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2023年11月30日
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2023年06月06日75
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薛丽琼主治医师 上海市东方医院 肿瘤科 绝大多数淋巴瘤的类型就是B细胞淋巴瘤，其中最常见的是弥漫大B淋巴瘤，约占其中的三分之一。相对来说，T细胞淋巴瘤就比较少见，如果包括NKT细胞淋巴瘤，占比约占20%甚至更低。亚洲国家包括中国T细胞淋巴瘤患者的比例较欧美西方国家高一些，具体原因不明，但T细胞淋巴瘤作为淋巴瘤的一个分类，非常复杂且治疗难度相对较大。另外因样本量较少，所以很难做前瞻性的临床研究去发现最佳治疗方法。对于T细胞淋巴瘤患者预后的因素，我认为取决于它的病理类型。B细胞淋巴瘤或者说非霍奇金淋巴瘤主要分为惰性侵袭性和高度侵袭性。T细胞淋巴瘤当然也包括这些类型，也有预后比较好的T细胞淋巴瘤，特别是原发皮肤的蕈样真菌病（MF）或者皮肤的大细胞渐变淋巴瘤，这些都是非常惰性的，局限的，可以采取局部治疗，达到长期生存。侵袭性的T细胞淋巴瘤类型就很多，如血管免疫母性T细胞淋巴瘤，大细胞渐变淋巴瘤，长在淋巴结里的或者是外周T细胞淋巴瘤非特指型。也有高度侵袭性的淋巴瘤，如T细胞淋巴母细胞性淋巴瘤或者是急性淋巴细胞白血病，分别是长在血液或者淋巴结里面的同一类疾病两个不同的名称。这种淋巴瘤生长速度快，一般多见于青少年，但通过早期诊断治疗是有可能治愈的。除此之外，合并EB病毒感染也是影响T细胞淋巴瘤患者预后的因素之一，患者若患有EB病毒合并的感染，则预后相对较差。当然影响T细胞淋巴瘤患者预后的因素也包括年龄、分期、鼻症状及其他临床因素。原文转载自【微信公众号：肿瘤科郭晔医生】2022年11月10日154
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2022年09月21日182
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袁一飞副主任医师 上海市五官科医院 眼科 患者为中学生女性，眼部红肿，自当地医院转至某专科医院。给予活检，但未能明确病理诊断后至我院就诊。患者的眼部表现，根据专业知识确实需要排除淋巴瘤的病变。对于任何疾病的诊疗思路，专业的医院大致相同。（参考：336.结膜淋巴瘤的不同临床表现之一&B细胞粘膜相关性淋巴瘤（MALT））和B细胞粘膜相关性淋巴瘤不同的是：患者年纪较轻，病变发展迅速。局部伴有充血，炎症，水肿等表现。考虑到之前的就诊经历，在活检的范围，大小及深度上充分注意，以避免活检手术的假阴性。因为病变组织较薄，含水量高。最终病理经过肿瘤医院会诊诊为T细胞淋巴瘤。此类型淋巴瘤患者，严重者累及全身者可危及生命。以下图片为第一次化疗结束后的眼部外观，同术前相比略有改善，后续治疗道路依旧漫长。对于很多来就诊的眼部肿瘤患者而言，眼部长淋巴瘤，甚至肿瘤都是闻所未闻的事情。但是作为眼眶病及肿瘤专业人士，医生会有足够警惕，不会轻易漏诊少见病例。对于此类可能危及生命的肿瘤，尽管床位紧张也会给予尽早安排。2022年09月11日421
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夏冰副主任医师 天津医科大学肿瘤医院 血液科 还有就是哦。 胃Mo淋巴瘤分期依据是什么？是否是根据pet来分期的，呃，为Mo淋巴瘤，呃，它的一个的分期，其实呃，这个我是做过研究的，它可以用an another分期系统，用鲁gano分期系统，也可以用这个，呃，就是呃，这个这个T，呃，叫就是实体流的TM的一个分期系统，但是我们发现它，呃，分期系统对于他来说最好的就是一个鲁嘎诺的分级系统，它pet的话，呃，您说的pet分期只是说它的一个影像，呃，一般的话就是说条件允许也会做这个pet，但是的话它的分期它有自己的一个系统，叫做乳甘诺分区系统，它是根据你这个穿没穿透胃的这个，呃，黏膜，然后呃基层还有外面的浆膜层转没转移到腹腔，有没有远处转移，这样乳刚no的一个分期系统，而且为冒淋巴瘤，它是一个惰性的，呃，我不知道它。 和一个免疫组化，还有为Mo一定要注意看他的一个，就是说治疗上面，看他的这个胃的幽门螺杆菌的一个HP有没有感染，他对于早期HP阳性的话，其实不需要化疗，只需要抗HP治疗，这个我不知道您具体是什么情况，您后续咱们可以在那个，呃。 在一，呃，再联，呃，您可以发给我，我把分期和这个，嗯，这些就是说他的目前的一个治疗措施，我2022年09月04日163
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 外周T细胞淋巴瘤-非特异型(peripheralT-celllymphoma,unspecifed,PTCL-U)是PTCL中最常见的亚型，它包括了大部分淋巴结性的(偶尔也有结外的)未能独立分型的PTCL，还包括T区(Tzone)和淋巴上皮样细胞(Lennert淋巴瘤)两种形态学变异型。所谓“非特异型”，即强调这一-类疾病与已明确的各种独立的T细胞淋巴瘤的定义都不符合。PTCL-U是一类异质性疾病，在排除其他特殊类型T细胞淋巴瘤后，方可诊断PTCL-U。临床上表现为侵袭性的病程，对化疗不敏感，易复发，5年生存率为25%~47%。一、流行病学和病因学PTCL-U有明显地域和种族分布差异，亚洲东方人较欧美白种人发病率高(1.4:1),黑种人较白种人发病率高(1.3:1)。在西方国家，PTCL-U的发病率低，占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin‘slymphoma,NHL)发病的7%~10%，占PTCL发病的25%~40%。在亚洲国家，PTCL-U发病率较高，占NHL发病的15%~22%，约占PTCL的50%。PTCL-U是最常见的T细胞淋巴瘤亚型。PTCL-U患者以中老年人多见，中位年龄约为55岁，儿童少见，国内几组报道的中位年龄为39~43岁，较国外报告的年龄小。男性多见，男女比例约为2:1。PTCL-U的病因尚不明确。病毒感染是一些T细胞淋巴瘤的病因，例如嗜人类T淋巴细胞病毒I型(humanTlymphotrophicvirusI,HTLV-I)是成人T细胞白血病/淋巴瘤(adutT-cellleukemia,ATL)的病因。EB病毒感染与B细胞淋巴瘤的发生有关，这种联系也发现存在于一些T细胞淋巴瘤类型中。有研究发现，EB病毒感染与PTCL侵犯的部位相当一致。当然，PTCL-U主要的病因还不清楚。二、细胞形态学和组织病理学PTCL-U的病理诊断是排除性诊断，除外了已经明确分类的T细胞淋巴瘤，才归入此类。其病理表现多样，最常累及淋巴结，也可累及骨髓、脾脏和结外组织，结外受累多见于皮肤和胃肠道。(一)淋巴结受累淋巴结弥漫性肿大，鱼肉样，质脆嫩。镜下见淋巴结结构部分或全部破坏，副皮质区异型淋巴细胞弥漫浸润。病变发展可累及整个淋巴结乃至淋巴结被膜及周围软组织。异型淋巴细胞形态多样，从小、中到大细胞，比例不等，范围宽广，可以高度多形性，也可以单一-性。大部分病例的核中等或偏大，呈不规则多形性、染色质粗或泡状核，核仁突出，核分裂多见。小T瘤细胞仍可见核形不规则，但异型性较小，染色质浓染、核仁通常较小，胞质少、嗜碱性。中型细胞与大型T瘤细胞核异型性明显，可见呈所谓海蜇及胚胎样、脑回样核和泡状核，染色质粗，核仁大、胞质多丰富，嗜碱性。大细胞型T免疫母细胞核椭圆形或圆形，染色质粗，有-到数个中等大小明显的核仁，胞质嗜碱性。此外，常见透明细胞和R-S样细胞。该类型淋巴瘤背景杂，可见小淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、浆细胞和成簇的上皮样组织细胞等炎症样背景。上皮样组织细胞在淋巴上皮样细胞的变异类型中多见。高内皮静脉小血管可以增生，内皮细胞肿胀，也可见到分支状血管。(二)结外病变结外主要累及脾脏和皮肤，表现为相似的肿瘤细胞浸润。1.脾脏以白髓受累为主，白髓处肿瘤细胞弥漫浸润，同时可见血管周围肿瘤细胞群(正常对应为淋巴细胞鞘所在处),形成大体所见单个或多个瘤结。2.皮肤累及皮肤时，病变主要位于真皮及皮下组织内，以血管为中心浸润及附件受累明显，也可见到肿瘤细胞浸润表皮层。(三)变异型1.