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青海涛副主任医师 南方医科大学南方医院 消化内科 摘要 GIST是界限分明的间质肿瘤（中位大小为2.7 cm至8.9 cm），起源于胃肠道的固有肌层，主要见于胃和小肠，但可以在胃肠道的任何部位发现。在过去的几十年中，GIST的发生率有所增加，这可能是由于影像学研究，内镜检查和超声内镜检查程的广发运用提高了检出率。酪氨酸激酶激活和C-KIT基因突变是大多数GIST中发现的致病机制。PDGFRA基因的突变也可导致GIST的形成。PDGFRA的重要性突变（由于外显子18中的Asp842Val取代）导致其对伊马替尼治疗有抗药性。当将其称为野生型GIST时，在15％的GIST中无法检测到KIT和PDGFRA突变。免疫组织化学对于区分GIST与其他间充质肿瘤（如平滑肌瘤）很重要。GIST对KIT，CD34，CD117和DOG1染色呈阳性。GIST的组织学特征包括梭形细胞型、上皮型或混合型。GIST体积较小时可无症状，但是当它们增大时会产生各种表现，包括胃肠道出血、腹痛、小肠梗阻、吞咽困难等，具体取决于其位置。CT、MRI、PET / CT、内窥镜检查和EUS用于诊断和转移评估以及对治疗的反应。通过EUS FNA / TCB进行组织采集或在转移性GIST的情况下进行手术后或经皮活检。对于任何可能切除的大于2 cm大小的GIST，或者GIST局部且有症状，或者GIST对EUS有可疑的恶性特征，手术是首选的治疗方法。手术类型取决于GIST的位置。现在，人们越来越关注小于4 cm的胃GIST的内镜切除，并且有各种内镜切除方法可供使用。 TKI在GIST的治疗中具有多种作用：（1）作为术前6至12个月的新辅助疗法，用于大GIST的肿瘤细胞减瘤增加手术可切除性；（2）作为术后至少三年防止GIST复发的辅助疗法；（3）作为一种新辅助疗法（考虑使用），用于食管，十二指肠和直肠GIST的食管切除术，胰十二指肠切除术和腹部手术切除术等保留器官和功能的手术。 前言胃肠道间质瘤（GIST）是罕见的胃肠道（GI）肿瘤，占所有胃肠道恶性肿瘤的0.1-3％。但是它们是胃肠道中最常见的（80％）间质肿瘤。它们来自称为Cajal间质细胞（ICC）的纺锤状间充质细胞或这些细胞的干细胞前体。ICC是存在于固有肌层和周围神经丛中的GI起搏器细胞（特殊的神经细胞）。大多数（50％-70％）的GIST位于胃（胃体中占70％，胃窦中占15％，card门中占15％）或小肠（空肠或回肠中占30％，十二指肠中占5％），但它们可以出现在胃肠道的任何部位（结肠，直肠，阑尾共同– 5％，食道2％-3％），很少出现在胃肠道外部位（肠系膜，网膜，腹膜后和胰腺） ICC的干细胞前体。在过去的几十年中，GIST的发生率一直在增加。它们通常发生在中老年人群（中位年龄为60-65岁），男性占主导地位（3：1）。患者可能长时间无症状，直到发生并发症或转移。大多数时候，在影像学研究，内窥镜评估，外科手术或尸检期间会偶然诊断出GIST。根据有丝分裂指数、肿瘤大小和肿瘤位置，它们被分为低风险和高风险GIST，而不是被分类为良性或恶性。他们可能有缓慢增长的懒惰过程或快速增长，转移和威胁生命的过程。如果可以及早诊断和治疗，则预后极佳。过去，GIST被认为源自平滑肌，因为它们在光学显微镜下具有平滑肌特征。在1980年代，由于在免疫组织化学上没有平滑肌的免疫表型特征，它们被称为基质肿瘤。本文将对GIST的流行病学，病理生理学，组织学，临床方面，诊断，更新的治疗策略和预后进行综述。流行病学在美国，每年大约诊断出5000–6000例新的GIST病例。根据监测，流行病学和最终结果数据库，GIST的发生率从2001年的0.55 / 100000人口增加到2011年的0.78 / 100000人口。2006年发表的另一项研究表明，自1992年以来的10年中，美国GIST的发生率增加了25倍。在欧洲，GIST的发生变化，从6.5到14.5百万每年。目前尚不清楚GIST的确切发病率。一项德国对连续尸体解剖的研究发现，年龄在50岁以上的人中22.5％的人存在不到1厘米GISTs 。GIST的真正发病率尚不清楚，因为尚未对许多肿瘤的KIT或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）基因突变进行测试。胃肠道间质瘤有哪些临床表现？如今通过胃肠镜以及各种影像学方法（例如CT，磁共振成像（MRI）和超声内镜（EUS））越来越多地检测到胃肠道间质瘤GIST。小型GIST不会产生任何症状或体征。但是，当它们变大时，患者通常会由于粘膜溃疡、腹部疼痛或由于肿块缺血而出现胃肠道出血或梗阻症状。在大约50％的病例中，在GIST的表面可见粘膜溃疡。当然，症状和体征取决于肿瘤的位置。胃GISTs可能伴有呕血、黑便、消化不良、恶心、呕吐或早饱。十二指肠GISTs是定义明确的圆形或椭圆形上皮下肿物，通常位于十二指肠的第二部分到第四部分。它们不会引起十二指肠阻塞或淋巴结肿大，但可能导致出血、壶腹部梗阻和黄疸。它们也可能经常转移到肝脏和腹膜。约有10％的胃GIST和15％的十二指肠GIST可能出现上消化道出血。小肠（空肠40％，回肠60％）的GIST可能出现小肠出血、疲乏（由于贫血）、腹痛和肠梗阻，与十二指肠GIST相比，更容易引起急腹症；食道GIST可能出现吞咽困难。肠系膜或网膜GIST可能以腹部包块形式存在。8％的GIST可能由于肠壁破裂和腹膜炎而出现急腹症。偶尔肿瘤进入腹腔破裂也可能引起腹腔出血和肿瘤细胞腹膜播种。GIST通常转移到肝脏和腹腔，但很少转移到肺和骨骼。肛肠GIST平均大小为6.9 cm，它们占所有GISTS的5％。大部分肛门直肠GIST无症状，在内镜或影像学检查时被发现，有症状的患者可能出现肛周疼痛（34％）或直肠出血（25％）。 如何诊断胃肠道间质瘤？ 根据患者的临床表现进行影像学检查或内窥镜评估。由于大多数GIST发生在胃或小肠中，增强CT可能显示出胃或小肠壁的壁内内生或外生性（因为GIST通常涉及纵向外肌层）以及血管增多。小（<5厘米）gist是均质、壁光滑且边缘明显的肿块，而大（>5厘米）GIST是异质性的（由于出血，坏死或囊性变性）、边缘清楚或不明确、钙化很少。CT是诊断原发性和转移性GIST的最常用方式。在CT上，GIST主要是等密度的至最低密度的肌层强化。有效的治疗后GIST的可缩小、结节消失及变得更加均质化。另一方面，治疗后GIST中结节的出现表明该疾病的复发。CT的主要缺点是无法区分炎症性粘连和邻近器官受累。如果是胃部GIST，则很难确定肿瘤是否来自胃，胰腺，肝脏或结肠。