血液检测在治疗前、手术前或者发生自发性游伤或出血时,应做血常规检查(血细胞计数,包括血小板计数、出血时间及凝集试验),并在治疗中进行监测(见[不良反应])。3.尿液检测丙戊酸钠的酮代谢产物部分通过尿液排除,可能导致尿酮检测结果错4.系统性红斑狼疮的患者尽管在用药过程中极少观察到免疫学异常,对系统性红斑狼疮的患者应权衡潜在的益处和风险。5.尿素循环疾病因为丙戊酸盐有致高氨血症的危险,当怀疑患者有尿素循环酶缺陷,在治疗前应做代谢方面的检查。6.体重增加应警示患者在接受丙戊酸盐治疗开始时可能出现体重增加的风险,并采取适当的措施来减少它的发生(见[不良反应])。7.11型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷应警示患有1I型肉碱棕榈酰基转移酶缺陷的潜在患者,应注意由于服用丙戊酸盐而致横纹肌溶解的风险增高。8.酒精不建议在使用丙戊酸盐治疗期间摄入酒精。9.儿童3岁以下的儿童推荐使用本品单剂治疗,但在这种患者开始治疗前应权衡潜在的益处与发生肝损害或胰腺炎的风险。由于存在肝毒性风险,3岁以下儿童应避免合用水杨酸类药物。10.肾功能不全肾功能不全的患者可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能会有误导,剂量应根据临床监测进行调整。11.对驾驶及操作机器能力的影响应警示患者可能出现嗜睡的风险,尤其在抗癫痫药联合治疗或合用苯二氮草类药时(见[药物相互作用])。【孕妇及哺乳期妇女用药】丙戊酸盐禁止用于治疗妊娠期双相情感障碍。丙戊酸盐禁止用于治疗妊娠期癫痫,除非没有合适的其他治疗方案来治疗癫痫。丙戊酸盐禁止用于有生育能力的妇女,除非满足避孕计划的条件(见[禁忌]和[注意事项])。致畸性和发育影响丙戊酸盐在动物和人类都能穿过胎盘屏障。丙戊酸盐单药治疗和丙戊酸盐多药治疗(包括其他抗癫痫药)通常与异常妊娠结局有关。现有数据表明,与丙戊酸盐单药治疗相比,包括丙戊酸盐在内的抗癫痫多药治疗可能与先天畸形的风险增高相关。在动物,已证实对小鼠、大鼠及兔有致畸作用。先天畸形一项综合分析(包括登记和队列研究)的数据显示,在妊娠期间进行丙戊酸盐单药治疗的癫痫妇女,其子女的先天畸形发生率为10.73%(95%Cl:8.16—13.29)。比起一般大众(风险约为2—3%),重大畸形的风险更大。此风险呈剂量相关,但是低于何种剂量阈值不存在风险,这一剂量阈值尚不能确定。现有数据显示轻微或重大畸形的发生率增高。最常见的畸形类型包括神经管缺陷、面部异形、唇腭裂、颅内狭窄、心脏、肾和泌尿生殖系统缺陷、肢体缺损(包括双侧桡骨发育不全),以及涉及多个机体系统的多种异常。在子宫内暴露于丙戊酸盐可能亦会因耳朵及/或鼻子畸形而引致听力受损/丧失和/或直接对听力功能产生毒性。病例描述了单侧和双侧耳聋或听力障碍,但并非所有病例的结果均被报告,而且当结果报告时,大多数病例问题尚未解决。建议监测耳毒性症状和体征。发育障碍有数据显示,在子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童会发生心智和身体发育的不良反应。这个风险可能是剂量相关的,但是基于现有数据,低于某一阈值不存在风险的剂量阈值尚不能确定。无法准确地确定这些不良反应的风险发生在哪个妊娠期,风险贯穿于整个孕期的可能性不能被排除。对曾在子宫内暴露于丙戊酸盐的学龄前儿童的研究显示,高达30—40%在早期发育中发育延迟,如说话和走路更晚,更低的智商,语言表达能力差(说话和理解力)和记忆问题。