淋巴上皮样细胞变异型(Lennert淋巴瘤)(1)组织病理:淋巴结的基本结构被破坏，特征性的类上皮细胞簇散布整个淋巴结，滤泡间见小淋巴样肿瘤浸润，混杂有不等量的免疫母细胞样大细胞。透明细胞及R-S样细胞相对少见，炎细胞背景及高内皮静脉增生可见。无明显纤维化及坏死。(2)免疫表型:与普通型相似，但粒酶B及TIA-1可阳性。(3)基因重排:TCRaβ阳性，偶见TCRYδ阳性，免疫球蛋白基因显示为胚细胞型;3号染色体呈三倍体。2.T区变异型淋巴瘤(1)组织病理:病变主要位于T区。淋巴结副皮质区扩大，淋巴滤泡多萎缩，仅见部分残留滤泡，但在病变早期滤泡可增生。小型及中型T细胞成片或弥漫浸润，肿瘤细胞异型性不大。常见透明细胞及R-S样细胞。内皮细胞肥大的小血管增多，可见炎性背景。(2)免疫表型:与普通型相似(3)基因重排:与普通型相似。免疫球蛋白基因显示为胚细胞型。需通过遗传学法与T区增生进行鉴别。3.滤泡样型淋巴瘤这是2008年WHO新提出的一个变异型。(1)组织病理:异型透明细胞在滤泡内浸润，类似于滤泡淋巴瘤，或以转化的生发中心为背景见异型透明细胞呈小结节状，类似结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤，或者在增生的滤泡旁区见肿瘤细胞浸润类似边缘区淋巴瘤。无明显的高内皮血管增生，缺乏增大的滤泡树突状网状组织，据此可与血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤相鉴别。(2)免疫表型:无特殊。(3)遗传学:最近报道t(5;9)异位与该肿瘤的发生有关。三、细胞免疫学肿瘤细胞可能起源于外周T淋巴细胞的各个分化阶段，表达:种或多种T细胞相关抗原，如CD3、CD45RO、CD2、CD5等;部分病例丢失一种或多种T细胞相关抗原。CD4常为阳性，少数病例CD4阴性、CD8阳性，两者同时阳性的病例罕见;缺乏滤泡辅助T细胞表型(CDI0、BCL6、PDI、CxCL13);Ki-67阳性细胞超过70%与预后差相关:大部分大细胞型肿瘤细胞CD30阳性，但颗粒酶B、穿孔素及TIA-1多为阴性，据此可与间变性大细胞淋巴瘤鉴别。部分结外病变CD56阳性，并常伴细胞毒性T细胞表型，但EBV阴性。四、细胞和分子遗传学1.原位杂交EBV多数情况下阴性，但R-S样细胞阳性，类似霍奇金淋巴瘤。2.基因重排多数病例TCRaβ阳性、TCRyδ阴性。3.分子遗传学异常有关非特异型外周T细胞淋巴瘤的遗传学研究很多，而且发现高度异常而复杂的核型，如染色体7q、8q、17q和22q等;有失去染色体的如4q、5q、6q、9p、10q、12q和13q。如果有5q、10q和12q的缺失，常有较好的预后。染色体的异常表明与另外类型的PTCL如AITL和ALCL是有区别的。有报道3号染色体三倍体在Lennert淋巴瘤常见。五、临床表现PTCL-U最常见的症状是无痛性淋巴结肿大，伴或不伴结外受侵，常有B症状(发热、盗汗、消瘦和皮肤瘙痒)。淋巴结肿大以颈部和颌下淋巴结最常见，其次为腋窝和腹股沟淋巴结。患者就医的首要原因为无痛性浅表淋巴结肿大和B症状。超过50%的PTCL-U患者出现淋巴结外侵犯，结外受侵的范围较广，常见的部位为脾脏、肝脏、骨髓、皮肤，其他的受侵部位包括鼻腔、鼻咽部、骨、眼、中枢神经系统、肺及睾丸等。患者常有轻度贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶增高。也有少数患者临床不表现为淋巴结肿大，仅有全身症状、肝功能异常和结外组织器官侵犯，尤其对持续非感染性发热的患者要考虑到PTCL-U的诊断。患者的全身症状与肿瘤分泌过多细胞因子而产生的副肿瘤综合征有关。患者可伴有噬血细胞综合征、嗜伊红细胞增多症、瘙痒综合征。患者出现噬血细胞综合征时，预后极差，中位生存时间约40天，绝大多数在一年内死亡，早期行血浆置换可能改善顶后。PTCL-U是一组异质性疾病，临床表现为T细胞淋巴瘤的症状，没有独特的临床特征六、诊断及鉴别诊断由于PTCL-U在细胞形态学、细胞免疫学、细胞和分子遗传学以及临床表现上无特异性，所以只有在排除其他独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-U的诊断。随着免疫形态学和分子遗传学研究的深入，PTCL-U的范围可能会逐渐缩小。需与其鉴别的疾病有:血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma,AITL)、霍奇金淋巴瘤、富含T细胞的大B细胞淋巴瘤、弥漫性反应性增生、淋巴结T区良性增生等。(-)血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤来源于滤泡T辅助细胞，以滤泡树突状网状组织为支架，见较多胞浆透亮的大淋巴细胞(免疫母细胞)，伴分支状小血管增生，内皮细胞突出。免疫组化表达滤泡样T细胞辅助表型(CD10、BCL6、PDI、CXCL13)，异常血管周围有CD21或CD23阳性的树突状网状细胞网。(二)霍奇金淋巴瘤-混合细胞型以混合性炎性细胞为背景，伴有较多嗜酸性粒细胞。R-S细胞数量较多，免疫组化T细胞抗原阴性，CD30及CDI5阳性，EBV也常见阳性。(三)弥漫性大B细胞淋巴瘤-富于T细胞/组织细胞亚型也可以出现类上皮反应，但小淋巴细胞为形态正常的成熟T细胞，大淋巴细胞有异型性，表达B细胞抗原(如CD20、CD79a等)，而T细胞抗原阴性(如CD3、CD45RO等)。(四)弥漫性反应性增生淋巴结构基本保存，增生的细胞多为小淋巴细胞，无明显异型性，伴有散在的反应性淋巴细胞及网状细胞。基因重排可鉴别。氟18-去氧葡萄糖正电子发射断层成像是利用正电子发射体标记的葡萄糖等药物为示踪剂，从分子水平显示细胞的代谢及增殖状况的核医学新技术。FDG-PET技术在淋巴瘤方面的应用及研究多集中在霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤上，对T细胞淋巴瘤的相关研究较少见。现已证明大多数PTCL-U细胞是摄取FDG的，在PTCL-U患者中FDG-PET检查的阳性率约为91%，但显示骨髓受累的阳性率仅为20%~50%。虽然FDG-PET不能明确诊断PTCL-U,但在良恶性病变的鉴别、分期及疗效监测方面有一定优势。七、治疗由于存在异质性、临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照的研究等多种原因，PTCL-U的最佳治疗方案一直有争议。目前PTCL-U的治疗仍借鉴于DLBCL,即以CHOP为基础的方案。但是采用CHOP方案治疗的长期生存率仅为20%，而一些临床研究显示高剂量强度的联合化疗可能有生存优势，如欧洲的LNH方案和MDAnderson癌症中心的Hyper-CVAD或ACVBP等，因此推荐参加临床试验或采用强烈的化疗方案。NCCN2009推荐的治疗原则:对经年龄调整的IPI(age-adjustedIPI,aalIPI)低危或低中危的I、II期患者推荐临床试验(首选)或联合化疗6~8个周期加受累野局部放疗30~40Gy;对于aaIPI高危或高中危的INII期及I、V期患者推荐临床试验(首选)或联合化疗6~8个周期加或不加局部放疗。对于复发难治的PTCL-U患者，则推荐临床试验或二线治疗方案或姑息性放疗。NCCN2009推荐的一线化疗方案有CHOP、EPOCH和Hyper-CVAD/MTX-AraC;适合大剂量治疗患者的二线方案有DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、miniBEAM和MINE;不适合大剂量治疗患者的二线方案有阿仑单抗(alemtuzumab,Campath1-H)、硼替佐米(bortezomib,Velcade)、地尼白介素-白喉毒素连接物(denileukindiftitox,ONTAK)、吉西他滨和放射治疗。(一）常规化疗自从20世纪90年代确立CHOP为大细胞淋巴瘤的标准化疗方案，多数学者认为对于任何亚型的大细胞淋巴瘤，没有优于CHOP的化疗方案，但是当时的研究并未区分B细胞和T细胞NHL,因此对于某一特定类型NHL,不同化疗方案的疗效可能有所区别。由于存在异质性、临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照研究等多种原因，PTCL-U的最佳治疗方案--直有争议。目前PTCL-U的治疗仍借鉴DLBCL,即以CHOP为基础的方案。