在评估GIST时，MRI辅助CT检查。在MRI上，由于出血、坏死和囊性变化，小GIST通常呈圆形且均一，具有较强的动脉期增强作用，而大GIST通常呈叶状且具有轻度异质性并逐渐增强。MRI对于评估肛门直肠GIST和转移性肝GIST更有用。在MRI上，GIST在T1加权图像上对肌层的影响最小，而在T2加权图像上则为高强度。超过90％的GIST在FDG-正电子发射断层显像（FDG-PET）上的平均基线标准摄取值为5.8 。开始治疗前应进行基线FDG-PET。这不仅是GIST分期的理想测试，而且还用于评估治疗反应，评估对治疗的主要和次要耐药性以及解决临床状况与CT结果之间的不一致时的理想手段。可以通过在治疗开始后不久看到FDG-PET缺乏代谢反应来确定对TKI治疗的主要耐药性。在一段时间的治疗反应后，对TKI的继发性耐药将在GIST的静止区域显示代谢活性（热点）的重新出现。混合PET / CT扫描可以作为评估TKI治疗患者的最佳手段。内镜下，GISTs表现为球形或半球形的上皮下息肉样病变，可通过EUS进一步评估。最常用的GIST从固有肌层起源于胃肠壁第四层的低回声，但个别可以位于第2层，即粘膜肌层[=超声内镜检查显示为不均匀，低回声病变。其鉴别诊断包括平滑肌瘤，淋巴瘤和神经鞘瘤。对于超过1 cm的病变，应采用EUS引导的细针穿刺（FNA）进行诊断，对于2-5 cm的病变，应采用内镜超声引导下Trucut穿刺活检(EUS-TCB),进行组织诊断，尤其是在怀疑有非GIST组织学如平滑肌瘤的时，但经过EUS-FNA / TCB明确是非常大的GIST，需要用TKI进行新辅助治疗。如果它是非常大的，有症状的GIST，在EUS上具有恶性特征，并且无论FNA / TCB结果如何，都必须通过手术切除组织，这可能是不必要的。EUS的高危恶性特征包括GIST较大（≥2 cm）、边界不规则、存在异质回声、无回声（囊性）间隙、溃疡、回声灶、边缘光晕和随访时尺寸增大。需要注意到时内镜下GIST局灶性粘膜溃疡很常见，与恶性肿瘤无关。内镜、超声或影像学特征提示GIST，但不能确诊；仅用苏木精和曙红染色的组织病理学不足以建立GIST的诊断。当组织学和IHS与KIT，CD34或DOG1一致时，就可以确定GIST的明确诊断。GIST的风险分层GIST的侵袭性取决于GIST的大小和有丝分裂指数，以及受累的解剖部位和患者的年龄。根据美国国立卫生研究院（NIH）GIST共识标准，GIST分为极低风险，低风险，中风险和高风险组，如表所示表格1。表格1美国国立卫生研究院胃肠道间质瘤共识标准根据NIH分类，有44％的GIST属于高风险类别，有24％属于中等风险，有32％属于低风险/非常低风险类别。有丝分裂指数的重要性还取决于GIST的位置。与相同大小、有丝分裂指数和肿瘤破裂的胃GIST相比，小肠、食道和直肠GIST更具有侵袭性，并且与更差的预后和更高的复发率相关。尺寸≥10 cm，每50 HPF的有丝分裂率≥5以及GIST的位置（非胃）和肿瘤破裂可独立预测完全手术切除后GIST的复发。约恩苏（Joensuu）提出了NIH风险评估的修改版本，目前约恩苏（Joensuu）分类已被广泛使用。该版本包括肿瘤大小，有丝分裂指数，原发肿瘤部位和肿瘤破裂。属于高危类别的患者复发疾病的风险为15％-20％。除上述因素外，在遗传水平上的某些突变可能与不良结果有关。这些包括KIT外显子9突变和影响c-KIT基因密码子557-558的缺失（外显子11缺失）。KIT外显子9突变几乎完全在小肠中发现。如前所述，由于外显子18中Asp842Val的取代而导致PDGFRA突变导致对酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的耐药。PDGFRA突变通常出现在胃GIST中。对GISTs风险进行分层的一种简化方法是对低风险和高风险人群使用“五分法则”。高风险和中风险的胃GIST的尺寸均大于5厘米，每50 HPF有5个有丝分裂，而非胃GIST的尺寸大于5 cm或每50 HPF有5个有丝分裂，则属于高风险类别。每HPF<10 cm和<5有丝分裂的胃gist可以转移约2-3％的病例，而每50 hpf="">10 cm和> 5有丝分裂的胃GIST可以转移约86％的病例。胃GISTs> 10 cm且每HPF<5有丝分裂的11％和15％胃gists>5 cm且每50 HPF> 5有丝分裂的胃GIST可以转移。小肠GIST> 10 cm有丝分裂≤50每50 HPF或≤5 cm有丝分裂> 5每50 HPF有转移潜力> 50％，而小肠GIST> 5到10 cm有小肠GISTs> 5至10 cm有丝分裂<5每50 HPF有转移潜力24％。手术治疗GIST如前所述，外科手术是局部症状性GIST，≥2 cm GIST和具有EUS下怀疑恶性特征的GIST的选择治疗。根据国家综合癌症网络（NCCN）的报道，无症状的GISTs<2 cm且具有良性EUS特征的无症状患者可以保守地接受每年一次的EUS和/或胃十二指肠镜检查。但是，如果在随访期间GIST增大，则应考虑手术。GIST的R0切除（阴性切缘）是手术的主要目的。由于GIST几乎从未转移到淋巴结，因此除非有影像学或超声内镜检查怀疑，否则无需常规的局部淋巴结清扫术。手术方法取决于GIST的位置，其附着或侵入邻近结构以及患者的总体医疗状况。如果GIST尺寸小于5厘米，则应进行腹腔镜手术（楔形切除）。由于GIST通常被假胶囊包围，因此尝试在胃食管交界处的胃小后壁GIST或小食道GIST摘除核糖核酸以保持器官的功能。食管切除术适用于大型食道GIST。根据胃GIST的大小、数量和位置，手术选择包括楔形胃部分切除术、Biliroth I部分胃切除术或胃十二指肠吻合术、Biliroth II部分胃切除术或胃空肠造口术以及采用Roux-en-Y重建的全胃切除术。如果十二指肠GIST很小，并且距Vater壶腹足够远，则可以进行端到端吻合的十二指肠段切除术。但是，如果GIST靠近Vater壶腹或附着于邻近器官，则需要行全十二指肠切除术或Whipple切除术。如果是空肠、回肠或结肠GISTs，进行分段切除，端端吻合。直肠GIST的手术取决于位置：如果GIST位于直肠上段或离肛门括约肌不太近，则可以在有或没有临时结肠造口术的情况下进行直肠切除术，将结肠结肠末端与剩余直肠吻合。如果GIST靠近肛门括约肌，则进行直肠腹部手术切除（直肠和肛门切除并永久性乙状结肠造口术）。阑尾GIST非常罕见，可通过简单的腹腔镜阑尾切除术进行治疗。总共80％的GIST是单发的，手术被视为一线治疗。但是，如果GIST较大且可能难以手术切除，则可以在手术前给予TKI治疗（新辅助治疗）来缩小GIST。