髓母细胞瘤

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，占儿童中枢神经系统肿瘤的20%。标准治疗是尽可能手术切除肿瘤，然后行全脑全脊髓放疗，然后化疗。经规范治疗后，髓母细胞瘤治愈率已高达70%~80%，部分极低危患者生存率已接近100%。其中放疗功不可没，放疗的使用大大提高了髓母细胞瘤患者的生存率。上世纪80年代，全脑全脊髓的放疗剂量高达30~40Gy。到了90年代，由于分层治疗概念的引入，标准风险的患者全脑全脊髓放疗剂量降低至23.4Gy，并不减低疗效。这些改变对髓母细胞瘤患者的远期副作用有无影响？有多大的影响？远期副作用增多最近，美国辛辛那提儿童医院医学中心的Ralph Salloum教授团队总结30年来髓母细胞瘤患者远期副作用的变化。该研究分析了1970年~1999年间、经治疗后生存5年以上的髓母细胞瘤康复者的长期预后。共有1311例符合条件的患者纳入研究。分析时距离肿瘤诊断的中位时间是21年。结果发现，70年代诊断的髓母细胞瘤患者因各种原因死亡的15年累积死亡率为23.2%，90年代诊断的患者则为12.8%。而死于肿瘤复发的几率分别为17.7%和9.6%。也就是说，死亡率的下降主要是肿瘤复发减少所致，而由于其他原因导致的死亡率无显著变化。相反，90年代诊断的髓母细胞瘤患者出现严重的、致残的、危及生命的慢性健康状况例如心血管、肺、听力、视野、内分泌、神经精神等功能障碍的累积发病率较70年代升高，发生率分别为为56.5%和39.9%。而且，90年代的患者出现多种慢性病并存的几率更高。在997例长期生存的康复者中，也观察到不同年代治疗的髓母细胞瘤患者出现第二肿瘤的风险从2.8%升高至9.5%。研究还发现，病情较轻的标准风险患者（放疗剂量较小）康复后需要接受特殊教育的可能性低于病情较重的高风险患者（放疗剂量较大）。放、化疗毒性变化这个研究的结果提示，尽管放疗剂量减少了很多，髓母细胞瘤的生存率也得到了明显提高，但第二肿瘤和其他慢性疾病也在增多。导致这些远期副作用增加的主要原因可能是化疗。化疗是髓母细胞瘤治疗的重要组成之一，不可或缺。有资料显示，髓母细胞瘤患者大量使用的铂类化疗药会导致听力损害。尽管没用心脏毒性较大的蒽环类化疗药，但在放疗基础上使用其他化疗药物，也使心血管疾病并发症增多两倍。化疗药物具有致癌作用，化疗的应用使第二肿瘤发生风险增加。放疗技术的改善和剂量的减少降低了患者认知功能的损伤风险，从而使患者对特殊教育服务的需求减少，这是令人鼓舞的。应对策略减少康复者远期副作用已成为髓母细胞瘤治疗研究重点。对于听力缺陷，可以通过早期发现和及时干预来减少不可逆的损伤，或者开发一些听力保护剂来减少铂类药物对听力的损害。先进放疗技术的开发应用以及与化疗合理的组合方式，有助于减少心血管并发症的发生。近几年越来越多的预后因子的发现使髓母细胞瘤危险分层更精细，从而治疗个体化程度更高，使一些预后良好的患者化疗或放疗强度明显减轻，从而避免不必要的毒性。例如，髓母细胞瘤分子分型的应用可以把一些生存率接近100%的患者挑选出来，这些患者完全可以减轻化疗的强度以及放疗的剂量和范围，而仍然保持很好的疗效。此外，有些靶向治疗药物的开发，有可能替代部分传统治疗，以减轻治疗相关毒性。