CHOP方案治疗PTCL-U的CR率为35%~56%，但其远期效果不佳，5年生存率为20%~35%，这促使学者们不断探索其他的治疗方案，如以铂类药物为基础的ESHAP方案、持续静脉灌注EPOCH方案、高剂量强度方案如Hyper-CVAD等。Gutierrez等报道131例复发/难治NHL(仅1例PTCL)行ECHOP方案治疗，CR率为24%，PR率为50%，中位随访76个月，OS和EFS分别为17.5个月和7个月，5年OS率为37%。MDAnderson肿瘤中心报道接受Hyper-CVAD、Hyper-CHOP、MINE等强化治疗的患者和接受常规CHOP治疗的患者相比，3年OS率分别为49%和43%，差异没有统计学意义。法国GELA协作组分别对＞60岁的PTCL患者用ESHAP联合13-顺式维A酸治疗及≤＜60岁的患者的诱导治疗中加人足叶乙甙或大剂量阿糖胞苷，两组患者的CR率分别为3%和51%。国际PTCL临床/病理回顾计划组在2005年ASH会议上回顾性分析了1162例PTCL患者，其中PTCL-U占2.6%，6全组患者5年无失败生存率为23%，5年OS率为36%，对于任何一种PTCL亚型，是否接受蒽环类药物治疗对OS都没有显著影响。尽管部分临床研究显示高剂量强度的联合化疗可能有一定的生存优势，但这些研究病例数都偏少且缺乏随机对照研究。自前多数研究者认为，不论是否接受蒽环类药物治疗或加大化疗药物剂量或延长维持化疗时间，对PTCL-U患者的长期生存都没有显著影响然而CHOP类方案的疗效又不满意,因此多推荐患者参加临床试验，积极探索新的化疗方案。(二)造血干细胞移植1.自体造血干细胞移植(atologouosstemcelltapanation,ASCT)高剂量化疗（highdosechemoherpy.HDC)联合ASCT对敏感复发PTCL-U的疗效已得到多数临床试验证实，但在PTCL-U一线治疗中的意义尚有争议。GEL/TAMO对123例复发/难治的PTCL进行ASCT挽救治疗，其中PTCL-U患者70例(57%），结果全组患者5年05和PFS分别为45%和134%，移植后73%的患者取得CR，这些CR的患者5年PFS可达47%。初次诱导化疗达PR即行ASCT和再次诱导后达CR再行移植的两组患者疗效类似，但对于多次诱导后仍为PR或移植前处于难治状态的患者疗效差，提示这一类患者对化疗不敏感，可能不能从移植中获益，需尝试其他治疗方法。GEL/TAMO的ASCT一线治疗PTCL前瞻性研究:26例初治高危的结性侵袭性PTCL患者(其中11例PTCL-U)接受MegaCHOP方案及IFE(异环磷酰胺、依托泊苷)方案化疗，达CR或PR者行ASCT,19例患者符合条件接受ASCT治疗。结果全部患者3年OS、PFS分别为73%、53%，而19例行ASCT的患者的3年OS、PFS和DFS分别为84%、56%和63%，研究结果表明，HDC+ASCT作为高危PTCL患者的一线治疗可以改善预后。2009年，Reimer等报道了HDC+ASCT-线治疗PTCL的前瞻性临床试验，83例PTCL患者(其中PTCL-U32例)接受4-6个疗程的CHOP方案化疗，达CR或PR的患者接受ASCT治疗，其中s5例患者接受了ASCT治疗，中位随访33个月，43例患者仍然存活，预计移植患者的3年os和PFS分别为48%、36%，移植达到CR的患者的无疾病生存率为53%。此，HDC+ASCT作为PTCL患者的一线治疗是值得考虑的。综合上述，化疗敏感复发的PTCL-U患者采用HDC+ASCT治疗可以获得生存益处，但原发难治患者，特别一线化疗未获得PR的患者，并不能从HDC+ASCT中获益。在PTCL-U的一线治疗中，能够接文HDC+ASCT治疗的患者疗效要好于传统化疗。2.异基因造血干细胞移植虽然Allo-HSCT具有移植物抗肿瘤(graftversustumor,GVT)作用和复发率低的特点，但有高达40%的治疗相关死亡率(treatmentrelatedmortality,TRM),而ASCI的TRM＜5%，使得Allo-HSCT在PTCL中的应用远不如ASCT广泛。2008年，Gouil等回顾性分析AloHISCT治疗77例侵袭性T细胞淋巴瘤，其中PTCL-U27例，全部患有的TRM为3%，5年的os和EFS分别为57%和53%，PTCL-U患者的5年OS为63为减少TRM,低剂量强度的非清髓性Al-HSCT在PTCL中的应用逐渐增多。已有研究显示，非清髓性Allo-HSCT无论在总生存和无进展生存上均优于清髓性Allo-HSCT.Corradini等报道了17例PTCL(含PTCL-U9例)患者接受非清髓性Allo-HSCT治疗，17例中有2例原发化疗耐药，15例为复发患者。中位随访28个月，17例中有14位患有口生存，2年的无复发死亡率仅6%，全组患者预计的3年OS和PFS分别为81%和64%，认为非清髓性Allo-HSCT有较低的TRM.可以作为复发难治PTCL的挽救治疗。当然，目前Allo-HSCT治疗PTCL的经验很有限，来自德国和意大利的两个协作组正在进行比较ASCT和清髓性Allo-HSCT作为PTCL的一-线治疗的随机对照研究，其结果令人期待。(三)其他新药1.抗代谢药核苷类似物如喷司他于、氟达拉滨、2-氯脱氧腺苷等多用于治疗皮肤淋巴瘤，关于PTCL-U的报道较少，喷司他丁对PTCL-U的反应率的报道差异较大(15%~100%)。吉西他滨是一一种在实体瘤中广泛应用的阿糖胞苷类似物，有单中心研究报道吉西他滨治疗复发难治的PTCL,显示出令人鼓舞的疗效，获得60%的反应率，CR率为10%~20%。NCCN推荐吉西他滨单药和以吉西他滨为基础组成的联合化疗方案如GDP、GemOx作为PTCL-U的二线方案。奈拉滨(nelarabine)是细胞毒索脱氧鸟音的水溶性前药，由于能和嘌呤核苷磷酸化酶反应而表现出对T细胞的选择性，已获美国食品药品监督管理局(foodanddrugadministration,FDA)批准用于治疗急性T细胞淋巴母细胞白血病和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤，但遗憾的是对PTCL没有显示良好的作用。forodesine(immucillinH,BCX-1777)与奈拉滨作用机制相似，在皮肤T细胞淋巴瘤(cutaneousTcelllymphoma,CTCL)中的研究结果令人鼓舞，对PTCL的研究正在进行中。10-脱氮氨基蝶呤(pralatrexate)是一种与叶酸还原型载体-1有高度亲和力的新型叶酸拮抗剂。Connor等报道用Pralatrexate单药治疗49例复发/难治性T细胞淋巴瘤和T淋巴母细胞淋巴瘤，有效率为63%，其中9例达CR,是值得期待的细胞毒新药。2.单克隆抗体和免疫毒素PTCL细胞表面的某些抗原可以成为单克隆抗体和免疫毒素的治疗靶点，如CD2、CD4、CD5、CD7、CD25、CD30和CD52等。阿仑单抗是人源化的抗CD52单克隆抗体，对不同亚型的PTCL同样有效。Enblad等报道应用阿仑单抗单药治疗14例复发/难治的PTCL患者，其中10例为PTCL-U，第1周内先从小剂量开始(第1天3mg,第3天10mg),然后30mg，每周3次，最多用至12周;中位治疗疗程为6周(3~11周)。结果，3例CR,2例PR，全部患者的有效率为36%，其中PTCL-U患者的有效率为40%。但研究同时也观察到了较为严重的血液学毒性和感染并发症，仅有I例患者完成了12周的治疗，5例患者死于感染并发症。为此，Zinzani等探索减少剂量的阿仑单抗治疗10例复发/难治T细胞淋巴瘤，其中6例为PTCL-U,阿仑单抗的剂量减至每次10mg,每周3次，最多用4周，PTCL-U组患者的反应率为50%，甚至高于Enblad等的报道。本组患者无一例发生3~4度血液学毒性，亦无感染相关死亡。因此，Zinzani等认为低剂量的阿仑单抗治疗取得同样的效果而且减轻了毒副作用。除了阿仑单抗单药治疗以外，联合化疗药物组成的方案也在探索中。一项意大利GITIL阿仑单抗联合CHOP方案的前瞻性研究，24例PTCL患者(其中PTCL-U14例)人组，阿仑单抗30mg,化疗前1天用，皮下注射，CHOP方案为标准剂量，28天一个疗程，中位疗程数为8。结果全部患者的CR率为71%(17例)，中位随访16个月，14例患者存活，9例死于疾病进展，1例死于肺炎。在14例PTCL-U患者中，7例取得CR,1例取得PR，1例取得MR,5例PD，至随访结束，5例患者仍然存活。