有时，在可能切除的转移性GIST的情况下，也考虑进行减瘤手术。如果胃或十二指肠GIST出血，则需要紧急手术。内镜切除GIST内镜治疗主要用于无复发或转移的患者的上消化道GIST治疗。可用的内窥镜切除方法包括内镜摘除术，内镜结扎术（EBL），内镜黏膜下剥离术（ESD），内镜黏膜下切除术（ESE），黏膜下隧道内镜切除术（STER），内镜全层切除术（EFTR）以及内镜联合腹腔镜手术内镜手术（LECS）。根据超声胃镜检查，胃GIST可以根据其在胃壁都位置分为4种类型。I型GIST像息肉一样伸入内腔，并通过与固有肌相连处较狭小。II型GIST以钝角伸入腔侧，与固有肌相连处较宽大。III型GIST位于胃壁中间。IV型朝浆膜向外突出。在这四种类型中，由于I型与PM层的连接较窄，因此I型是最适合内镜摘除术的，II型病变似也可通过内镜摘除术去除。但是，对于III型和IV型GIST，应考虑使用EFTR，LECS，LAEFR或NEWS。尽管中度或高风险的GIST可能需要辅助性TKI治疗和/或其他手术以减少转移和复发的机会，较小的（≤4 cm）胃GIST可通过内镜方法安全切除。药物治疗GIST药物治疗包括TKI，彻底改变了转移性和不可切除GIST的治疗。对于转移性和不可切除的GIST患者，应给予TKI作为最终治疗。应当对转移灶进行活检以确诊，并对突变分析进行评估。手术后进行辅助治疗，并持续3年，以降低具有高复发风险（> 50％）的GIST复发的机会。可以根据肿瘤大小（厘米），位置（胃、小肠、结肠/直肠或其他）和有丝分裂指数（每50个高倍视野中<5或≥5个有丝分裂）来预测完全切除局部GIST后的无复发生存期（RFS），并可用于选择辅助治疗的患者。对于GIST较大的患者，术前应给予新辅助治疗6到12个月（尽管尚不清楚最佳疗程），以减少肿瘤的大小以实现可切除性。对于保留器官和功能的手术，也应考虑采用新辅助疗法，如食管GIST的食管切除术，十二指肠GIST的胰十二指肠切除术和直肠GIST的腹膜切除术。开始新辅助治疗后一个月应进行PET / CT，以评估对治疗的反应。如果手术期间发生肿瘤破裂，也建议使用TKI，并且应持续至少3年直至终身。一些作者还建议当GIST出现急性上消化道出血时出现新辅助治疗。对于接受新辅助治疗的患者，没有术后治疗指南。患有高危GIST的患者，TKI应持续数年。伊马替尼是一线治疗药物，二线治疗药物有舒尼替尼和雷戈非尼，三线TKI用作辅助和新辅助治疗。TKI的有效性取决于KIT和PDGFRA突变。90％的含有KIT外显子11突变的GIST和50％的含有KIT外显子9突变的GIST对伊马替尼有反应，可能需要提高TKI的剂量以改善反应。包含KIT的GIST外显子13和14突变对舒尼替尼敏感。瑞戈非尼改善了对伊马替尼或舒尼替尼无反应的局部晚期和不可切除的GIST的无进展生存期。最近，已经为PDGFRA外显子18突变的不可切除/转移性GISTs添加了新的TKI，称为Avapritinib，包括PDGFRAD842V 。在依马替尼或其他TKI治疗后仍持续增长的GISTS患者中也应使用阿普替尼。因此对KIT和PDGFRA进行测试建议进行基因突变，特别是在将要进行药物治疗时。在开始治疗之前，应让具有GIST经验和专业知识的多学科团队参与进来。根据NCCN指南，应对可切除GIST的病理学进行风险评估。有复发风险（根据大小，有丝分裂率和位置而定的中度或高危）的患者应接受TKI治疗。术前TKI治疗应考虑发病率高的可切除GIST，以减少手术发病率。应进行影像检查以评估治疗反应。如果患者对TKI治疗有反应，应继续进行TKI并进行手术。如果GIST在TKI治疗上进展，则应在可行的情况下进行手术，但在手术不可行的情况下：（1）对于有限的进展–（a）继续进行TKI（伊马替尼或阿伐普利尼），并考虑其他选择，如可行或射频切除。骨转移的消融（RFA），栓塞，化学栓塞和姑息放疗;（b）增加伊马替尼的耐受剂量或改用舒尼替尼。应进行影像检查以评估治疗反应和患者依从性；（2）对于广泛的进展-（a）增加伊马替尼的耐受剂量或将伊马替尼改为舒尼替尼；（b）如果GIST在舒尼替尼方面进展，则改为雷戈非尼；（c）如果GIST在regorafinib上进展，则改为avapritinib。无法避免转移或复发的GIST病灶治疗 患者应一开始接受伊马替尼或阿伐普利尼治疗。应该进行影像学随访以评估治疗反应。王等进行了单中心分析，其中对进展期和转移/复发性GIST的患者术前给予甲磺酸伊马替尼的中位时间为8.2个月，在近30％的病例中观察到肿瘤缩小。如果反应良好并且疾病保持稳定，则继续伊马替尼或阿伐普利尼，并应进行手术咨询以考虑切除。如果无法切除，则继续伊马替尼或阿伐普利尼。如果疾病进展，则应考虑剂量增加和TKI改变。如果尽管给予伊马替尼、舒尼替尼、雷戈拉非尼和阿伐普利尼后GIST仍在继续发展，其他选择还包括使患者参加临床试验，使用针对GIST的全身疗法和药物（索拉非尼，尼洛替尼，帕唑帕尼）GIST随访和生存目前尚无对接受GIST切除术的患者进行随访以评估其复发或转移的指南。当前的做法是基于临床医生的意见，同时考虑到肿瘤部位、大小和有丝分裂指数。成像方式和随访间隔因机构而异。尽管复发风险不为零，但极低风险类别的患者可能不需要常规随访。低风险类别的患者可以每6个月进行一次CT扫描，持续5年。中级至高风险类别的患者应每3到4个月进行一次更紧密的随访，每3个月进行一次CT扫描，然后每5个月每6个月一次，然后每年。当PET / CT用于新辅助、辅助或确定性治疗时，在检测TKI治疗后的反应，耐药性和复发方面比CT更为敏感。GIST患者的生存取决于多个因素，包括GIST的风险类别或阶段、接受的治疗类型以及治疗后GIST的复发。如果将GIST较局限，则5年生存率为94％。如果GIST在局部转移，它将变为82％。如果在诊断时GIST有远处转移，则5年生存率将达到52％。结论GIST是重要的胃肠道肿瘤。尽管它们很小时可能没有症状，但是当它们很大或迅速增长时，它们可以有多种临床表现。通过影像学、内镜检查和超声检查或有时在术后进行诊断。它们具有独特的遗传突变，免疫组织化学特征和风险分层标准。手术或内镜切除和TKI是主要的治疗方式。难治性病例正在进行临床试验。随着我们发现越来越多的针对GIST的药物，未来的治疗选择将发生变化。2020年09月07日