经测量,曾有在子宫内暴露于丙戊酸盐的学龄儿童(6岁)的智商比那些暴露于其他抗癫痫药的儿童低7—10(IQ计数点)。尽管混杂因素的作用不能被排除,这对于暴露于丙戊酸盐的儿童来说,仍是其智力缺陷的风险独立于母体IQ的证据。长期研究结果数据有限。丹麦进行的一项注册登记研究数据显示,与研究中未暴露人群相比,在子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生自闭症谱系障碍和儿童自闭症的风险分别增加约3倍和约5倍。在丹麦进行的第二项注册登记研究数据显示,与研究中未暴露人群相比,在子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童患注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的风险增加(约1.5倍)。计划妊娠女性对于女性癫痫患者,如果计划妊娠,须由癫痫专业医生重新评估丙戊酸盐治疗并考虑其他治疗方案。应该尽一切努力在妊娠前和停止避孕之前转为合适的其他治疗方案(见[注意事项)。如果无法转换,该女性应接受有关胎儿暴露于丙戊酸盐相关风险的进一步咨询,以支持她有关计划生育的知情决定。对于双相情感障碍女性患者,如果计划妊娠,须咨询双相情感障碍专业医生。在受精前和停止避孕之前,应停止丙戊酸盐治疗。如需要,应考虑其他治疗方案。妊娠女性妊娠期间丙戊酸盐禁止用于治疗双相情感障碍。除非没有合适的其他治疗方法,否则妊娠期间,丙戊酸盐禁止用于治疗癫痫(见[禁忌]和[注意事项)。如果接受丙戊酸盐治疗的女性妊娠,则须立即将其转诊至专业医生处,以考虑其他治疗方案。妊娠期间,母亲的强直性阵挛性癫痫发作和伴有缺氧状态的癫痫持续状态可能会对母亲和未出生胎儿造成特定的死亡风险。尽管妊娠期间已知丙戊酸盐的风险,并在仔细考虑其他治疗方案后,在特殊情况下妊娠女性须接受丙戊酸盐治疗癫痫,则建议:使用最低有效剂量,并将丙戊酸盐的每日剂量分成几个小剂量,全天分次使用。可首选缓释制剂,而非其他治疗制剂,以避免血浆峰浓度过高。所有妊娠期间暴露于丙戊酸盐治疗的患者及其伴侣应转诊至产前医学经验丰富的专业医生处,由专业医生对妊娠暴露进行评估和咨询。应进行专门的产前监测,以检测可能发生的神经管缺陷或其他畸形。妊娠前补充叶酸(每天5mg)可降低所有妊娠女性发生神经管畸形的风险。但是,现有证据并未表明它可以预防因丙戊酸盐暴露引起的出生缺陷或畸形。新生儿风险偶有报告母亲妊娠期间使用丙戊酸钠,新生儿发生出血综合症。此种出血综合症与血小板减少症、低纤维蛋白原血症和/或其他凝血因子减少有关;低纤维蛋白原血症也曾有报道,并且可能致命。然而,这种综合症须与维生素K依赖的凝血因子减少相鉴别,后者是由苯巴比妥和酶诱导剂诱导所致。因此,新生儿应检查血小板计数、血浆纤维蛋白原水平、凝血实验和凝血因子。已有新生儿低血糖的病例报告,他们的母亲在妊娠末三个月期间服用了丙戊酸盐。已有新生儿甲状腺机能减退的病例报告,他们的母亲在妊娠期间服用了丙戊酸盐。妊娠母亲在怀孕末三个月服用丙戊酸盐,新生儿可能发生戒断综合征(例如,特别是,激越、易激惹、兴奋过度、紧张不安、运动机能亢进症、肌张力障碍、震颤、惊厥及喂养障碍)。含雌激素药物丙戊酸盐不会降低激素类避孕药的疗效。但是,含雌激素类产品,包括雌激素类避孕药,可能会增加丙戊酸盐的清除率,这可能会导致丙戊酸盐血清浓度和疗效的潜在降低。当开始或停用含雌激素类药物时,医生应监测临床反应(癫痫控制)。考虑监测丙戊酸盐的血清浓度(见[药物相互作用])。生育在使用丙戊酸盐的妇女中,有闭经,多囊卵巢,睾丸激素水平上升的报道。