Kim等报道阿仑单抗+CHOP治疗20例初治的PTCL患者，结果10例PTCL-U中8例取得CR，2例取得PR。还有研究报道，阿仑单抗联合EPOCH、2周CHOP、DHAP及FCA等方案治疗PTCL-U,结果都显示CR率明显高于单用化疗方案的患者。但是由于病例数比较少，缺乏前瞻性对照研究，阿仑单抗在PTCL-U治疗中的地位尚难确定。阿仑单抗联合化疗引起严重粒细胞减少和感染的不良反应值得注意，最近阿仑单抗联合化疗继发的EB病毒相关性B细胞淋巴瘤也引起了学者的关注，Weisel等和Kluin-Nelemans等各报道了1例PTCL-U患者在接受阿仑单抗+FCD、阿仑单抗+CHOP方案后发生EB病毒相关性B细胞淋巴瘤。Zanolimumab(HuMax-CD4)是一种人源化的抗CD4单克隆抗体，对CD4阳性的驱性T淋巴细胞有杀伤作用。AmoreF等报道用Zanolimumab单药治疗21例CD4阳性的复发/难治性非皮肤T细胞淋巴瘤患者，其中PTCL-U7例。Zanolimumab980mg,每周1次静脉注射，连续12周，总反应率23.8%，1例PTCL-U患者达到CR。Zanolimumab的远期疗效尚需进一步观察。地尼白介素-毒索连接物为白喉毒素蛋白片段与IL-2重组的融合蛋白，可与T细胞上的IL-2受体结合诱导凋亡。PTCL-U淋巴瘤细胞表达IL-2受体，因此可以用地尼白介素治疗。Dang等报道用地尼白介素单药治疗27例复发1难治性T细胞NHL,其中19例为PTCL。地尼白介素181ugkg，第1~5天，静脉滴注，每3周1疗程，最多至8疗程，总反应率为48.1%，PTCL患者反应率为42.1%(4例CR，4例PR)。地尼白介素的临床反应与CD25的表达有关，高表达CD25的临床反应率明显高于低表达CD25的患者。FossF等报道了41例PTCL患者以地尼白介素联合CHOP方案为一线治疗，其中PTCL-U20例(疗效可评价的15例),地尼白介素18μg/kg,第1、2天，静脉滴注，第3天开始CHOP方案，每3周1疗程，最多至6个疗程，PTCL-U的患者有3例CR,5例CRu,4例PR，2例SD,1例PD，总反应率为80%，中位反应持续时间13个月，副作用多为1~2级，不需要调整剂量。其他针对CD25单抗(如人抗TAC单抗，declizumab)和放射性核素钇-90标记的抗CD25重组免疫毒素治疗PTCL-U目前正在疗效评价中。3.抗血管新生的药物AITL的病理特征为明显的高内皮小静脉增生，淋巴瘤细胞和内皮细胞上都有VEGF-A的高表达，因此抗血管新生类药物在AITL上应用较多，如沙利度胺和贝伐单抗都显示有一一定活性。但PTCL-U的血管增生并不显著，应用此类药物的研究很少，ECOG正在进行贝伐单抗联合CHOP方案(A-CHOP)治疗PTCL或NK细胞淋巴瘤的临床试验，结果令人期待。雷利度胺(lenalidomide,Revlimid)治疗PTCL-U也有个案报道，疗效需更多临床试验进一步研究。4.蛋白酶体抑制剂硼替佐米具有抗多种肿瘤的活性，其抗增殖活性与抑制NF-KB通路有关，而多种亚型的PTCL,包括PTCL-U,都发现有NF-KB通路的异常，这是硼替佐米在PTCL中应用的理论依据。FDA已批准硼替佐米治疗套细胞淋巴瘤的适应证，但在PTCL-U中治疗的报道很少。Zinzani等报道硼替佐米单药治疗2例仅有皮肤孤立病灶的复发/难治性PTCLU,1例患者达CR,另1例患者无反应。硼替佐米治疗复发1难治性T细胞淋巴瘤(主要为PTCL-U和CTCL)的II期临床试验、法国GELA协作组硼替佐米联合ACVBP(阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、博来霉索和泼尼松)一线治疗PTCL的临下试验正在进行，这些临床试验的结果令人期待。5.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitors,HDI)在很多肿瘤，包括PTCL中都发现异常的组蛋白去乙酰化现象，而组蛋白去乙酰化的活性受到组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)的调节。HDAC抑制剂(HDI)通过增加细胞内组蛋白的乙酰化作用，修复肿瘤抑制基因和(或)细胞调节基因的表达，从而抑制肿瘤留的增殖，诱导细胞的分化和(或)凋亡。HDI具有广谱抗肿瘤特点，对多种肿瘤都显示有效，同时它又是抑制肿瘤基因转录的药物，针对肿瘤细胞有特异性，不杀伤正常细胞。HDI药物如Romidepsin(depsipeptide,FK228)用于PTCL的治疗。Piekarz等报道Romidepsin治疗PTCL的II期临床试验，共43例患者人组，给予Romidepsin14mg/m‘,第1、8、15天，静脉输注4小时，每28天为一疗程，中位疗程数6.8,反应率为39%，反应维持时间为8.3个月，不良反应多较轻。6.其他新药Plitdepsin(Aplidin)最初是从海洋被囊动物地中海短腹海鞘(Aplidiumalbicans)中提取出的一种环羧酚酸肽，现已可人工合成，并发现有广谱抗肿瘤活性。在欧美国家已被批准为治疗多发性骨髓瘤和急性淋巴母细胞白血病的罕用药。FermeC等在2008年ASH会议上报道了Pltidepsin治疗14例复发1难治性非皮肤型PTCL患者的前瞻性期临床试验，其中PTCLU患者8例，Plidepsin3.2mgm‘,第1、8、15天，静脉滴注1小时以上，每4周为一疗程。结果显示，总反应率36%，副作用主要是轻度的血液学毒性，多数可耐受。八、预后因素PTCL-U的预后在PTCL各亚型中居中等，5年生存率为25%~47%。T细胞免疫表型本身就是不良预后因素之一，但不同临床和分子生物学特征的PTCL-U患者还是有明显不同的治疗效果。因此明确预后因素，进行分层个体化的治疗有利于提高疗效。(一)临床预后因素国际预后指数(internationalprognosticindex,IPI)适用于PTCL-U的预后判断。2005年，一项加拿大的研究证实了IPI在117例PTCL-U患者中的意义，结果显示，IPI可以将PTCL-U患者分为2个不同的预后组:低危组(30%，IPI0~1分)和高危组(70%，IPI≥2分),两组患者的5年生存率分别为64%和30%。在我国，60%的PTCL-U患者诊断时已为晚期，53%的患者为IPI高危，治疗难度大，需要高剂量化疗和新的治疗方法。V目前NCCN还推荐了PTCL-U预后指数(prognosticindexforPTCL-U,PIT)。PIT包括4个预后危险因素:年龄＞60岁一般状况(PS)≥2分血清LDH＞正常和骨髓浸润Gallamini等采用PIT对385例PTCL-U进行评分，结果PIT≥3个、2个、1个和无任何危险因素的患者的5年OS分别为18.3%、32.9%、52.9%、62.3%;10年OS率分别为12.6%、18.0%、38.8%、54.9%，显示这4项指标是PTCL-U生存的独立预测因素。近来，WentP等又提出了新的预后指数，包括年龄＞60岁、PS≥2分、LDH＞正常、Ki-67≥80%4个危险因素，生存期从63%(无上述预后危险因素)到12%(3个或4个预后危险因素)(P＜0.0001),似乎比PIT更有预后指导意义。(二)生物和分子预后因素由于PTCL-U是一组异质性的疾病，基于临床特征和简单的实验室检查的PIT评分仍不能十分精确地判断预后，因此不断有学者试图从生物学角度提出新的预后因素。有研究表明，CD15阳性、Ki-67≥80%、P53阳性、细胞色素P4503A4(cytochromeP4503A4，CYP3A4)高表达与PTCL-U的预后不良相关。有研究提示，EB病毒编码的RNA(EBV-encodedRNA,EBER)表达的PTCL-U预后较差。T淋巴细胞嗜天青颗粒中细胞毒分子(CM)包括T细胞胞内抗原1(TIA-1)、颗粒酶B和穿孔素，Asano等研究发现CM阳性的PTCL-U患者生存率较阴性者低。日本学者Kitagawa等研究发现，血清白介素-2两1(interleukin-2receptor,IL-2)升高是PTCL-U预后不良的因素。细胞趋化因子受体(cellchemokinereceptor,CCR):Tshida等研究表明，表达CCR5、ST2(L)、CXCR3的PTCL-U患者预后良好，无上述分子表达或表达CXCR4的患者预后不良。随着基因芯片等技术的进展，有学者发现NFxKB表达的下降及细胞周期蛋白D2的过表达与预后不良相关，但这些新的预后因素尚需更大规模的临床研究来证实。此外，在霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤方面有定预后判断价值的FDG-PET显像技术运用在T细胞淋巴瘤，特别对PTCL-U的价值有待进一步研究。九、展望PICLU实际上是一类异质性疾病，随着免疫学、分子生物学等学科的进展，必有新的疾病类型从中分离出来，PTCLU的范围将不断缩小。尽管新药不断涌现，但目前多种治疗手段的结果仍不尽人意，从NCCN指南推荐治疗首选临床试验就可以看出这一点，更好的治疗方案尚需多中心、大规模、前瞻性的随机对照研究。2022年08月03日1596