髓母细胞瘤（Medulloblastoma）是儿童期最常见的后颅窝肿瘤。1925年由Bailey和Cushing首次命名。一般认为，髓母细胞瘤的发生是由于原始髓样上皮未继续分化的结果。这种来源于胚胎残余细胞的肿瘤，绝大多数生长在第四脑室顶之上的小脑蚓部，占儿童后颅窝肿瘤的30～40%，占儿童颅内肿瘤的15～20%。髓母细胞瘤是儿童颅内恶性程度最高的肿瘤之一，其高度恶性表现为生长极其迅速，肿瘤细胞有沿脑脊液产生播散性种植转移的倾向，其发病的年龄高峰为10岁以前，约60%发生在8岁以前。虽然髓母细胞瘤恶性程度高，但对放射治疗敏感，通过综合治疗（手术、放疗、化疗）预后有了很大的改观。而且随着近年来分子诊断和治疗的进展，对髓母细胞瘤的了解逐步深入，其治疗也日新月异。【病理】85%的儿童髓母细胞瘤位于小脑蚓部，它可向前突入，压迫或阻塞第四脑室引起梗阻性脑积水。有时肿瘤向后突入枕大池，与室管膜瘤不同，很少经枕大池而伸入椎管内，偶尔通过第四脑室侧孔长入桥小脑角池。还有少数病例，肿瘤位于小脑半球。肿瘤细胞易于脱落，随脑脊液产生播散侵犯软脑膜的发生率非常高。颅内主要发生于外侧裂池和后颅窝沟，脑池。40%的病人发生椎管内种植转移，常见于胸腹段，全身转移少见，骨骼转移是全身转移的常见部位。以往认为髓母细胞瘤是幕下原始神经外胚层肿瘤（PNET）的一种，但最近的研究表明髓母细胞瘤与其他PNET肿瘤存在明显不同，因此最新的WHO分类中取消了PNET分类。髓母细胞瘤属于WHO分类中的4级肿瘤，肿瘤肉眼为灰红色，血运较丰富，质地软而脆。组织学上典型的肿瘤完全由未分化细胞组成，均为小圆细胞。镜检示细胞极为丰富，体积小，胞浆少，胞膜不清。细胞核呈圆形或卵圆形，大小不等，染色深，分裂相多。大部分肿瘤细胞无特殊排列，少部分肿瘤细胞不规则聚集成堆，或排列为菊形团结构，表明肿瘤细胞向神经母细胞分化的特征。组织学上分为4类：（1）经典型；（2）促结缔组织增生型/结节型；（3）大细胞型和（4））广泛小结节型。虽然组织学的不同类型和临床预后之间存在一定的相关性，但近年来发展出的分子分型与临床预后的关系更为密切，已经被纳入当前WHO分类之中。根据基因组学研究，髓母细胞瘤可以划分为4个分子亚型：（1）WNT型，约占10%，主要发生在大龄儿童中，预后最好。目前在研多项临床试验以降低其放化疗剂量得到相似结果；（2）SHH型，约占30%，在小于3岁儿童和年轻成人中多见，促结缔组织增生型SHH婴幼儿的预后良好，其他SHH型预后中等；（3）3型，约占25%，预后最差，常有转移；（4）4型，约占35%，预后中等。2015年海德堡会议确定了一种新的危险度分级：（1） 低危：生存率大于90%，WNT型和伴全11号染色体缺失或全17号染色体增益的无转移4型肿瘤；（2） 标危：生存率75到90%，无TP53突变或MYCN扩增的无转移SHH型、无转移无MYC扩增的3型和不伴11号染色体缺失的4型肿瘤；（3） 高危：生存率50到75%，有转移的SHH型或4型肿瘤和MYCN扩增的SHH型肿瘤；（4） 极高危：生存率小于50%，有转移的3型或伴TP53突变的SHH型肿瘤。【临床表现】髓母细胞瘤约40%在5岁以内发病，75%在10岁以内发病。病人从出现症状到就诊时间短，有半数不到一个月。临床表现通常与四脑室梗阻导致的脑积水有关，从而出现颅压增高表现，常见的临床症状有呕吐、头痛、躯干性共济失调。呕吐的发生率最高，可为早期唯一的症状，患儿经常因此到消化科就诊。引起呕吐的原因除颅内压增高外，还可由于肿瘤直接刺激第四脑室底的迷走神经核而产生。躯干性共济失调，表现为行走蹒跚，严重者甚至不能站立和坐稳。眼球震颤是眼肌共济失调的表现。其他表现有面瘫，复视，进食呛咳，锥体束征等。肿瘤转移可出现在40%的病例中，但多数没有症状。另外，髓母细胞瘤还可能与某些家族性癌症综合征有关，如Gorlin、Turcot和Li-Fraumeni综合征。【辅助检查】1. CT检查 约半数髓母细胞瘤有典型的CT表现。CT平扫表现为位于小脑蚓部或小脑半球和蚓部的边界清楚的等、高密度肿瘤，肿瘤密度较均匀，有时可见小斑片低密度坏死灶，肿瘤向前压迫并突入第四脑室，使第四脑室变形，前移，95%伴有梗阻性脑积水，90%肿瘤周围有轻到中度的脑水肿带。CT增强扫描肿瘤呈轻到中度均匀强化，小片状坏死囊变区无强化。肿瘤脑膜播散则表现为脑膜增厚及明显强化，边缘光滑或结节样。 2. MRI检查 髓母细胞瘤在MRI上变化较大。