丙戊酸盐给药也可能损害男性的生育能力(见[不良反应])。在丙戊酸盐被换用/停用或降低每日剂量的少数病例中,男性生育潜力的降低在大多数但并非全部情况下是可逆的,而且也观察到成功的受孕。哺乳乳汁中的丙戊酸浓度很低,只有母体血清浓度的1%到10%。到目前为止,基于文献信息和临床经验,在考虑本品的安全性,特别是血液疾病的情况下,可以考虑母乳喂养(见[不良反应])。【毒理研究】毒理研究遗传毒/性丙戊酸盐在Ames试`验和小鼠淋巴瘤试验中未见致突变性,在大鼠原代培养肝细胞中未诱导DNA修复。但是,在体内试验中在不同的给药途径下产生不一致的结^果。经口给药后,丙戊酸盐不引起大鼠骨髓染色体畸变和小鼠显性致死作用。腹腔注射给药后,丙戊酸盐可引起啮齿类动物DNA链断裂和染色体损伤升高。此外,文献报道与未给予丙戊酸盐的健康受试者相比,给予丙戊酸盐的癫痫患者的姐妹染色单体互换(SCE)发生率升高。然而,当对给予丙戊酸盐的癫痫患者与未给药的癫痫患者的SCE发生率进行比较时得到矛盾的结果。这些DNA/染色体损伤结果的临床相关性尚不明确。生殖毒性在成年大鼠(丙戊酸钠)和犬(丙戊酸)经口给药的亚慢性/慢性毒性试验中,大鼠在1250mg/kg/天剂量时,犬在150mg/kg/天及以上剂量时,出现睾丸萎缩/退化或精子发生异常以及睾丸重量降低。在幼龄大鼠中,丙戊酸钠腹腔注射或静脉注射给药,在240mg/kg/天(严重毒性剂量)下观察到睾丸重量降低,但未见睾丸组织病理学变化,在90mg/kg/天剂量下未见对睾丸重量的影响。大鼠生育力试验显示,雄性大鼠交配前60天和交配期间经口给予丙戊酸,最高剂量为350mg/kg/天,未见对雄性生育力的影响。丙戊酸盐在小鼠、大鼠和兔中可引起致畸作用(多器官系统的畸形)。宫内暴露于丙戊酸钠导致大鼠和小鼠的听觉系统形态学和功能改变。据文献报道,宫内暴露于丙戊酸盐的小鼠和大鼠的第一代子代出现行为异常;小鼠第一代宫内急性暴露于致畸剂量的丙戊酸盐后,在第二代中也观察到了一些行为变化,第三代中的变化不太明显。这些发现的潜在机制和临床相关性尚不清楚。致癌性大鼠和小鼠两年致癌性试验中,掺食法经口给予丙戊酸约80、160mg/kg/天(以体表面积计低于人最大推荐剂量),观察到雄性大鼠皮下纤维肉瘤和雄性小鼠细支气管肺泡腺瘤发生率高于同期对照组,但与文献对照背景值大致相当。【药理作用】药理作用丙戊酸/钠在血液中以丙`戊酸离子存在。丙戊酸发挥治疗作用的机制尚不清楚,其抗癫痫活性可能与升高脑内y—氨基丁酸(GABA)的浓度有关。【药代动力学】进行了多项丙戊/酸盐的药代动力`学研究,结果显示:采用血药浓度作为指标的考察结果显示,口服药物的生物利用度接近100%;大部分药物在血液中分布,并存在与细胞外液的^快速交换过程。同时药物也可在脑脊液(CSF)和大脑总分布。CSF中丙戊酸盐的浓度与血浆中游离药物浓度接近。药物的半衰期为15?17小时。儿童通常更短。产生治疗作用的血清药物浓度低限通常为40?50mg/L,范围可放宽至40?100mg/L。如果确认有必要使血药浓度更高,必须在产生的疗效与可能产生的不良反应之间进行权衡,尤其是那些与血药浓度相关的不良反应。但是,如果血药浓度水平一直维持在150mg/L之上,则需要减低剂量。连续服药3-4天后药物的血药浓度达到稳态。丙戊酸盐在体内通过葡萄糖醛酸化和β-氧化等转化后通过尿液排泄。丙戊酸盐可被透析出来,但血液透析仅影响游离药物的血药浓度(约占血药浓度的10%)。丙戊酸盐对CYP450代谢系统所涉及的酶不产生诱导作用。与多数其它的抗癫痫药物相比,其不会使自身和其它药物的降解速度加快,如雌激素-孕激素和口服抗凝药物。