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病primarycutaneouslymphomaslymphomatoidpapulosismycosisfungoides(MF)原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病是由来源于皮肤的CD30抗原表达阳性的成熟淋巴细胞的一组疾病组成。原发皮肤淋巴瘤是指在诊断时只有皮肤而无皮肤之外脏器的淋巴瘤病灶，这种淋巴瘤与相应淋巴结的淋巴瘤相比具有完全不同的生物学行为、临床表现以及预后。皮肤病灶的大小不一，淋巴瘤样丘疹病多为2cm以下的丘疹状或小结节病灶，间变性大细胞淋巴瘤则可大如肿块。交界性病变是指介于淋巴瘤样丘疹病和间变性大细胞淋巴瘤之间未能明确分类的皮肤淋巴瘤。皮肤病灶的自然消退是淋巴瘤样丘疹病的常见现象，也可见于25%左右的皮肤间变性大细胞淋巴瘤患者。尽管如此，淋巴瘤样丘疹病组织学上看仍是恶性的，因此Macaulay教授对这种疾病最早的描述是“组织学上恶性临床表现为良性”。淋巴瘤样丘疹病因表现为皮肤CD30阳性细胞的反复增殖而被认为与皮肤CD30阳性淋巴瘤密切相关，而且难以在这两种疾病之间划清界限，因而目前在概念上统称为皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病。系统性间变性大细胞淋巴瘤绝大部分来源于淋巴结且ALK常为阳性，后者可促进淋巴瘤细胞的生长;这种淋巴瘤有40%左右会出现淋巴结以外的浸润，其中皮肤受累最常见。系统性间变性大细胞淋巴瘤累及皮肤时，与原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤之间的鉴别极为困难，通常需要全面的临床评估包括影像学检查、ALK等免疫组化染色，才能使大部分病例的鉴别成为可能。一、流行病学Willemze估计原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病在欧洲约占皮肤T细胞淋巴瘤的1/5。Fink-Puches等通过收集1960~1999年奥地利东南部城市格拉茨的一系列原发皮肤淋巴瘤的资料，发现皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病与覃样霉菌病一样约占所有病例的1/5。在美国，基于1980年的人口普查，淋巴瘤样丘疹病的期间患病率在马萨诸塞州估计为1.9/100万(男性2.1,女性1.6)，在宾夕法尼亚州为1.2/100万(男女均为1.2)。目前认为，在美国原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病的期间患病率最低估计，1.2%~1.9%，主要是因为这类疾病诊断困难，大部分皮肤病专家、肿瘤专家及病理学家对这类疾病缺乏了解。随着人们认识水平的提高，可以预计原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病的发生率仍将上升。原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病已见于所有的人种及地区。淋巴瘤样丘疹病在60岁有一个发病高峰，但也可见于儿童、年轻人或60岁以上的人;在美国黑人中所占比例约为12.5%;些病例研究发现男性稍多于女性，也有相反的。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤患者的发病年龄更大些，在70岁左右有一个发病高峰，男性多于女性，比例为15:1-3:1;儿童病例较成人更少见而且应该与全身性间变性大细胞淋巴瘤的皮联得润相鉴别，后者预后不佳。二、病因学原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病的病因目前未知。曾有报告某种病毒可能是病因之但至今未获证实。最令人感兴趣的是，淋巴瘤样丘疹病与蕈样霉菌病（MF）及霍奇金琳巴瘤(HL)密切相关，后两者常在淋巴瘤样丘疹病反复发作后出现，但大约10%的患者在诊断淋巴瘤样丘疹病之前就先诊断有整样霉菌病或霍奇金淋巴瘤。另外，有人报道20例患者同时罹患蕈样霉菌病和霍奇金淋巴瘤。这些都提示蕈样霉菌病、霍奇金淋巴瘤及淋巴瘤样丘疹病三者之间存在某种联系。有1例患者被发现同时患有这三种疾病，人们因此推测可能的原因是早期的淋巴祖细胞发生了基因突变。CD30是淋巴祖细胞发生突变的候选基因。最近的研究发现，CD30启动子的抑制片段的微卫星多态性可以调节CD30的表达。转录因子Spl和Ets家族成员诱导CD30的表达。病毒感染可上调Sp1,因此淋巴细胞的病毒感染导致CD30的过表达，后者在霍奇金淋巴瘤的发生过程中扮演重要角色。CD30的高表达引起核因子NF-KB的活化及核转移并与霍奇金细胞的存活有关，而NF-KB的结构性过表达可见于蕈样霉菌病的瘤细胞。综上所述，可以从基因水平上评估发生霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病及蕈样霉菌病的风险，这值得进一步研究。三、病理诊断(一)淋巴瘤样丘疹病1.形态学镜下LYP病变极度多样，有3种组织学亚型:即A、B、C型。相互有重叠。A型:在多种炎细胞背景中散在或小群大、多核或RS样CD30阳性细胞。C型:单形性或大群大的CD30阳性T细胞和较少的混合性炎细胞组成。B型:少见＜10%，病变嗜表皮性小的非典型细胞，脑回状核相似于MF。2.免疫表型：非典型性大细胞，CD30阳性、CD4阳性、细胞毒蛋白阳性、CD2多数阳性、CD5多数阳性、CD3多数阳性、CD8多数阳性、CD56多数阳性、EMA阴性、ALK阴性、CD15阴性、TCR蛋白阴性。脑回状细胞大多数为CD3阳性、CD4阳性、CD8阴性、CD30阴性，少数为CD8阳性与CD56阳性。3.遗传学：60%的Lyp克隆性、TCR基因重排。(二)原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤1.诊断(1)形态学:大体:好发于躯干、脸部、四肢及臀部。孤立或局限性结节或瘤块，可发生溃疡。20%为多发性病损。镜下:大部分病变为非亲表皮，真皮及皮下见瘤细胞弥漫性浸润，瘤细胞间变明显。反应性淋巴细胞常在病变周边多见。(2)免疫表型:CD30阳性，CD4阳性，细胞毒蛋白阳性，CD2多数阳性，CD5多数阳性，CD3多数阳性，CD8多数阳性，CD56多数阳性，EMA阴性，ALK阴性，CDI5阴性，TCR蛋白阴性。(3)遗传学:TCR基因重排大部分阳性，无ALK基因易位。2.鉴别诊断(1)C-ALCL与系统性ALK阳性ALCL侵犯皮肤的鉴别:二者单从形态学方面区别十分困难，但免疫表型方面者有所不同，前者ALK阴性，EMA阴性，而后者ALK阳性，EMA常阳性。并且二者临床病程差别较大，C-ALCL为惰性病变，而系统性性ALCL病程发展快，侵袭性强。(2)C-ALCL与系统性ALK阴性ALCL侵犯皮肤的鉴别:二者从形态学和免疫表型方面区别十分困难，但二者临床病程差别较大，C-ALCL为惰性病变，而后者病程发展快，侵袭性强。四、临床表现原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病表现为仅见于皮肤的单个或多发病灶，无皮肤之外器官或组织的累及。全身症状如发热、消瘦、盗汗在淋巴瘤样丘疹病及局限性的皮肤间变性大细胞淋巴瘤中罕见甚至没有，但可见于多发的皮肤间变性大细胞淋巴瘤。