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李强主任医师 陕西省肿瘤医院 腹部肿瘤外科 陕西省肿瘤医院腹部肿瘤外科李强胃肠间质瘤（GIST）是21世纪初才正式命名和普遍使用的医学新概念。由于胃肠道间质瘤起病隐匿，且容易被常规检测手段忽略，该病往往在疾病晚期才被发现，往往会危及患者的生命。胃肠道间质瘤是癌症吗？胃肠道间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，它可以发生在消化道的所有部位，但主要发生于胃和小肠，其中胃约占50%~60%，小肠约占20%~30%。有学者评价胃肠间质瘤“尽管它不是癌，却一样可以夺人性命。“胃肠道间质瘤的恶性程度与肿瘤的大小密切相关，如果未及时发现或未予重视，肿块增大，则会危害患者的生命。早发现，早治疗对于间质瘤的治疗效果十分重要。首次就诊的胃肠间质瘤患者中约20%-30%的患者已发生肝转移和腹腔其他器官的转移，从而错过最佳治疗时机。胃肠道间质瘤随着人们对这个疾病认识的加深，该病的发病率逐年上升，因此，本病已不是一个罕见病！虽然胃肠道间质瘤已不是罕见病，但遗憾的是胃肠道间质瘤仍未引起大家人们的重视。之所以没有引起注意，是因为胃肠道间质瘤早期症状具有一定的隐蔽性。胃肠间质瘤有什么症状？早期较小的胃肠间质瘤基本无症状。即使随着瘤体的增大可表现为一些非特异性症状，胃肠道出血最为常见，表现为贫血、呕血或黑便，自觉腹部疼痛不适。发生在胃贲门部的间质瘤可出现吞咽不适、吞咽困难等。肿瘤堵塞胃肠道还会引起呕吐、腹胀等胃肠道梗阻症状。少数患者可因发热、体重下降、晕厥或肿瘤破裂导致的急腹症入院。由于胃肠间质瘤的起病隐匿的原因，该病极容易被忽视和漏诊。要如何发现？世界卫生组织建议，45岁以上的人群建议至少两年做一次胃肠镜的检查，不仅可以预防、筛查胃肠道间质瘤，还对胃癌、结直肠癌的早查早筛有重要意义。对疑似胃肠道间质瘤的朋友，需做下面一些检查：1.消化道内镜/超声内镜检查消化道内镜包括胃镜和肠镜检查是重要手段。胃肠道的管腔相对比较薄，且管腔内充满气体或食物残渣，B超、CT等其他检查手段对于肠腔的微小病灶的检出率远远低于内镜检查。其中，超声内镜是目前诊断黏膜下肿瘤最为准确的方法，也是用于诊断和术前评价间质瘤的一个最有价值的手段。2.CT/PET-CT腹部的CT扫描是评价间质瘤的一个重要方法，通常是手术前用来观测间质瘤是否侵及邻近器官、有无腹腔内或淋巴结转移。PET-CT可以反映肿瘤细胞的代谢水平，可以显示治疗开始后的早期相关功能改变情况，因此广泛应用于靶向药物疗效的监测。胃肠间质瘤要怎么治疗？胃肠道间质瘤不同于其他种类的肿瘤，它对放化疗都不太敏感，因此主要的治疗方式是手术治疗和靶向药物治疗。手术治疗的方式分为：内镜下手术和外科手术。内镜下手术适用于比较小的间质瘤，可以在做胃镜/肠镜的同时切除管腔内的肿瘤，创口小愈合快。外科手术一般用于比较大的间质瘤或合并穿孔、出血等情况的患者。间质瘤的靶向治疗对于提高患者的生存和改善患者生活质量十分重要，在晚期间质瘤的患者治疗中占有重要地位。常见的间质瘤的靶药药物有：伊马替尼、舒尼替尼等。胃肠道间质瘤通过手术切除和靶向治疗，很多晚期肿瘤患者可以实现长期“带瘤生存”。正确认识、早诊早治、还胃肠道间质瘤患者一个健康的明天！2020年06月21日2644
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李景文主治医师 中国医学科学院肿瘤医院深圳医院 胃肠外科 那么胃肠道间质瘤有哪些症状呢，胃肠道间质瘤的主要症状就是消化道出血，包括呕血，便血，大便潜血阳性，进食哽咽感，嗯，腹部的不适疼痛，腹部包块。 还有肠梗阻，另外呢，还有一少部分患者因为肿瘤的破裂呢，导致急腹症住院的。 它的主要治疗方案呢，就是以手术治疗为主，对于大于十公分的肿瘤呢，或者是一些特殊部位的肿瘤呢，术前可以进行伊玛替尼的治疗啊，一般是六到12个月。 恩，嘻嘻呢是推荐六个月，然后再进行手术，对于小的肿瘤小于两公分呢，呃，专家认为，他的恶性程度比较低，可以选择观察或者是进行微创或者是内镜下切除以上呢，就是关于为什么兼职留的一个简单的一个呃叙述。2019年09月25日2748
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张李副主任医师 天津医科大学肿瘤医院 胃部肿瘤科 1. 什么是胃肠间质瘤？20世纪60年代，病理学家发现一些病例总不能非常典型地符合肌源性肿瘤或神经源性肿瘤的诊断，1983年美国的学者称该部分肿瘤为胃肠间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST）。2000年，世界卫生组织（WHO）在消化系统肿瘤分类中进一步将GIST作为一种独立疾病而确立。2. 如何定义GIST？GIST是由突变的c-kit或PDGFRα基因“驱动”形成，组织形态上主要有梭型细胞、上皮细胞以及偶尔的多形细胞排列成束状或弥漫状，免疫组化检测通常显示CD-117或DOG-1标志物的表达为阳性。3. GIST的流行病学特征GIST约占胃肠道恶性肿瘤的1%～3%，占胃肠道间叶源性肿瘤的70%，流行病学研究显示，GIST多发于50～70岁，40岁以下的患者少见，男女发病没有明显的区别，GIST大部分发生于胃（50%～70%）和小肠（20%～30%），约10%～20%发生于直肠，食管占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见发生。4. 什么是小GIST？小GIST多位于粘膜下或局限于胃肠壁层，粘膜表面光滑，CT下肿瘤质地均匀，无临床症状，大部分在胃肠其他手术是偶然发现，生长缓慢，多年无变化，因此可以密切观察，不需积极手术治疗，例如肿瘤直径＜2cm（也有专家建议＜1cm）的胃间质瘤。5. GIST的临床症状有哪些？胃肠间质瘤的临床表现取决于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。肿瘤早期，尤其是＜2cm的肿瘤，可能没有任何症状，仅在体检或其他腹部手术时发现；随着肿瘤的增长可表现为一些非特异性症状，其中胃肠道出血为最常见的症状，表现为贫血、呕血或黑便；患者自觉腹部疼痛不适；发生在胃贲门部的GIST常出现吞咽不适、吞咽困难等；肿瘤较大时，腹部可触及肿块；肿瘤阻塞胃肠道还会引起进食后呕吐、腹胀等胃肠道梗阻症状；部分患者因溃疡穿孔而就诊，溃疡穿孔可增加肿瘤腹腔播散和局部复发的风险；有的患者以远处转移不适症状就诊，如肝转移等，而发现患有GIST；少数患者可因乏力、发热、体重下降、晕厥或肿瘤破裂导致的急腹症入院。因此，一旦出现消化道出血、腹部发现包块、经常出现不明原因的腹痛和难以用其他原因解释的贫血时，应及时到医院就诊，进行相关检查，以期早期发现GIST。本文系张李医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2017年09月07日7512