与丙戊酸盐的肠溶制剂相比较,相同剂量下服用本品后药物的体内药代动力学情况具有如下特点:没有吸收延迟相;吸收相延长;生物利用度相同;总血药浓度及游离血药浓度的峰值降低(Cmax约降低25%,且在服药后4?14小时之间呈现相对稳定的平台期);在24小时期间丙戊酸的血药浓度-时间曲线呈现“平滑峰”的现象,丙戊酸的血药浓度较稳定且持续24小时:一天两次口服相同剂量后,丙戊酸盐血药浓度的变化幅度降低一半。总血药浓度及游离血药浓度与给药剂量之间的线性关系更为良好。适应症:癫痫既可作为单药治疗,也可作为添加治疗:用于治疗全身性癫痫:包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作及混合型发作,特殊类型综合征(West,Lennox-Gastaut综合征)等。用于治疗部分性癫痫;局部癫痫发作,伴有或不伴有全面性发作。躁狂症:用于治疗与双相情感障碍相关的躁狂发作。被用作具有抗躁狂作用的情绪稳定剂,主要适用于急性躁狂发作和躁狂发作的双相障碍患者。规格:本品为复方制剂,其组份为:每片含0.333g丙戊酸钠和0.145g丙戊酸(相当于0.5g丙戊酸钠)。用法用量:癫痫本品是一缓释制剂,服用本药后体内血药浓度峰值可降低,同时可保证血药浓度在24小时内维持在正常水平。该剂量适用于成人和体重超过17公斤的儿童。本剂型不适合年龄小于6岁的儿童使用。(存在误入气管的危险)使用本品可控制癫痫发作。在那些为预防大发作发生而应用药物的患者中,不应该突然停用抗癫痫药物,这是因为如果突然停药,出现伴有缺氧和生命威胁的癫痫持续状态的可能性很大。剂量起始剂量通常为每日10-15mg/kg,随后递增至疗效满意为止(见初始治疗)。一般剂量为每日20-30mg/kg。但是,如果在该剂量范围下发作状态仍不能得到控制,则可以考虑增加剂量,但患者必须接受严密的监测。儿童服用本品时,常规剂量为每日30mg/kg.成人服用本品时,常规剂量为每日20~30mg/kg。老年患者服用本品时,给药剂量应根据发作状态的控制情况来确定。每日剂量应根据患者的年龄及体重来进行确定。但同时应考虑到临床上对丙戊酸盐的敏感度存在着明显的个体差异。到目前为止对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性仍不十分清楚,给药剂量主要依据临床疗效来确定。当发作不能控制或怀疑有副作用发生时,除临床监测外,要考虑做丙戊酸血浆水平的测定,已报道有效范围为40-100mg/L(300-700umol/L)。服药方法口服。每日剂量应分1~2次服用。在癫痫已得到良好控制的情况下,可考虑每日服药一次。本品应整片吞服,可以对半掰开服用,但不能研碎或咀嚼。德巴金是丙戊酸钠缓释片的商品名,主要用于治疗癫痫。主要用于癫痫的单纯或者复杂性失神发作、肌阵挛发作和全身性强直-震挛发作(大发作)。对治疗复杂部分性发作也有一定疗效。丙戊酸钠缓释片的主要成分是丙戊酸钠。德巴金有针剂、片剂和口服液三种类型。常见的副作用有腹泻、消化不良、恶心、呕吐、胃肠痉挛、月经周期改变。放疗计划展示:6次CSI后头痛症状无缓解,考虑脑脊液回流障碍,强行行脑MR2022-04-29行小脑蚓部肿瘤区单次放疗4Gy后出院去武汉儿童医院手术治疗杜浩主任建议行脑原发肿瘤再切除术+外引流术。家属可能因为经费原因,只要求行外引流术后,尽早放疗。
曾辉医生的科普号2022年04月22日 554 0 1 -
成年髓母细胞瘤会不会影响生育?
甄子俊医生的科普号2022年04月13日 275 0 0 -
为争取生存机会——孩子髓母细胞瘤术后为什么要放化疗?