淋巴瘤样丘疹病常表现为多发的丘疹样病灶，持续4~6周后可自然消退，常留有瘢痕及色素沉着(或色素减退);大部分患者病灶重新出现无任何先兆，间隔时间也不等。对大部分患者来说，淋巴瘤样丘疹病病程较长，病情简单，但有10%~20%的患者因伴发“二重淋巴瘤”而使病情复杂化，其中最常见的“二重淋巴瘤”类型是蕈样霉菌病、间变性大细胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。最严重的情形则是伴发的间变性大细胞淋巴瘤侵犯到了内脏器官。罹患淋巴瘤样丘疹病的女性患者常在怀孕期或经期见到皮肤损害好转或加重。这提示影响免疫系统的女性激素可能对这种疾病有一定影响。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤常表现为单个或少数几个集聚的较大的皮肤病灶，后者可形成肿块并破溃。这类患者有多达25%可出现疾病的自然消退。区域淋巴结是这种淋巴瘤浸润或播散最常见的皮肤以外的部位，但是其他器官如肝、脾和骨骼也可以被累及。处于晚期的患者表现复杂，可有免疫抑制和恶病质以及由此引起的感染。五、临床分期对初诊的淋巴瘤样丘疹病患者，其临床分期应建立在仔细地体格检查、实验室筛检以及胸部影响学检查，因为这种疾病常与其他淋巴瘤相关联。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤的患者也应进行胸、腹及盆腔的CT扫描，以进一步除外皮肤以外的病灶。例行骨髓活检的意义目前未明确。对于原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病，目前没有可推荐的分期系统。由于淋巴瘤样丘疹病常是多发性的而且预后极佳，因此分期系统其实并不需要:原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤可应用AnnArbor分期系统，或者只简单地以“局限性”或“多发性”描述其特点。曾辉医生按;淋巴瘤诊断与治疗疗效应该把PET/CT纳入常规，如论经费情况如，因为研究与实践表明，这是最经济的检查手段。六、预后及预测因素总的来说，原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病的预后很好。然而，如前所述，有10%-20%的淋巴瘤样丘疹病患者会发展成另种淋巴瘤如專样霉菌病、间变性大细胞淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤。迄今尚未鉴别出哪些因素能预测淋巴瘤样丘疹病发展为上述的淋巴瘤的风险最大，已进行研究的因素包括年龄、种族、性别、皮肤病变的范围、组织学类利(包括C型)、DNA流式细胞仪检测结果、T细胞受体基因重排等。然而，恶性的临床表现如明显的肿瘤性的皮肤病变和异常的DNA柱形图提示发展成淋巴瘤的风险较高。淋巴瘤样丘疹病对与之并存的蕈样霉菌病的病程有何影响目前未知，但是有人研究了淋巴瘤样丘疹病合并眼眶及牙周覃样霉菌病的患者，发现他们的草样霉菌病的侵袭性更低。淋巴瘤样丘疹病的患者若发展为原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤，后者的侵袭性并不比一开始就诊断的原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤更高。关于交界性的原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病的研究资料有限，一般认为他们的预后与淋巴瘤样丘疹病相似。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤需具备两个特点:75%以上肿瘤细胞的CD30抗原阳性，6个月内无皮肤以外组织器官受累的证据。在数个研究中，原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤总体的预后很好，5年无病生存率为85%~100%，显著优于CD30阴性的皮肤工细胞淋巴瘤或系统性的间变性大细胞淋巴瘤。有人认为年龄小于60岁以及有病灶自然消退现象的患者可能预后更佳，另外的研究则发现这两个因素对预后没有显著影响。其他因素如种族、性别、皮肤病变范围、病灶的类型、受累的皮肤部位、初始治疗方式或初治的疗效、不典型淋巴细胞的形态学、有丝分裂细胞数以及皮肤组织学改变等均未能预测生存。淋巴瘤样丘疹病在儿童中罕见，他们发展为“二重淋巴瘤”的风险与成人淋巴瘤样丘疹病相似。有一个研究发现，35例淋巴瘤样丘疹病的患儿有3例发展为非霍奇金氏淋巴瘤。与普通人群相比，罹患淋巴瘤样丘疹病的患者发生恶性淋巴瘤的风险显著升高(相对风险=226.2;95%CI:73.4~697.0)。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤在小儿中也罕见，其预后仍较好。七、治疗要对原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病进行恰当的治疗往往取决于多个因素，包括病理类型、病变范围及治疗目的等。对于原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤患者治疗的目的常是根治性的，然而对淋巴瘤样丘疹病患者而言，治疗的目的多为级解症状或是改静容貌。大部分淋巴瘤样丘疹病患者不需要进行治疗，除非他们的病灶众多，或位于脸、手腿、外阴及其他部位引起了不适或瘢痕形成。如需要治疗，常选择补骨脂素联合A波长的紫外线、小剂量甲氨蝶呤，局部治疗如氮芥、卡莫司汀或皮质激素。其他治疗包括视素、干扰索、抗生素、体外光量子疗法及FK506。目前没有数据能明确这此不同的疗法时临床缓解率或无进展时间，也没有数据说明某种疗法优于另外一种;不论哪种治疗，反复复发总难以避免。对于淋巴瘤样丘疹病，多药联合的化疗未被认可，因为尽管给予了强烈的化疗仍难免复发。局部使用皮质激素可在一些淋巴瘤样丘疹病患者获得一定缓解，但长期使用可能导致皮肤菱缩、毛细血管扩张以及皮肤裂纹，也可能因激素吸收入血而导致全身症状，这取决于该药物的效力、用量及使用的频率。局部使用化疗药如卡莫司汀或氮芥常用来治疗淋巴瘤样丘疹病合并蕈样霉菌病患者，在这些患者常观察到淋巴瘤样丘疹涂药后消退。补骨脂素联合A波长的紫外线是治疗淋巴瘤样丘疹病的另一种常用方法。典型的用法是在开始阶段每周2~3次。尽管它对消除一般的皮肤病变相当有效，但复发很常见，而且罕有持续缓解的患者。这种疗法最严重的潜在并发症是鳞状细胞增殖性病变及白内障。小剂量的甲氨蝶呤(10~25mg,每周或每两周1次)一直被用来治疗淋巴瘤样丘疹价病。药量应调到最小以能抑制皮肤病变的活跃为度。大部分患者对本疗法耐受良好，但甲氨蝶呤不宜用于有肝损害或骨髓造血功能不佳的思者。另外，对于甲氨蝶岭累积用量达到1g的患者、建议进行肝穿活检以除外肝损害。对罹患淋巴瘤样丘疹病的小儿患者，最常用的疗法是口服抗生素或局部涂抹皮质激素。其他药物因存在全身性危害的风险而一直未被使用。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤的治疗视病变累及的范围而定。比如，对局限的皮肤浸润病灶而言强烈的全身治疗就不适宜。对治疗效果的研究报告不常见，更没有哪项研究显示某种疗法可带来生存上的获益。对于病灶局限的患者应首先考虑局部治疗，其中局部切除及局部放疗最为常用。如果技术上可行，手术切缘距病灶应有0.5cm,以保证切除完整彻底。局部放疗常用电子线照射36~44Gy,放射野边缘距病灶2cm或更远;完全缓解率接近100%，但常见放射野之外皮肤部位的复发，发生率为30%一40%。将局部手术切除与局部放疗进行比较的研究资料为数不多，不过看起来这两种治疗方法的复发率相近。对于病灶局限的患者还可考虑“二线”疗法，如局部化疗、局部应用皮质激素或视黄素，然而这些疗法效果如何，因数据有限尚不得而知。病变范围较广的原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤患者可考虑全身治疗，常联合局部治疗。主要的全身治疗有单药或多药联合的化疗以及生物反应调节剂。由于研究资料本身数量有限，而且未能显示这些疗法在改善无病生存或复发率方面哪种更好，所以常将生物反应调节剂作为一线治疗，其中IFN-2α和口服贝沙罗汀(bexarotene)最常用，另外还有IFN-γ和IL-12。也有人将几种生物反应调节剂联合使用，如干扰素联合口服贝沙罗汀。