肿瘤在T1像为低或等信号，增强后为高信号，T2像变异性大，可表现为高信号到等信号，呈长T1和长T2信号（图39-1）。MRI上有时可显示囊变。由于髓母细胞瘤包含致密小圆细胞，胞浆成分少，游离水含量少，所以在核磁共振弥散加权成像上表现为弥散受限和表观弥散系数下降。肿瘤位于上蚓部时常常使中脑导水管受压，变窄，向前方移位。肿瘤居第四脑室顶部时，导水管被撑开并向上移位，因此正中矢状位扫描相当重要。注射Gd-DTPA后呈明显均一强化。出现沿脑脊液种植转移时，在脑室壁，脑池，甚至蛛网膜下腔增强扫描呈明显强化。【鉴别诊断】髓母细胞瘤主要应与第四脑室室管膜瘤及后颅窝中线部位的星形细胞瘤相鉴别。室管膜瘤起源于第四脑室的室管膜上皮，因刺激第四脑室底发病早期会引起较频繁的呕吐，CT平扫时肿瘤呈等高密度或略高密度病灶，半数以上的室管膜瘤平扫时可见多发斑点状或砂粒状高密度的钙化灶，周围无脑水肿带。散在的点状钙化有助于与髓母细胞瘤的鉴别。典型的囊性星形细胞瘤，其边界清楚，囊液密度CT值接近或略高于脑脊液，囊壁上可见低于脑实质密度的瘤结节。实质性肿瘤中央坏死者，实质部分和囊壁CT平扫时为等低密度，增强扫描肿瘤实质部分为不规则，不均一强化。关键一点是两者在MRI弥散加权成像上通常都无弥散受限表现。【治疗】继发性脑积水的治疗：由于绝大多数髓母细胞瘤患儿就诊时均存在继发性脑积水，因此脑积水经常是神经外科医生首先要面对的问题。但是对于脑积水的处理目前仍然有一些争议。地塞米松注射可以缓解症状和减轻呕吐。对于轻度脑积水，肿瘤切除手术可以打通脑脊液循环通路者，可以考虑暂时不需要处理脑积水，直接进行肿瘤切除手术。对于术前脑积水明显者，可以放置脑室外引流（外引流管或omaya囊），但是要当心上疝可能，并且需要管理脑脊液引流。肿瘤切除后外引流多可以顺利拔除。由于仅有10～40%的患儿术后需要永久性脑脊液分流，因此目前不提倡术前常规脑室腹腔分流，仅适用于低龄儿童、肿瘤广泛、脑室巨大或肿瘤转移情况下，但也有脑组织上疝、肿瘤出血或肿瘤种植可能。内镜下三脑室造瘘（ETV）对于后颅窝肿瘤继发脑积水患儿在有的中心已经成为常规，但对设备和技术有一定要求，且肿瘤切除术中出血和杂质有阻塞造瘘口可能。髓母细胞瘤的治疗主要是手术切除及术后放疗并辅以化疗。手术的目的是在保证安全的前提下尽可能切除肿瘤。切除手术采用枕下正中切口，锯开后颅窝骨质，可切除C1后弓，切开硬脑膜后，见小脑蚓部增宽膨隆或可在枕大池中见到肿瘤，沿正中线电凝后切开蚓部或经膜帆入路可见肿瘤，将其与周围组织分开，肿瘤供血多来自两侧小脑后下动脉，在紧靠肿瘤处电凝切断供血动脉。肿瘤质地较软者可用轻柔的吸引器吸除肿瘤，也可用超声吸引器吸除肿瘤。操作时止血要彻底，使用双极电凝止血，切除肿瘤时要及时冲冷盐水降温，同时要注意避免损伤脑干。关颅时硬脑膜缝合需严密，骨瓣可用可吸收颅骨锁或连接片复位。手术的原则是被肿瘤梗阻的脑脊液循环通路要重新恢复。如手术时导水管未打通，术后仍存在颅高压表现，多需要加作脑室腹腔分流。残存肿瘤超过1.5cm2术后可能容易出现肿瘤复发或进展，但总体生存率似乎影响不大。髓母细胞瘤属高度恶性、生长迅速、边界不十分清楚的脑肿瘤，术后易复发。但髓母细胞瘤细胞分裂指数较高故对放疗呈高度敏感，病人术后接受放疗可延长病人生存期。术后放疗的效果是显而易见的。目前统计，其5年生存率可达70%～80%。美国儿童肿瘤髓母细胞瘤治疗协作委员会（MPCPOG）推荐全脑、脊髓及后颅凹3部分放疗。头部放疗应包括筛板后达颈髓，脊髓放疗下界达骶2水平。在术后辅助治疗方案选择上，依患儿年龄，手术切除情况以及有无转移分为高危和低危两组，对低危组（年龄>3岁，肿瘤全切除，无转移）放疗剂量为全脑30Gy，脊髓30Gy，后颅窝50Gy。近年的资料表明，放疗后加联合化疗能显著减少术后复发和转移，提高生存率。对高危组（年龄<3岁，残余肿瘤直经>1.5cm或有转移播散者）术后应进行放疗。对高危组患儿肿瘤全切除，无转移者，多数学者主张术后采用化疗，待3岁后接受正规的放疗。随着对髓母细胞瘤分子分层的日臻成熟，化疗方案在不断变化更新中，目前有多项临床研究正在进行，以期对不同的分子分型采用更为合适有效的方案和靶向治疗。虽然放疗是一种十分有效的办法，但其近期和晚期并发症较为严重。近期并发症为外周血白细胞和血小板降低。晚期并发症为身材矮小，生长发育迟滞，并有不同程度的内分泌功能低下，记忆力明显降低，学习困难等。