六岁的童童近期出现了头痛、恶心、呕吐的情况,家人辗转儿科、消化科、神经内科,最后来到我科室(儿童神经外科),发现颅内有占位性病变。肿瘤位于后颅窝,是一个非常大的占位,主要集中在四脑室,并且恶性生长,已经长进椎管。目前因为瘤子比较大,已经造成了童童出现了梗阻性的脑积水,出现了头疼、恶心、呕吐的症状。 入院以后,我们给孩子进行术前检查,孩子年龄小、肿瘤比较大,手术相对风险比较大。为了能安全地实施手术,我们先给孩子做了脑室外引流,减轻孩子的颅内压。目前,孩子的症状消失,但是最终我们还是必须切除肿瘤,在显微镜下进行了肿瘤完全切除。 术前影像学资料 术后影像学资料 髓母细胞瘤是儿童比较常见的一类恶性的肿瘤,基本上十岁以内是它的高发年龄,尤其是八岁以内的孩子比较多见,因为它是恶性肿瘤,传播和生长方式是播散性的,虽然我们片子上看到的是膨胀性的生长,但是它的转移是播散性的转移,随着脑脊液播散转移。 所以,目前的治疗方法主要是通过手术切除,辅助术后的放疗和化疗。这是因为虽然肉眼下完全切除,但是不可能完全把它切干净,为了防止肿瘤的复发,我们一般要进行放疗以及化疗降低孩子术后的复发率。放疗我们一般采取的是全脑全脊髓放疗的方式,然后再加上化疗,可以大大的降低孩子术后的复发率,通过这样的综合治疗,我们临床上有孩子可以存活到十年以上,这是目前比较好的一种治疗方式。 针对于这例患者,目前正在结合放疗,后续还会进行化疗,我们会持续关注。对于髓母细胞瘤的治疗,我们为什么要进行系列的综合治疗,为什么手术切除后还需要后续的治疗呢? 第一,通过后续的放疗、化疗,我们是要降低复发率,能够确保手术切除的效果,不让肿瘤在短期内复发,让孩子在短期进行多次手术; 第二,延长孩子的生存时间,大家都知道髓母细胞瘤对于患儿的生命是有一定的威胁,我们通过综合治疗可以大大延长孩子的生存时间,上面提到我们临床上有的孩子十年以上的生存的都有; 第三,有了足够的生存时间,我们或许可以给孩子以及家庭争取到更多新的药物、新的治疗方式。或许随着医疗的进步,我们可以攻克该疾病,让孩子能够享受正常的人生。
王超医生的科普号2022年02月23日 322 0 0 -
髓母细胞瘤的颅脊髓放射治疗联合伽玛刀加强治疗方案
手术/颅脊髓放射治疗后残余的肿瘤比复发的肿瘤易于利用立体定向放射外科清除,瘤床剂量非常关键,尽可能完全切除肿瘤+颅骨(40Gy,1.25/次,2次/日;或36Gy,1.8/日)/脊髓照射(40Gy,1.25/次,2次/日;或36Gy,1.5/日)+瘤床低分割伽玛刀加强(>15-25Gy,5Gyx3-6)。当日还需要化疗预防和治疗中枢神经系统内播散。以下详细论述:髓母细胞瘤全切除、次全切除5年存活率70%,而仅活检的5年存活率40-50%。由于具有高度神经系统内播散的倾向,需要行颅脊髓放疗(CSI)。肿瘤控制率与放疗剂量正相关,CSI>53Gy肿瘤控制率>78%,<53Gy肿瘤控制率30%。然而,利用传统放射治疗增加剂量到60Gy时有明显的放射诱导的损伤的风险,对儿童来说,易导致内分泌异常、生长迟滞、神经心理行为变化,而立体定向放射外科可以避免这些问题。一个有关立体定向放射外科治疗14例手术放疗后复发(n=11)或治疗后残留(n=3)髓母细胞瘤的结果的研究指出:立体定向放射外科治疗对髓母细胞瘤有较好的控制率,尤其是手术放疗后残留的病灶,起到消除的作用。该研究中,初步治疗包括12例次全切除和2例完全切除。13名患者接受了全身化疗,所有患者在SRS之前都接受了颅脊髓照射。SRS被用作3名患者(3个肿瘤)治疗后残留疾病病灶的增强放疗技术,并作为影像学定义明确的离散性复发肿瘤的11名患者(14个肿瘤)的补救治疗。患者在完成颅脊髓照射后1-97个月(中位20个月)接受SRS。中位最小外周肿瘤剂量为12Gy。SRS时的中位肿瘤体积为6.9cm3。从诊断开始的中位随访期为27个月(范围8-39个月),所有残留病灶接受SRS治疗的患者在没有疾病证据的情况下仍然存活。