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崔夕军副主任医师 威海市中心医院 肝胆、疝与腹壁外科 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumors GIST）是一种独立的肿瘤，临床并非十分罕见。对GIST的组织发生、病理特征、临床特点、诊断依据，以及分子靶向药物Imatinib治疗进展做一简要叙述，对临床肿瘤学工作者会有一定帮助。1 胃肠道间质肿瘤的基础研究 1.1 GIST的概念 肿瘤位于胃肠道，组织学形态有梭形细胞、上皮样细胞或多形性细胞；免疫组化表达KIT蛋白（CD117）阳性；遗传上存在频发性c-kit基因突变。起源于间叶源性肿瘤。肿瘤还可发生于腹腔软组织如网膜、肠系膜或腹膜后，均具有与GIST形态学、免疫表达及分子遗传学的相同特征。但发生于胃肠道及腹腔以外者有以上特征的间质瘤则十分罕见。 1.2 GIST研究历史 1960～1980年发现来自胃肠道间质来源的梭形及上皮样细胞肿瘤，被认为是平滑肌肿瘤或平滑肌母细胞瘤，并被WHO分类列为上皮样平滑肌肉瘤。至80年代免疫组织化学技术开展以后，发现免疫表型desimin多为阴性，smooth muscle actin(SMA)阴性或灶性阳性，S-100蛋白常为阴性或局部弱阳性。电子显微镜发现不显示典型的肌性和神经性的特点。1983年Mazur和Clark研究确定以胃肠道间质瘤（GIST）命名这类肿瘤。1993年将CD34做为GIST相对特异的免疫组化标记物。1998年Hirota发现GIST c-kit基因功能获得突变。KIT蛋白产物（CD117）是GIST的高特异性的标记物。这些研究成果对确切判定GIST临床诊断有十分重要价值。 1.3 GIST的组织起源 20世纪80年代以前由光镜从组织形态学观察GIST与胃肠道平滑肌瘤和神经源肿瘤相似，认为是起源于平滑肌或神经组织。90年代以后免疫组化以及电镜技术发现GIST起源于胃肠道原始非定向多潜能间质干细胞，是具有c-kit基因突变和KIT蛋白（CD117）表达为生物学特征的独立的间质瘤。胃肠道间叶源性肿瘤（gastrointestinal mesenchymal tumor, GIMT）与GIST概念与所含肿瘤范围不同，GIMT中约73%为GIST，其他GIMT有平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、脂肪瘤、神经鞘瘤和胃肠道自主神经肿瘤（gastrointestinal autonomic nerve tumor, GANT）等。 1.4 大体形态特征 肿瘤大小不等，直径0.8cm～20cm，可单发或多发。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚，无包膜，向腔内生长呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。 1.5 组织形态特征 GIST包括发生在消化道外者组织学形态相同。基本有两种细胞类型即：多数（70%）由梭形细胞，少数（15%）由上皮样细胞组成，二种细胞混合型（15%）。从两种细胞成分占有比例多少不同，分梭形细胞型、上皮样细胞型和两种细胞混合型。三种类型以梭形细胞型居多（60%～80%），上皮样细胞型次之（10%～30%），混合型最少。不同细胞类型与肿瘤恶性程度无相关关系。1.6 分子遗传学特征 GIST中原癌基因c-kit功能突变是普遍存在的（80%），c-kit基因可发生多个位点突变，发生在外显子11、9、13及17，另外不显示c-kit基因突变者还有PDGFRA突变（血小板衍生生长因子受体）。c-kit原癌基因突变使酪氨酸激酶活化，引发细胞无序的增殖失控和凋亡抑制，这是GIST发病机理的关键，与GIST恶性程度及预后不良相关。采用PCR检测肿瘤组织中c-kit及PDGFRA突变情况与分子靶向药物Imatinib疗效、疾病进展时间与总生存率相关。 2 胃肠道间质肿瘤的临床研究 2.1 GIST的流行病学 年发病率为1～2/10万人口，美国年新发6 500例，中国至少应超过此数目。国内一些医院报告年确诊GIST在5～10例之间，并非十分罕见。至于不同民族、地域、国家有无发病差异尚不清楚。GIST在恶性胃肠道肿瘤中占1%，恶性胃肿瘤中占2.2%，小肠恶性肿瘤中占到13.9%，结直肠恶性肿瘤中只占0.1%。 2.2 GIST的临床特征 男性》＝女性。好发年龄范围55岁～65岁（已报道年龄17岁～84岁不等）。GIST发生部位：胃60%～70%最常见，小肠20%～30%，结直肠<5%，食管 临床表现：病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状，有症状者也无特殊病征。常见症状有腹痛、包块及消化道出血，出现症状还与肿瘤部位及大小有关。发生于食管者出现吞咽困难。胃肠道者除常见疼痛、包块及出血外，还可发生胃肠梗阻、穿孔、腹膜炎。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。 客观检查：原发于胃的GIST胃镜检查可见肿瘤呈球形或半球形隆起，表面光滑，色泽正常，基底宽，可有粘膜桥皱襞，肿瘤在粘膜下，质硬可推动，表面粘膜可滑动，常规胃粘膜活检常阴性。内镜下粘膜切除或深凿活检可能获阳性。GIST内镜所见不能与胃平滑肌瘤鉴别。内镜超声检查（EUS）GIST多在第4层（肌层）可了解肿瘤部位，大小及瘤内性质如回声不均、伴无回声、边界不光滑等改变。X线检查可见类圆形充盈缺损、环圈征及龛影。CT及PET检查可发现直径1cm的小病灶，还可判定有无转移灶部位、大小、状况。CT及PET还是判定Imatinib治疗效果的重要指标。无临床症状者肿块直径中位值1.5cm，有症状者中位值6.0cm。 2.3 免疫组织化学 病理的免疫组化是GIST诊断与鉴别诊断的决定条件，免疫组化表型CD117是决定性特征，CD117是c-kit原癌基因蛋白，是一种干细胞或肥大细胞生长因子的跨膜受体，具有内源性酪氨酸激酶成分，为c-kit受体酪氨酸激酶标志物。GIST表达CD117阳性者达到95%以上。消化道中的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经鞘瘤CD117阴性，以此为鉴别依据。