单药化疗包括甲氨蝶呤、阿霉素、依托泊苷、喷司他丁(pentostatin)及吉西他滨，用得最多的是甲氨蝶呤。最常用的联合方案是环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松。其他以阿霉素为基础的方案包括阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松，阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲氨蝶呤。这些联合方案看起来没有哪个更优，而且尽管进行强烈的化疗，复发率仍高达60%~80%。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤在儿童罕见，其临床过程与成人患者相似。总的来说预后较好，但即便经受了强烈治疗其皮肤病变的复发率仍居高不下。原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤如果出现皮肤以外胆器的侵犯就需要更强烈的治疗，几乎每例患者都需接受阿霉素为悲础的联合化疗。通常，类似于非皮肤型间变性大细胞淋巴瘤的治疗原则也适用于这些患者，包括使用生物制剂。八、展望(一)明确病因淋巴瘤样丘疹病的病因仍是一个谜。迄今未有证据表明感染会导致淋巴瘤样丘疹病流行病学研究正在进行以期能找到病因方面的线索。淋巴瘤样丘疹病与其他类型淋巴瘤的关联性提示早期的淋巴祖细胞可能发生了基因改变，这可能是淋巴瘤样丘疹病病因方面的一个早期事件。(二)明确发生淋巴瘤的危险因素Bekkenk及其同事的研究未能鉴别出淋巴瘤样丘疹病发展成淋巴瘤有哪些危险因素已有人发现淋巴瘤样丘疹病发展为与其细胞克隆相关的间变性大细胞淋巴瘤与转化生长因子-β抑制肿瘤细胞生长功能的丧失有关，这种抑制功能的丧失源于转化生长因子-β受体复合体的失活突变。间变细胞淋巴瘤激酶基因的表达未见于淋巴瘤样丘疹病，但可见于部分原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤患者，因此间变细胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤样丘疹病进展为间变性大细胞淋巴瘤患者，因此间变细胞淋巴瘤激酶的活性可能是淋巴瘤样丘疹病进展为间变性大细胞淋巴瘤的另一个危险因素。淋巴瘤样丘疹病患者发生霍奇金淋巴瘤及蕈样霉菌病的风险如何更难以评估，尤其是人们发现大约10%的患者在有淋巴瘤样丘疹病的临床表现之前就发生了这两种淋巴瘤:发生霍奇金淋巴瘤的一个可能危险因素是CD30表达的失调，因为CD30的高表达与霍奇金淋巴瘤R-S细胞的存活及增殖有关。R-S细胞的存活受NF-KB的活化及核转移所调节，覃样霉菌病的瘤细胞也是如此。因此，一个合理的假设就是，CD30高表达或其他途径导致NF-KB异常激活，从而使淋巴瘤样丘疹病患者发生霍奇金淋巴瘤及草样霉菌病的风险提高了。(三)生物治疗根据实验数据及既往经验，有三种生物治疗模式值得进一步研究。首先是细胞因子，它可能对CD30阳性淋巴瘤细胞的增殖具有抑制作用。Yagi等证实在原发皮肤CD30阳性T细胞增殖性疾病可见Th2细胞因子mRNA的表达，据此，他们研究局部注射IFN-γ对皮肤病灶的疗效。在1例CD30阳性间变性大细胞淋巴瘤及2例淋巴瘤样丘疹病患者他们发现皮肤浸润的CD30阳性细胞数减少了，Th2细胞因子IL4和IL-10的mRNA转录水平下调了:局部注射重组IFN-γ治疗皮肤病灶有效的患者，静脉用干扰素亦有效。反之亦然。其次是抗CD30抗体，单用或耦联某种毒素。针对CD30阳性细胞的抗CD30抗体中用或抗体耦联毒索可能成为有用的治疗模式，实验室及临床数据已证实它们的疗效。三是使用视黄素，如贝沙罗汀。目前认为视黄酸的作用机制是通过与RAR及PXR的相互作用而诱导瘤细胞的凋亡。2022年07月20日206
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 https://station.haodf.com/health/article?healthId=8618325133＆articleId=9388990315少见的皮肤外周T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤较少累及皮肤，不管原发性或继发性均是如此。在WHO-EORTC分类中描述了3种罕见的皮肤淋巴瘤，它们是原发皮肤γδT细胞淋巴瘤、原发皮肤侵袭性亲上皮性CD8阳性细胞毒T细胞淋巴瘤、原发皮肤CD4阳性小/中T细胞淋巴瘤。后两种淋巴瘤的名称是暂定的。需要强调的是：在考虑上述了种淋巴瘤时，必须通过全面的临床检查和准确的病史收集以除外蕈样霉菌病。原发皮肤γδT细胞淋巴瘤1.定义原发皮肤γδT细胞淋巴瘤是由成熟、活化且具有细胞毒表型的γδT淋巴细胞克隆性增殖形成的一类淋巴瘤。它包括过去已知的具有γδT表型的皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤。这种淋巴瘤也可能始发于黏膜部位。2．流行病学原发皮肤1T细胞淋巴瘤罕见，占所有皮肤工细胞淋巴瘤的1%左右。大部分病例发生于成人，没有性别差异。3．病因这种皮肤淋巴γδT细胞淋巴瘤经常表现为广泛的皮肤病变，尤多见于四肢。5.临床特征原发皮肤γδT细胞淋巴瘤的临床表现多种多样，多是以皮肤的斑片状病灶为主，有些患者有真皮深部或皮下的肿块，伴或不伴有表皮的坏死或溃疡。病灶最常见于手足的皮肤，但其他部位也可见到。常见该淋巴瘤播散至黏膜及其他结外脏器，但累及淋巴结、脾及骨髓不常见。可见嗜血综合征。大部分患者表现有B症状，如发热、盗汗及体重减轻。6.形态学特点(1)大体:可发生于全身皮肤，而四肢多见，呈斑片或斑块，可发生溃疡。(2)镜下:①皮肤病变主要有3种浸润方式:表皮、真皮及皮下。同一患者的不同活检标本甚至同一标本可见一种以上浸润方式。表皮型瘤细胞浸润，可呈柏哲病样(Pagetoid)网状改变。皮下型瘤细胞浸润与皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤相似，于皮下组织脂肪细胞间浸润，但常累及真皮和表皮;②瘤细胞中至大，染色质粗块状，而呈泡状核及核仁明显的母细胞样大细胞少见:③瘤细胞凋亡及坏死常见。常见血管浸润。7.免疫表型CD3阳性，CD2阳性，CD56阳性，TCR8阳性，TIA-1阳性，颗粒酶B阳性，穿孔素阳性，CD45RO阳性，CD7多数阳性，CD8多数阳性，βF1阴性，CD5阴性，CD4阴性。8.遗传学TCRy和δ基因重排阳性，EBER阴性。9.推测的起源细胞可能起源于免疫系统功能上成熟、活化的细胞毒γδT细胞。10.预后及预测因素原发皮肤γδT细胞淋巴瘤对多种化疗药及射线均抗拒，预后不良，中位生存期仅15个月左右。有皮下脂肪组织浸润的患者相对于仅有表皮或真皮病变的预后更差。一、放射治疗的适应证与原则总的来说，原发皮肤的CD30阳性T细胞增殖性疾病及少见的皮肤外周T细胞淋巴瘤。对放射线均非常敏感，故放射治疗是非常好的选择之一，根据患者肿瘤分布部位可以酌情选择局部电子线照射或全身电子线放疗(TBSB)。局部放疗适用于好发于四肢的单一病损、全身电子线照射后的腋窝、腹股沟等褶皱处或肩背部剂量欠缺处补量。局部放疗后完全缓解率基本能达到100%，但是其野外皮肤复发率相当高，约30%~40%。全身电子线放疗主要应用于蕈样霉菌病，较少应用于上述几类CTCL。但是如果是反复射野外皮肤复发者，可考虑行全身电子线放疗的方法。二、放射治疗技术与方法(一)局部放疗1.放疗设备与放射源一般采用4~9MV电子线。大多数(95%)病变不超过真皮层(一般≤5mm),因此4~9MV电子线95%的剂量能够穿透2cm的深度，同时不会对深层组织造成损害。2.照射靶区射野边缘应限制在肉眼可视病变范围外1~2cm。3.照射剂量总剂量一般控制在36~44Gy。4.放射治疗注意事项及处理应注意穿透性放疗可能导致急性放疗副作用，包括脱发、脱甲及放射性皮炎等，长期放疗可能导致毛细血管扩张症、局部皮肤干燥症，甚至致癌。通常可以用三乙醇胺乳膏(比亚芬)对射野内皮肤反应进行对症处理。(二)全身电子线放疗2022年07月20日497