手术治疗对于有显著颅内压增高的病人，应先解除颅内压增高，可作肿瘤切除或脑脊液分流手术，手术尽量切除肿瘤，有人则认为广泛切除肿瘤易导致肿瘤播放，主张只切除部分肿瘤，打通第四脑室即可。手术可用枕部正中切口，咬开后颅窝骨质后，可见小脑蚓部膨隆增宽，或可在枕大池中见到肿瘤，吸引器方向指向导水管下口方向。可采用隧道式吸除的方法，上极一旦吸透，可见到大量脑脊液涌出，随之扩张的导水管开口清晰可见，此时可见到肿瘤与第四脑室底之分界，以此为标志切除肿瘤，可避免操作影响脑干。肿瘤如为硬纤维型，则可向其两侧剥离，阻断其血供来源，肿瘤常可完整取下。此外，操作时止血要彻底，肿瘤表面的血管用双极电凝，并及时冲洗冷盐水降温。肿瘤切除后，脑干侧瘤床之渗血可用棉片压迫止血。结束手术时，被肿瘤梗阻的脑脊液循环应重新恢复，一般硬膜不缝合，逐层缝合伤口。还有化疗以及放疗。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

肿瘤的转移症状为本病的一个重要特点，髓母细胞瘤的瘤细胞可以脱落，并且可通过脑脊液循环沿蛛网膜下腔产生播散性种植。常见的部位是脊髓尤其是马尾部，少数也可转移至大脑的各个部件:更有极少数可通过血行转移到身体的其他部位(远隔转移)。转移虽可发生在手术前，但多数则发生在手术以后。Park统计144例髓母细胞瘤，其中14. 6%发生幕上转移，脊髓转移有12.5%，中枢神经系统以外转移占9%。Berry统计神经系统转移占46%，中枢神经系统外转移占35%。Cuneo报告本病发生脊髓转移者占18.1%， 皆发生在手术之后(有的出现在用放疗以后)。发生转移症状的时间可以从术后8个月到术后6年，但多数出现在术后1年之内。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

肿瘤主要破坏小脑蚓部，表现为身体平衡障碍，走路及站立不稳。肿瘤位于下蚓部时多向后倾倒，这是因为肿瘤破坏了蚓部结构，使小脑蚓部与脊髓和前庭之间的联系受到损害，故身体难以保持平衡。因肿瘤侵犯下蚓部者更常见，所以多数患儿表现向后倾倒。肿瘤发生在小脑蚓部者，或偏向一侧发展者，也会造成不同程度的小脑半球受损症状，表现有肢体共济运动障碍。肿瘤原发于小脑半球者可出现持物不稳，指鼻试验和膝胫试验阳性。也有些患者尚有构音不良(小脑性语言)。肌张力和腱反射多数底下。眼球震颤也是小脑体征，是眼肌共济失调的表现。眼球震颤多为水平性，据统计阳性者为68. 3%，Cuneo等统计63.6%。亦常有上肢拿物不准，并有眼球震颤，肌张力降低及腱反射减弱等共济失调体征(56%) 。累及脑干者可有后组颅神经症状及长传导束征。有的有复视(34%) 、视力减退(27%) 、外展神经麻痹(47%)、面瘫等，亦可有强迫头位及颈部抵抗。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