但是CD117阳性表达除GIST外，还可见于Ewing肉瘤、黑色素瘤、血管肉瘤、许旺氏细胞瘤和软骨肉瘤等。还应指出CD117阳性并不能判定GIST的良恶性，另有鉴别标准。CD34是一种单链跨膜蛋白，GIST表述CD34阳性，在造血祖细胞及血管内皮细胞呈阳性表达。一些非血管源性肿瘤也可阳性，因此对诊断GIST特异性不及CD117。GIST免疫表型除CD117、CD34外，对SMA（平滑肌肌动蛋白）、desmin(肌间蛋白)、S-100（神经脊突细胞抗原）表达不显著。 2.4 GIST的临床病理诊断 肿瘤发生在胃肠道或胃肠道外腹腔内软组织如网膜、肠系膜和腹膜后。病理形态学具有梭形或上皮样细胞特征。免疫表型CD117（+）、CD34大部（+），而Desmin、S-100绝大部(–)，即可做出GIST诊断。仅临床发现肿瘤及病理形态学所见不能确诊。病理形态已确诊是腺癌者（源于上皮细胞）即使CD117免疫表型（+）也不可做出GIST诊断，应用分子靶向药物如Imatinib也不会有效。 2.5 GIST的鉴别诊断 过去以病理形态学为诊断依据，将胃肠道非上皮性梭形或上皮样细胞肿瘤诊断为平滑肌肿瘤或神经源性肿瘤。并依病理特征分为良恶性，现在从组织形态、免疫组化、超微结构认识平滑肌肿瘤大多数是GIST。 2.5.1 平滑肌瘤 仅多见于食管，贲门、胃、小肠、结直肠少见。过去仅从影像与内镜发现胃肠道粘膜下肿物即做出平滑肌瘤临床诊断，实质上大多数是GIST。病理形态瘤细胞稀疏，呈长梭形，富含酸性原纤维，免疫组化肌动蛋白（MSA）、SMA、desmin强阳性，CD34及CD117阴性。 2.5.2 平滑肌肉瘤 食管、胃、小肠、结直肠均少见，大多数是GIST。从临床诊断方法难以区分平滑肌肉瘤或GIST。病理形态有平滑肌瘤特征并伴有核异型或核分裂相增多则为平滑肌肉瘤，免疫组化表型呈平滑肌肿瘤特点。 2.5.3 神经鞘瘤 消化道神经鞘瘤极少见，仅占消化道间叶源肿瘤之3%～4%。其中发生于胃及结肠较多，起源于固有肌层，无包膜，瘤细胞呈梭形或上皮样，富含淋巴细胞，浆细胞浸润，S-100强阳性，desmin、CD34、CD117、SMA均阴性。2.6 GIST良恶性判定指征 GIST诊断由病理形态及免疫组化可以做出，对于其良恶性生物学行为应参考以下指征：良性 潜在恶性 恶性 最大直径 10cm 境界 清楚 与周围粘连 浸润周围组织或器官 播散与转移 - - 腹膜播散，肝转移 肿瘤坏死 - - 常有 脉管浸润瘤栓 - - 可有 有丝分裂细胞数 - 10/50HPF（高倍视野）2.7 GIST治疗 处理规范：争取手术彻底切除，或姑息切除原发灶。复发转移不能切除采取Imatinib治疗，放化疗几乎无效。术前后辅助Imatinib治疗在临床试验中。2.7.1 手术切除 是GIST首选并有可能治愈的唯一方法，但术后复发转移率高，可达55%～90%，80%在术后1～2年内有3/4局部复发，半数还同时出现肝转移，虽有可能再切除，但难以提高生存率，原发灶切除彻底无转移灶者5年生存率54%（50%～65%），不能彻底切除或转移者mOS<1年，5年os< p="">2.7.2 放射治疗 对进展转移GIST放疗不敏感，缓解率不及5%，姑息手术后局部残留放疗可能有一定作用，术前放疗的效果还缺乏可信的大数量临床研究报告，尚未见有放疗联合Imatinib治疗。2.7.3 传统全身化疗 常用的治疗消化道肿瘤，包括肉瘤与癌的化学药物，单药或联合用药试验报告有效率0%～10%2.7.4 非特殊姑息支持治疗 不能控制病情进展，晚期已转移GIST中位生存期（mOS）仅9～12个月。3 分子靶向药Imatinib治疗GIST研究进展 从近两年报告，Imatinib治疗进展转移的GIST总有效率在50%左右，比传统化疗有效率高十倍以上，肿瘤生长控制率达到80%以上，起效最快在服药后24小时之内，出现症状改善如疼痛缓解、出血停止、客观检查如CT、MRI及PET发现在治疗后1～3个月肿瘤缩小，平均起效时间为13周（即3个月）。患者体力状况改善是又一突出结果，原ECOG为0者由42%提高到64%，即2/3患者治疗后无症状可如健康人生活工作，而且评为2～3分者由19%降至5%（Demetri GD ,2002）。文献报告mTTP 与mOS在随访。本院自2001年12月至2003年12月两年间收治确诊GIST 30例，服用Imatinib症状改善最快者出现在服药后4小时，一周内多数患者症状，体力好转，客观有效多数出现3个月之内，有效者TTP>13月,1年生存率86.4%与国外报告结果一致。 3.1 分子靶向药Imatinib 甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）,过去称做STI571，美国称为Gleevec,欧洲叫做Glivec，注册商名格列卫，由诺华（Novartis）制药公司出品，是一种2-苯胺嘧啶的衍生物。 3.2 治疗用法：口服胶囊，每粒100mg×120粒/合。治疗GIST，起始推荐剂量，一日400 mg，一次与早餐一起服下，同时饮一大杯水，以减少对胃肠道刺激。至少连服4个月，如治疗中疾病进展或出现严重不良反应时终止治疗，如服至3个月无效剂量可加至一日600 mg若仍无效不再增量应停止治疗。经验表明>65岁者剂量不变。 3.3 Imatinib的安全性 不良反应多数轻至中度，主要有水肿（体液潴留）、消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。III～Ⅳ度不良反应约21.1%，发生在较大肿瘤坏死出血（胃肠道或腹腔内）约5%，水肿多出现在眼眶周围。2010年08月03日7083