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胡凯主任医师 北京高博博仁医院 成人淋巴瘤 T细胞淋巴瘤属于非霍奇金淋巴瘤的一种类型，异质性非常强，整体预后较差。近年来，随着复发/难治T系淋巴瘤患者数量逐年上升，如何改善这类患者的预后成为现阶段临床所面临的一大难题。CAR-T细胞疗法近几年来在B细胞淋巴瘤患者的治疗中大放异彩，对于T细胞淋巴瘤，CAR-T细胞疗法同样被寄予厚望，诸多研究陆续开展。在刚刚结束的第27届欧洲血液学会（EHA）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院胡凯主任团队汇报了CD7CAR-T细胞治疗复发/难治T细胞淋巴瘤的疗效与安全性（摘要号1236）。CAR-T细胞用于T细胞淋巴瘤，希望与挑战并存在淋巴瘤领域，复发/难治T细胞淋巴瘤的治疗是现阶段临床面临的一大难题，一方面是因为近年来这类患者逐渐增多，给临床治疗带来一定的挑战；同时另一方面，在化疗和靶向、免疫治疗方面，T细胞淋巴瘤的进展仍落后于B细胞淋巴瘤，可供选择的药物有限。近年来，随着CAR-T细胞治疗在B细胞淋巴瘤中的应用逐渐成熟，将这一新型疗法拓展至T细胞淋巴瘤，特别是复发难治患者，为临床增加治疗选择，是领域内专家学者关注的共同课题。但既往，受限于CAR-T细胞培养困难、体外自杀等问题，CAR-T细胞疗法在T细胞淋巴瘤患者中的应用进展相对缓慢。即使随着研究探索的不断深入，技术的进步与发展，上述问题得到了解决，但不可否认的是，CAR-T细胞治疗要成功用于T细胞淋巴瘤，仍面临着诸多的挑战与困难，主要包括以下几个方面：第一、需要解决CAR-T细胞来源的问题。很多T细胞淋巴瘤患者，尤其是T淋巴母细胞淋巴瘤患者，外周血存在肿瘤细胞污染，采集未被肿瘤细胞污染的T细胞非常困难，即使能采集到患者的T细胞，这些细胞往往已经恶化，且功能受影响。因此，对于T细胞淋巴瘤患者来说，采集患者自身健康T细胞成为CAR-T在T细胞淋巴瘤中应用的一大难题。第二、CAR-T细胞回输后，患者的T细胞在一段时间内被清除，造成细胞免疫缺陷，这种免疫缺陷对患者的危害要比B细胞缺乏所带来的体液免疫缺陷更加严重，对患者整体免疫功能的影响更大。带来的直接后果是临床需要处理患者在严重免疫缺陷时期的感染问题。这也是CAR-T细胞治疗用于T细胞淋巴瘤的另一个困难。第三、与既往研究类似，团队研究结果也提示，患者在接受CAR-T细胞治疗之后出现血液学毒性，全血细胞减少的时间延长，这需要引起临床的高度关注。第四，T细胞淋巴瘤相对恶性程度更高，在治疗前的肿瘤负荷较高，CAR-T治疗之后如何减少复发，延长CAR-T的疗效，也是现阶段临床需要解决的问题。综上，虽然目前CAR-T细胞治疗的实验室相关技术已经相对成熟，但现阶段要用于T细胞淋巴瘤患者，临床仍面临一系列需要逐一解决的实际问题。探索特色全流程管理，研究成果不负众望团队此次在EHA年会上展示的研究，纳入了瘤种多样、治疗难度大的T细胞淋巴瘤患者，包括T淋巴母细胞淋巴瘤、成熟T细胞的淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、单形性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤，这些患者多为造血干细胞移植之后复发，肿瘤负荷较高。但尽管如此，研究仍取得了较为满意的成果。数据显示ORR为100%，CR率为90%，PR率10%。由此可见，研究纳入的所有患者均通过桥接化疗+CAR-T治疗后获得了缓解。对于CAR-T细胞扩增过程，本研究中观察到的CD7CAR-T细胞的扩增规律和CD19CAR-T细胞基本相似，但CD7CAR-T细胞扩增的峰值略有后延。在安全性方面，患者短期的CRS和ICANS等常见的CAR-T不良反应发生率与既往在B细胞淋巴瘤患者中观察到的类似，短期的感染风险也未明显增加，但血液学毒性的持续时间有延长趋势。研究之所以能取得如此突出的效果，主要是团队在以下几个方面对患者进行了全流程的管理。1.在CAR-T细胞治疗之前进行了以减瘤为目的的桥接治疗，降低患者外周血的肿瘤负荷，使患者自身的T细胞计数达到被采集和使用的标准。这一治疗方案也是研究的特色之一。在研究中，患者通过桥接治疗，外周血达到CR状态，为采集足够的T细胞奠定了基础。2.对于患者CAR-T细胞治疗后的感染问题，研究团队给予了患者相对较强的抗感染策略，同时参考异基因造血干细胞移植后免疫缺陷期的抗感染预防策略，对患者进行感染预防和保护，这使得短期内，患者未出现严重感染事件。3.关于后期预防复发的问题，本研究采用了微小残留病（MRD）这一指标来对患者进行密切监测。对于高危的患者，建议其在CAR-T治疗后，再进行异基因造血干细胞移植，来降低复发可能性，以达到治愈的目标。未来可期，多层次探索持续优化CAR-T治疗T细胞淋巴瘤的全流程管理这一初步的研究探索对后续的临床实践带来了有益启示：首先，对于CD7阳性的复发/难治T细胞淋巴瘤患者，CAR-T治疗是一条非常有效的治疗途径，且安全性较好，大部分患者可通过这一治疗实现再次缓解。其次，考虑到T细胞淋巴瘤恶性度高，在CAR-T治疗达到CR后，还要积极思考后续的维持治疗，不能完全依赖于CAR-T细胞治疗这一种治疗方式实现治愈，CAR-T细胞治疗更多的是给患者的后续治疗提供较好的基础。再者，由于CAR-T治疗后期的反应时间较长，远期不良事件的监测对T细胞淋巴瘤的CAR-T治疗尤为重要，重点需要关注以下三个方面。第一，针对CAR-T治疗后远期机会性感染，需要积极做好影像学、病原学监测，当患者出现相关症状时，需要进行鉴别诊断，做到早发现早治疗；第二，患者血象的延迟恢复需要临床高度关注；第三，很多高度恶性的T细胞淋巴瘤在CAR-T治疗后虽然可获得较长的缓解期，但有复发的可能，需要密切监测，建议在完全缓解期内尽早做后续的治疗。总的来说，在T细胞淋巴瘤患者中，CAR-T治疗同样具有较好的应用前景，是能使患者有效达到再次缓解的一个治疗手段。未来CAR-T治疗在T细胞淋巴瘤中应用和研究方向体现在以下三点： 1.在T细胞淋巴瘤患者的管理中，CAR-T治疗应该作为整体综合治疗的部分之一，而不应完全依赖于这一种治疗手段来实现肿瘤治愈的目标，对此，还需要进一步探索。2.CAR-T治疗后T细胞淋巴瘤患者免疫重建机制的探索，以及如何促进患者免疫功能的恢复，同样是一个重要课题。3. 对于CAR-T治疗后复发患者的治疗选择，也是未来的研究方向，哪些患者可以选择移植，哪些患者需要其他CAR-T治疗靶点的序贯治疗或者挽救性治疗，这些个体化策略的制定需要更多的循证证据支持。附：研究简介摘要号：P1236汇报人：高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院杨帆研究方法：2017年8月至2022年1月，研究共纳入10例复发/难治性T细胞淋巴瘤患者，中位年龄为32（19~72）岁。所有患者在CAR-T细胞输注前均接受桥接治疗。试验前病理结果显示肿瘤中的CD7抗原表达均为阳性。患者在CAR-T细胞输注前接受FC方案（氟达拉滨联合环磷酰胺）。研究采用定量PCR和流式细胞术监测CAR-T细胞的动力学和功能。在进行CAR-T输注后，每3个月进行PET-CT及骨髓穿刺检查，以评价疗效。研究结果：CAR-T细胞输注后体内扩增峰值时间中位数为输注后14天（范围为11~29天），CAR-T细胞峰值水平中位数为7.94×107/L（范围为1.61×107/L~49×107/L）。（本研究CAR由上海雅科生物科技提供）。细胞因子释放综合征（CRS）的发生率为90%（9/10），其中20%（2/10）为3级，严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率（4级）为10%（1/10）。在疗效方面，10例患者的总缓解率（ORR）为100%，其中，9例（90%）患者达到完全缓解（CR），1例（10%）MEITL患者达到部分缓解（PR）。中位随访时间4.8个月（范围为3.2~14个月）期间，8例患者存活（8/10，80%），其中，7例患者在截止日前保持CR（7/10，70%），1例T-LBL患者出现疾病进展（PD）并带瘤存活（1/10，10%）。2例（2/11，20%）T-LBL患者死于感染。研究结论：CD7CAR-T细胞治疗r/rT细胞淋巴瘤，疗效较好，CRS也可管理。但需要密切关注持续性血细胞减少和感染的发生率，对患者进行长期随访。2022年07月11日650
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