相比之下,11例因复发性病灶接受SRS治疗的患者中有6例死于进行性髓母细胞瘤。复发性疾病患者从SRS开始的中位生存期为10个月(范围5-59个月)。SRS术后失败的主要部位在中枢神经系统内远处,6例(43%)在后颅窝外失败。没有患者在放射外科目标体积内局部失败。2名患者(14%)出现边缘复发。(PatriceSJ,TarbellNJ,GoumnerovaLC,ShrieveDC,BlackPM,LoefflerJS.Resultsofradiosurgeryinthemanagementofrecurrentandresidualmedulloblastoma.PediatrNeurosurg.1995;22(4):197-203.doi:10.1159/000120901.)评价:该研究说明,局部肿瘤控制率与高的放疗剂量正相关,手术尽量全切除+颅脊髓放疗+立体定向放射外科瘤床加强是治疗的常规,中枢神经系统内的远处播散需要化疗的辅助。Woo等报道了经历了以上相同治疗的4名患者在8-35个月都活着,没有复发的迹象。该研究中,根据手术记录和术后扫描,其中2名患者进行了完全切除。对剩下的2名患者进行了次全切除。所有患者在放射外科手术前的某个时间点接受颅脊髓放射治疗。全脑剂量范围为30.0-40.5Gy。后颅窝剂量范围为48.6-55.0Gy,脊柱剂量为25.3-30.0Gy。一名儿科患者在放疗前后接受了三个周期的顺铂和VP-16联合化疗。颅脊髓放射治疗与放疗之间的时间间隔SRS范围为1周至4个月。计划剂量从4.5-10.0Gy不等,标准化为最高等剂量线,可充分覆盖肿瘤体积,在这些情况下,其范围为80%到100%等剂量线。SRS提供的最大肿瘤剂量范围为5.72至12.5Gy。(WooC,SteaB,LuluB,HamiltonA,CassadyJR.Theuseofstereotacticradiosurgicalboostinthetreatmentofmedulloblastomas.IntJRadiatOncolBiolPhys.1997Mar1;37(4):761-4.doi:10.1016/s0360-3016(97)00022-9.)King等报道了3例髓母细胞瘤转移性复发患者,他们接受了SRS治疗,并获得了延长的无进展生存期。治疗的耐受性非常好,没有报告任何副作用。该研究中,患儿颅脊柱放疗39.68Gy(每日2次,1.24Gy),后颅窝增强放疗22.32Gy(每日2次,1.24Gy/次),转移性复发的病灶利用Leksell伽玛刀进行单次立体定向放射外科治疗(边缘剂量15-25Gy)。SRS术后2年,没有临床或放射学证据显示复发(KingD,ConnollyD,ZakiH,LeeV,YeomansonD.Successfultreatmentofmetastaticrelapseofmedulloblastomainchildhoodwithsinglesessionstereotacticradiosurgery:areportof3cases.JPediatrHematolOncol.2014May;36(4):301-4.doi:10.1097/MPH.0b013e3182830fd4). 评价:该研究中伽玛刀剂量较高,肿瘤控制效果好。这说明,为了获得完全消除病灶和避免远处的复发,髓母细胞瘤治疗方案为:尽可能完全切除肿瘤+颅骨40Gy(1.25/次,2次/日)/脊髓照射40Gy(1.25/次,2次/日)+单次或低分割伽玛刀(15-25Gy)。Germanwala等利用较高的伽玛刀剂量(肿瘤边缘的平均剂量为11~25gy)肿瘤消除或控制率75%,局部肿瘤进展25%(4/12)。该研究中,作者对12名经组织学证实为髓母细胞瘤或幕上原始神经外胚层肿瘤的成年患者进行了回顾性分析,这些患者在1991年2月至2004年12月期间因治疗后残留或复发的肿瘤(每组6个肿瘤)接受了≥1次GKS治疗。