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康维明主任医师 北京协和医院 基本外科 胃肠道间质瘤的研究李晔 康维明 摘要: 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，近10年来随着临床病理技术不断发展和完善，作为一种独立的临床病理，GISTs得到了大家的广泛关注，现就其诊治进展进行综述。1 组织来源在20世纪80年代初，胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或...... 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GISTs)是一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，近10年来随着临床病理技术不断发展和完善，作为一种独立的临床病理，GISTs得到了大家的广泛关注，现就其诊治进展进行综述。 1 组织来源 在20世纪80年代初，胃肠道的间叶性肿瘤被认为是一种平滑肌起源的肿瘤(形态上可呈梭形或上皮样，有良性、交界性和恶性)，极少部分是神经源性肿瘤(神经鞘瘤或神经纤维瘤),因此这类肿瘤往往被划分为平滑肌瘤（或肉瘤）、神经纤维瘤（或肉瘤）。随着电镜和免疫组织化学法的应用，许多研究发现，胃肠道此类肿瘤的超微结构并不像其他平滑肌瘤（例如：子宫平滑肌瘤）那样富含平滑肌细胞和雪旺细胞，且其免疫表型缺乏肌源性和神经源性的表达［1］。在1983年Mazur和Clark［2］将这类肿瘤命名为胃肠道间质瘤。随着分子和超微技术的发展，国内外许多学者认为GISTs起源于肠壁中的胃肠道起搏细胞（the interstitial cells of Cajal，ICC），最近又有证据显示在网膜上也发现了这种细胞，这就解释了为什么在肠壁外可以产生GISTs［1］。 2 临床表现 GISTs占消化道恶性肿瘤的2.2％，在我国每年发病率约为2/10万，发病人数约为2～3万例，美国每年新发3000～6000例，平均5000例，患者中位年龄为60岁，＜40岁的不到10％［3，4］。 GISTs大多数起源于胃，约占总数的50%～60%，第2位为小肠，约占25%～30%，随后是直肠（5%）、食管（2%）和其他腹部器官（5%，如阑尾、胆囊、胰腺和网膜）。发生在胃肠道外网膜、肠系膜或腹膜后的GISTs又称为胃肠道外间质肿瘤(extra-gastrointestinal stromal tumor ,EGIST)，此型恶性者居多［1，5，6］。 GISTs常见的主诉为消化道出血、腹部肿块、异常疼痛和胃肠道梗阻症状。据大宗临床病例报道（1765例），54.4％的患者首先表现为消化道出血引起的贫血、呕血或黑便，16.8％的患者表现为上腹部疼痛不适，1.7％的患者有急腹症的症状，只有很少的患者能在一般体检中查出患有GISTs［1，4］。 GISTs转移以腹腔种植和肝转移居多，也可同时发生，其次为肺和骨。转移性GISTs预后不佳，中位存活时间＜1年。而有研究表明， GISTs发生肝脏转移较发生其他脏器转移（肺、骨）的预后相对为好。另外，恶性GISTs淋巴结转移较少，与胃肠道癌多发生淋巴结转移不同［5～7］。 3 诊断 GISTs发病隐匿，临床表现和影像学检查无特异性，所以早期诊断困难，但详细规范的影像学检查可为术前诊断和术后随访提供较有价值的依据。消化道钡餐造影、CT、MRI及PET是目前主要的影像学检查方法［7］。近年来随着诊断技术的发展，免疫组化和电子显微镜镜检也已成为诊断GISTs不可缺少的手段。 钡餐造影可以显示GISTs黏膜面和管腔改变：胃间质瘤主要表现为局部黏膜皱襞变平或消失，无明显胃腔变窄表现；小肠部间质瘤均有不同程度的肠黏膜局限性消失、破坏,仅累及一侧肠壁,并沿肠腔长轴发展,造成肠腔偏侧性狭窄,这种改变具有一定的诊断意义［8］，但GISTs腔外生长呈结节状肿块时,钡餐造影检查较难发现。 CT 、MRI扫描结果可以显示肿瘤的解剖关系，对确定手术方式起到非常重要作用。在对转移灶，尤其是发生肝转移进行评估的时候，阳性率在90％以上［7，9］ 。CT扫描结果也可以用来评估治疗效果：从CT上看，我们通常认为病灶出现体积减小、密度降低和囊性变是对治疗有效的表现，临床上92％对伊马替尼治疗有效的患者会出现这种改变；在病灶囊性变外壁上出现实性结节，或者是囊性变区域密度的增大，被认为是局部复发或者是出现耐药的早期标志，而这些变化往往出现在病灶体积增大之前［1，10］。但CT平扫较难将肿大的淋巴结和腹膜上的转移灶进行鉴别，有学者认为，单个腹腔淋巴结肿大比较少见,CT 增强时GISTs有明显强化,而肿大的淋巴结强化不明显［4］。 PET由于其较高的分辨能力，常常被用来界定原发肿瘤发展程度，了解有无微小转移灶的出现和评估，指导药物治疗［1，4，11］。 超声内镜（EUS）最近也被越来越多的学者推荐用于诊断GISTs。EUS多在第4层（肌层）了解肿瘤的位置、形态、大小和瘤内形态等特征，据文献报道，EUS检查可以发现直径＜2cm的肿瘤［9］。另外，我们还可以在EUS指导下行细针抽吸细胞学检查( fine needle aspiration cytology，FNAC)和内镜下黏膜层或黏膜下层切除（ESMR）对其进行鉴别诊断［3，4，12，13］，但有的学者并不提倡对已经明确的恶性GISTs患者进行此项操作［1］。 影像学检查的阳性率情况目前国内外文献还没有大宗病例报道，但大多数学者认为内镜和CT检查是最基本的术前检查，而最终诊断有赖于术后标本的病理学检查和免疫组化检测［9］。 作为GISTs起源细胞的ICC是胃肠道中唯一表达CD117和CD34的细胞，而GISTs的免疫组化显示过度表达CD117和CD34［5，14］。CD117是一种酪氨酸激酶跨膜受体蛋白，由于其近95％的阳性表达，目前成为确诊GISTs的特异标记物，若配合BCL-2、CD34、SMA、S-100和desmin就可以对GISTs、胃肠道平滑肌肿瘤和神经源性肿瘤进行鉴别，其他免疫标记物如波形蛋白（vimentin）等也有助于判断GISTs的分化和鉴别诊断［1，15～17］。但GISTs的最后确诊仍需要病理组织学检查。 Pauwels等［18］研究认为，在对GISTs患者进行伊马替尼治疗后（＞1年），可能会导致肿瘤形态学和免疫组化特性发生转变，而产生与其他胃肠道肿瘤特性相类似的结果，这就给我们的诊断和鉴别诊断带来了挑战。目前GIST的良恶性可分为3类，恶性指标：（1）组织学证实的转移（肝、网膜、肠系膜等）；（2）浸润到邻近脏器；（3）核分裂相＞10/50 HPF；（4）肿瘤浸润黏膜固有层及肌层；潜在恶性指标：（1）胃部肿瘤＞5.5 cm，肠道肿瘤＞4 cm；（2）核分裂相，胃部肿瘤＞5/50 HPF，肠道肿瘤＞1/50 HPF；（3）肿瘤中心坏死；（4）核异型性明显；（5）瘤细胞丰富，生长活跃；（6）上皮样细胞呈巢状或腺泡状；（7）非整倍体DNA含量高；（8）PCNA及Ki-67表达增高；不具备上述指标者为良性。研究证实确诊时GISTs中10%～30%属于恶性，潜在恶性占70%～90%［9］。 除此之外，Heinrich等［1］认为激酶突变的情况和GISTs患者应用伊马替尼治疗的效果有很大的联系，于是提出了分子基础上的GISTs分类方法：即Sporadic型、Familial型、Pediatric型和NF-1相关型； Yokoi等［19］也提出结合肿瘤有无出血或坏死，肿瘤大小(＜5cm vs≥5cm)和Ki-67标记指数(＜3% vs≥3%)，从组织学上对良、恶性GISTs进行分类，而这几种分类对预后的评估有很大帮助作用［3,4］。 