由于肿瘤易阻塞第四脑室产生脑积水及颅内压增高，出现头痛(占79%)、呕吐(占82%)、视乳头水肿 (占75%) 等 症状和体征。在幼儿可至头颅增大，扣之有破罐声。晚期可出现强直性发作及枕大孔疝。呕吐的发生率最高，早起可为唯一的症状。引起呕吐的原因除颅内压增高外，还可由于肿瘤直接刺激第四脑室底的迷走神经核而产生。患儿的呕吐多发生在晨起时，同时常伴有过度换气。吐后患儿往往感觉症状明显减轻，一 般仍可进食和上学。由此，常常在几周或几月内未能引起家长的重视，以至延误治疗。头痛多位.枕部和额部。患儿常因头痛而在夜间睡眠中惊醒，头痛主要由于颅内压增高引起。像呕吐一样，常常伴有过度换气。过度换气和呕吐可使头痛减轻，原因在于过度换气可引起颅内血容量减少，使颅内压降低。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

近来的研究认为髓母细胞瘤由原始神经元细胞演化而成，此类细胞有向神经元及神经胶质细胞等多种细胞分化的潜能，属原始神经外胚叶肿瘤(PNETs)是一种神经母细胞瘤，其位于后颅窝者又专称为髓母细胞瘤。后颅窝中线处的髓母细胞瘤来源于后髓帆中向外颗粒层分化的室管膜增殖中心的原始细胞，这些细胞可能在出生后数年仍然存在而偏于一侧生长的髓母细胞瘤则发生于小脑皮质的胚胎颗粒层这层细胞位于软膜下小脑分子层表层此层细胞在正常情况下于出生后1年内消失，这可能是髓母细胞瘤多见于儿童的原因之一。有人认为在大龄儿童及成人肿瘤主要来源于前者，而小龄儿童髓母细胞瘤则来源于后者。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

髓母细胞瘤是颅内恶性程度最高的胶质瘤。其高度恶性表现在三个方面:①生长极其迅速;②手术不易全部切除;③肿瘤细胞有沿脑脊液产生播散性种植的倾向。主要发生于14岁以下的儿童，少数见于20岁以上者。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

复发儿童髓母细胞瘤治疗：1、手术能手术的患者尽量争取先手术切除肿瘤。如肿瘤广泛，不能手术，建议活检获取病理明确诊断后行挽救化疗，肿瘤缩小、转移病灶消失后再作手术评估。治疗后3～5年复发患者需要手术或活检明确诊断排除第二肿瘤。2、放疗既往无放疗的患者，如经挽救化疗后获得缓解，可参考上述高危患者的放疗策略进行放疗。既往已放疗的患者，须根据已接受的放疗剂量、范围、间隔时间，仔细评估有无再次放疗可能。3、挽救化疗(1)伊立替康(CPT-11)+替莫唑胺(TMZ)+长春新碱(VCR)方案.王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层

髓母细胞瘤分子亚型与预后关系？1. Wnt 型的预后最好，5年总体生存率＞95%，β-连环蛋白被证实可以作为良好预后的标志物。2. SHH 型预后介于Wnt型与3型之间，5年OS 为60%~80%，其中婴儿的预后较儿童要好，可能与该年龄段主要为可促纤维增生/结节型有关。3. 3型 MB 是迄今为止最具侵犯性和恶性程度最高的亚型，5年OS20%~30%， 患者预后差并极易转移。4. 4 型与其他亚型相比处于“中等”预后，5年OS75-90%，伴有17q等臂染色 体和MYCN 基因扩增的肿瘤易发生转移，预后很差。王晓强主任专家门诊时间：周四上午，周四下午地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼4层王晓强主任特需专家门诊时间：周二上午。地址：上海市杨浦区控江路1665号新华医院28号楼儿科综合楼5层