在GKS之前,所有患者均接受了最大可行切除术,然后进行颅脊髓照射(23.4–36Gy,瘤床48–58Gy,此剂量不能阻止6/6例原位复发)。9名患者还接受了全身化疗。立体定向放射外科应用于残留和复发的后颅窝肿瘤以及颅内髓母细胞瘤转移灶。从初步诊断和切除到第一次GKS治疗的中位时间间隔为24个月(范围2-37个月)。GKS治疗的平均肿瘤体积为9.4cm3(范围0.5-39cm3)。50%等剂量线,肿瘤边缘的平均剂量为11~25gy【此剂量不能阻止5/6例手术和放疗后原位复发的病灶的复发,但阻止了5/6例手术和放疗后残留的原位复发,这说明初次颅脊髓照射(23.4–36Gy,瘤床48–58Gy)之后应采取较大的分割伽玛刀立体定向放射外科剂量,如15-25Gy】。辅助放射外科手术后,5名患者在磁共振(MR)成像中没有肿瘤证据,3名患者在MR成像中具有稳定的肿瘤负荷,4名患者有局部肿瘤进展的证据,伴有有或没有颅内转移。肿瘤消除或控制率75%,所有肿瘤进展的患者均死亡。8名患者存活,平均累积随访时间为72.4个月(范围21-152个月)。12名患者均未观察到急性放射毒性或迟发性放射坏死。在GKS后实现肿瘤根除(80%)和肿瘤稳定(67%)的大多数患者将残留肿瘤作为转诊GKS的原因。最好的结果是在年轻、肿瘤体积较小、没有转移性疾病证据的残留疾病患者中获得的。(GermanwalaAV,MaiJC,TomyczND,NiranjanA,FlickingerJC,KondziolkaD,LunsfordLD.BoostGammaKnifesurgeryduringmultimodalitymanagementofadultmedulloblastoma.JNeurosurg.2008Feb;108(2):204-9.doi:10.3171/JNS/2008/108/2/0204.)Napieralska报道了全接受手术、全部接受颅脊椎照射(CSI)、部分接受化疗复发14位患者(10位髓母细胞瘤)实施放射外科(SRS,6-15Gy,中位数14.5Gy)/低分割立体定向放射治疗(SRT,5Gyx6)的治疗结果:髓母细胞瘤肿瘤控制率80%(8/10)消除率40%(4/10)、稳定率40%(4/10)。该研究中,14例患者,年龄3-46岁,诊断为髓母细胞瘤(10例)、间变性室管膜瘤(3例)和原始神经外胚层肿瘤(1例)。所有患者均接受了总剂量为30.6-36Gy的颅(1.8Gy/次 )脊髓照射(1.5Gy/次 )(CSI),并在初次或二线治疗期间增加至53.9-60Gy。在主要治疗结束后的中位时间为16个月(范围为3至78个月)后,疾病复发。在所有患者中,复发的诊断均基于MRI。复发肿瘤最常见的部位是原发部位 【其中,髓母细胞瘤5例,50%(5/10),评价:说明首次放疗剂量53.9-60Gy仍不足,需要立体定向放射外科补充剂量】。5例患者术后床位复发肿瘤位于颅后窝;5例在额叶(其中一个在术后床上);2例在颞叶(术后床位合一);2例顶叶和筛板靠近术后床位。3名患者被诊断为肿瘤播散(1名在椎管内),但他们都在之后接受了化疗,并且在放射外科手术时,除了治疗的病灶外没有观察到任何疾病(进行颅脊椎MRI确认)。大多数患者(93%)在诊断复发时(ECOG0或1)一般情况良好,其中42%的患者没有复发的临床症状。头痛是最常见的症状(29%)。在5例(36%)中,进行了复发肿瘤切除术。6名患者接受了全身治疗。在2名患者中,分别进行了分次剂量为2Gy到总剂量为20(10次)和30Gy(15次)的常规放射治疗。在其中之一中,对于AE,切除复发肿瘤后的手术腔用30Gy照射。随访期间发现顶叶区有小病灶。患者被转诊至未决定进行另一次手术的神经外科医生。由于病变体积小(小于2厘米),跨学科委员会决定用SRS治疗患者。另一名患有PNET的患者被诊断为筛窦和鼻腔肿瘤复发。由于复发肿瘤体积大,第一次放疗采用常规分割进行。对第一次放射治疗的良好反应(受照射病变的消退)导致决定额外进行SRS。