GISTs临床病理分期，国内外学者目前尚无一致的看法［9］。 4 治疗 手术切除是GISTs患者的主要治疗手段［1,20］,而放疗和化疗的治疗效果较差。据统计，大约83%的患者可以进行临床上的根治性切除，但50％的患者会复发、转移［21］。15%～50%的患者就诊时已有转移，治疗应以局部治疗为主，包括腹腔灌注化疗或肝动脉栓塞化疗（TACE）。由于GISTs患者很少有淋巴结转移，术中可以不做淋巴结清扫［4］。GISTs的生长特点是悬垂式，非浸润性，所以扩大性切除病灶并无裨益。当腔镜手术被广泛应用于临床的时候，Nickl等［12］建议把腹腔镜技术应用到GISTs中，将其作为一种诊断和治疗的手段。 GISTs病理生理学机制是由于Kit信号转导系统功能失调引发细胞无序的增殖和凋亡的抑制，而针对c－Kit基因的分子靶点药物——STI-571（imatinib mesylate，甲磺酸伊马替尼，商品名格列卫）的出现使得GISTs的治疗和预后明显改观。对伊马替尼是一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂，是血小板衍化生长因子受体（PDGF-R）和干细胞因子（SCF）受体c-Kit的强抑制剂,并有高度选择性，不同于广谱的抗有丝分裂药，对正常细胞的增殖生长无抑制作用［22］。在2001年即有学者报道应用伊马替尼成功治疗有远处转移的GISTs［14］。目前国内外学者普遍公认患者每日应用伊马替尼400～800mg是最为有效和安全的，并能够很好的耐受。对该药物反应良好的患者当中，中位生存期约为20～24个月，而大研究中心甚至有超过36个月的报道［1，3］。 手术切除是目前所知唯一可以对GISTs患者进行较为彻底治疗的方式，但是术后的结果很大程度上是由是否残存微小转移灶决定的。而正在被广泛研究的应用伊马替尼作为新辅助治疗方案，不仅可以用于手术中彻底切除的原发性GISTs术后预防用药，也可使某些不能切除的原发病灶和转移灶得以顺利切除［6，11，23］。伊马替尼有效的患者用药后病情稳定就应继续服药，直到病情进展［4］。但是伊马替尼只能控制而不能完全治愈GISTs，这已是不争的事实［1］，故有学者建议在使用最大剂量的伊马替尼治疗6～12个月后，如果仍然有影像学可以检测到的病灶，应该采用切除手术或减瘤术［20，24］。 Kit突变发生在几乎所有GISTs患者中，但KIT基因突变并非是伊马替尼治疗的前提条件，对那些占GISTs 6%的没有发生KIT基因突变的患者（CD117阴性），有的学者认为伊马替尼仍具有潜在的作用［25～28］，可以通过促进自然杀伤细胞活性等其他途径来起到和增强其抗肿瘤作用［29］，但这一观点存在争论［1，11］。 对于一些发生肝脏转移而导致肝功能损害的患者，应用伊马替尼治疗被认为仍是安全的［22］。而复发和转移的GISTs患者，适当延长伊马替尼治疗的周期也被认为是有效和安全的［30］。 但随着伊马替尼被广泛应用于治疗GISTs，临床上出现了对其耐药，尤其是对伊马替尼治疗反应良好的患者。有研究表明出现耐药是因为这些患者出现了继发的Kit突变，这也进一步说明了伊马替尼只是一种抑制细胞生长的药物，而不能彻底杀死肿瘤细胞［1，11］。在出现了伊马替尼耐药的情况下，增加药物剂量有时可以减缓肿瘤的复发，如果无效，那么我们就要重新评估患者再次手术的可能性，或者利用射频消融等手段治疗肿瘤。另外，我们也可以应用最新研究的转换酶抑制剂（例如：SU11248）抑制继发性突变，目前这类药物正处在临床试验阶段［1，4，6］。 Blair等［31］发现部分GISTs ras p21，这种标记物不但有助于区别GISTs、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤，ras的抑制剂在不远的将来也可能成为第2个伊马替尼。 早期伊马替尼单药可用于治疗CML，与化疗药物联合使用可增强抗白血病效应，而这种经验是否可以推广到将化疗药物、三氧化二砷及肿瘤血管生成抑制剂等与伊马替尼联合用于治疗GISTs仍有待研究。 5 预后 参考国内外目前普遍采用的评估方法，可以总结为以下几个方面:（1）年龄：患者一般为中老年,较年轻者预后差；（2）性别：男性是GISTs的一个潜在恶性指标［15］；（3）部位:胃恶性GISTs 10年存活率为74% ,而小肠恶性GISTs 10年存活率仅为17% ,发生于胃较小肠的预后好［1，12］；（4）肿瘤大小和核分裂相:肿瘤大（＞5cm）,核分裂相多（＞5mitoses/50HPF）,预后较差［3,12］；（5）恶性度:低度恶性的GISTs有50%复发,60%转移；高度恶性GISTs有83%复发,全部发生转移；（6）免疫组化:仅有波形蛋白阳性表达的GISTs常为恶性,预后较差；增殖标记PCNA、Ki267表达率高,预后差；（7）分子生物学: 有c2kit 基因突变的GISTs比无突变的GISTs预后要差；P16缺失是GISTs患者中一个常见的分子异常表现，而P16（-）的GISTs患者预后较差。除此之外，还有关于p53对患者预后影响的报道［4，32］。但也有学者对GISTs患者的预后是否与Kit突变程度、核分裂程度和肿瘤的大小有关存在争议［17，28，33］。 Koay等［33］研究认为PCR-SSCP（PCR and single strand conformation polymorphism)是相对快速、敏感、和实惠的c-Kit突变分析途径，可以有效地评估酪氨酸抑制剂的治疗效果，从而对患者预后进行分析。 但是我们也很难制定一个对于实施手术切除GISTs患者有意义的预后评估标准，这主要是因为：（1）在引入KIT免疫组化前后的病理诊断存在一定程度的矛盾、存在漏诊和误诊；（2）存在胃部和非胃部的GISTs手术病人；（3）存在原发和局部再发手术的病人；（4）单中心统计手术病人实施手术时间跨度太长［1］。 6 展望 在过去的几年中，对GISTs的诊断和治疗发展可以说是发生了革命性的变化，但仍有许多疑问有待深入研究，未来的研究应该探讨GISTs对伊马替尼不同效应的机制：确定最佳用药方案（最适剂量、时机以及如何与手术联合使用等）和新辅助治疗方案；确定临床病理分期；搞清楚耐药机制，设计新的药物来防止和克服伊马替尼耐药［1，4，21，34，35］。2009年05月10日13964
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