另外2名患者在复发时接受了CSI(他们之前没有接受过该治疗),之后他们有资格接受放射外科治疗。12名患者接受单剂量6-15Gy(中位数14.5Gy)的照射。其中一人接受了5Gyx3和一个5Gyx6。首次治疗结束后的中位时间为16个月后诊断为复发。11名患者在随访期间死亡。3名仍然活着的患者的随访时间分别为6.7、40.5和41.4个月。1年和2年总生存率(OS)分别为70%和39%。髓母细胞瘤肿瘤控制率80%(8/10)消除率40%(4/10,原部位照射野内复发的病灶被消除占3/5个,60%)、稳定率40%(4/10,原部位照射野内复发的病灶稳占1/5个,20%),原部位照射野内复发的病灶立体定向放射外科的控制率为80%,这说明原肿瘤床在首次放射治疗时应利用立体定向放射外科补充6-15Gy的剂量)。12名患者的治疗结果是可评估的。局部控制(病变稳定或消退)9例(75%)。总体疾病进展为67%。没有患者出现放射性坏死。治疗耐受性良好,未观察到严重不良反应。11名患者服用类固醇以预防脑水肿,其中4名患者在治疗后需要继续接受这种治疗。在7名患者中,在再次照射后的第一周内观察到脑水肿症状。研究认为:立体定向放射外科或低分割立体定向放射治疗是治疗CSI术后局部复发的有效方法,对术前治疗严重的患者可以安全地进行。评价:为了彻底清除髓母细胞瘤,应采纳的颅(36Gy,1.8Gy/次 )脊髓照射(36Gy,1.5Gy/次 )+瘤床补充至53.9-60Gy+需要立体定向放射外科再补充剂量6-15Gy。NapieralskaA,Br?clikI,RadwanM,ManderaM,BlamekS.Radiosurgeryorhypofractionatedstereotacticradiotherapyaftercraniospinalirradiationinchildrenandadultswithmedulloblastomaandependymoma.ChildsNervSyst.2019Feb;35(2):267-275.doi:10.1007/s00381-018-4010-8)(图:山东大学第二医院神经外科配置的LeksellGammaKnifePerfexion)
王成伟医生的科普号2022年02月12日 324 0 0
髓母细胞瘤相关科普号
沈志鹏医生的科普号
沈志鹏 副主任医师
浙江大学医学院附属儿童医院
神经外科
4229粉丝13.9万阅读
姚红新医生的科普号
姚红新 主任医师
北京大学第一医院
小儿外科
979粉丝25万阅读
贺晓生医生的科普号
贺晓生 主任医师
西京医院
神经外科
5204粉丝465.4万阅读
-
推荐热度5.0张晨冉 副主任医师上海新华医院 小儿神经外科
脑肿瘤 33票
蛛网膜囊肿 25票
胶质瘤 14票
擅长:髓母细胞瘤、颅咽管瘤、松果体区肿瘤、脑干肿瘤、蛛网膜囊肿、脑积水、颅缝早闭、脊髓拴系和难治性癫痫的显微外科手术治疗。 -
推荐热度4.8郭琤琤 主任医师中山大学肿瘤防治中心 神经外科
生殖细胞瘤 18票
胶质瘤 15票
脑肿瘤 13票
擅长:脑肿瘤药物治疗,包括化疗、免疫治疗、靶向用药的方案制定,病种包括脑转移瘤,胶质瘤,生殖细胞瘤,髓母细胞瘤,淋巴瘤等。 -
推荐热度4.6余建忠 副主任医师复旦大学附属儿科医院 神经外科
脑肿瘤 34票
脊髓拴系综合征 17票
小脑扁桃体下疝 14票
擅长:儿童脑肿瘤(室管膜瘤、髓母细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤,弥漫性中线胶质瘤、脉络丛乳头状癌、弥漫性高级别胶质瘤(胶质母细胞瘤)、脑干及丘脑等功能区肿瘤的显微外科手术及靶向治疗),脑积水,神经系统发育异常性疾病(蛛网膜囊肿、脊髓栓系、小脑扁桃体疝,肌张力障碍),脑血管病(烟雾病、海绵状血管瘤),病灶性癫痫(皮层发育不良FCD、 胚胎发育不良性神经上皮瘤 (DNET) 、节细胞胶质瘤、下丘脑错构瘤)等疾病的诊疗。