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钟芸诗主任医师 上海中山医院 内镜中心 “还好做了体检。”这是朱先生由衷的感叹,58岁的朱先生在体检胃镜时,竟然发现十二指肠乳头旁有一个巨大的黏膜下肿瘤,有4cm大小。拿到结果后朱先生赶快就诊,当地的外科医生建议进行外科手术切除:胰十二指肠切除术治疗。十二指肠介于胃和空肠之间,全长约25cm,分为球部、降部、水平部和升部四个部分,作为小肠的起始段,是小肠中长度最短、管径最大、位置最深且最为固定的部分,全长呈“C”字形弯曲,包绕胰头。十二指肠乳头位于十二指肠降部的后内侧壁的腔面,是胆总管和胰管的共同开口。因为它既接受胃液,又接受胰液和胆汁,所以十二指肠的消化功能十分重要。由于十二指肠的解剖位置复杂,胰十二指肠切除术,手术切除范围较大,包括部分胰腺、邻近的十二指肠、胆管下端、部分胃及空肠上端,并且需做胆总管、胰管、胃和空肠的吻合。朱先生了解到这是普外科最大的手术后,陷入了恐惧中,“肿瘤切除,需要做这么大的手术,创伤太大了,有没有其他更好的办法?”朱先生实在不能接受如此巨大的手术,经过亲戚朋友多方打听,了解到复旦大学附属中山医院内镜中心的钟芸诗教授,可以通过内镜微创手术的方法帮助患者保留器官。这给朱先生带来了一丝希望,他及家人立刻赶到中山医院内镜中心钟芸诗教授门诊咨询相关治疗方案。 钟教授详细了解朱先生的病情,结合病史资料,首先为朱先生进行了超声胃镜下的穿刺活检,证实朱先生十二指肠的肿瘤病理为胃肠道间质瘤。十二指肠间质瘤作为常见的消化道间质瘤有恶性倾向,且10%-30%为恶性肿瘤,如若单纯进行保守治疗,通常仅能限制肿瘤生长,而无法完全阻断,若间质瘤持续增长,通常较难保护肝胰壶腹和胰腺功能。所以临床上对于十二指肠间质瘤多采取内镜及外科手术治疗。 钟教授为朱先生进行全面综合检查后分析:朱先生的病灶来源于十二指肠降部,靠近十二指肠乳头,固有肌层的肿瘤以腔外生长为主,病灶较大接近4cm,内镜下手术难度极大。因此钟教授首先建议朱先生进行外科手术治疗。但是朱先生考虑到手术创伤大,切除范围广,并发症多等可能出现的各种情况,他态度坚决,强烈要求内镜下切除肿瘤的治疗方式,尽量保留十二指肠功能。考虑到朱先生及家属的意愿,钟教授和他的胃肠道间质瘤MDT团队综合分析病情,为朱先生制定了个性化的诊疗策略:采用伊马替尼药物辅助治疗配合内镜下全层切除手术,尝试在尽可能保留十二指肠功能的前提下,切除该巨大胃肠道间质瘤。朱先生及其家属对于该诊疗方案非常满意,表示一定积极配合。 在钟教授及其胃肠道间质瘤MDT团队的指导下,朱先生开始进行口服伊马替尼药物治疗,并以3个月为一周期按时对该巨大胃肠道间质瘤进行胃镜、超声胃镜、影像学等综合检查,以评估药物治疗疗效。 朱先生根据治疗方案,积极配合疗程,在服用“伊马替尼”3个月后,再次来我院进行综合检查评估,发现肿瘤明显缩小。根据胃镜、超声内镜和增强CT等各项相关检查报告,钟教授和他的MDT团队详细综合评估后,一致认为:朱先生的肿瘤经过药物治疗,目前已经明显缩小,此时可应用内镜下全层切除术对肿瘤进行切除,同时能够保留一部分十二指肠及乳头的功能。这一消息和朱先生及家人沟通后,朱先生及全家人都非常感谢钟教授和他的团队,朱先生在期待和紧张中,终于等到了内镜手术的这天。 事实证明朱先生的紧张完全是多余的,中山医院的内镜中心手术室中,消化内镜的镜头仿佛是钟教授手臂的延伸,电刀精准而优雅的将肿瘤逐步剥离,至全层切除,利用尼龙绳配合金属夹技术对切除术后的巨大创面安全地进行内镜下缝合。手术终了,周围观摩的医生还沉浸在钟教授的精湛技艺中…… 几天后,拿到病理报告的朱先生彻底放下心来,报告显示病灶已经完全切除,十二指肠间质瘤具有部分肿瘤细胞退变现象,NIH危险度评估为中等危险度。朱先生术后状态良好,继续持续服用“伊马替尼”以预防肿瘤复发。 术后3个月朱先生随访,综合检查评估后提示,内镜下肿瘤切除创面恢复良好,未见病灶复发及转移。经过长期随访复查,朱先生无肿瘤复发及转移情况,且十二指肠及十二指肠乳头功能得到保留,生活质量良好。 相较于其他位置的胃肠道间质瘤,十二指肠降部间质瘤由于特殊的位置,使其有两点特征:一是若位于乳头附近,则可能压迫乳头造成胆管堵塞,后续导致黄疸,胰腺炎等严重后果;二是外科胰十二指肠切除术难度高,手术切除范围较大,需要切除部分胰腺、胃、十二指肠等多个部位,病人术后恢复时间较长,且容易合并相关并发症。钟教授及其胃肠道间质瘤MDT团队,创新性的提出先药物转化治疗,病灶缩小后,再进行内镜手术的转化治疗理念,给了患者避免外科大手术的机会,为十二指肠乳头附近的间质瘤无法进行内镜下手术的患者带了福音。 伊马替尼作为新辅助治疗药物用于胃肠道间质瘤的疗效明显,能够达到降低手术风险及限制进展迅速的肿瘤等目的。因此,伊马替尼对于消化道巨大难以内镜微创切除的胃肠道间质瘤提供了一个新的治疗选择。既往研究层曾报道术前短期应用伊马替尼可以使约70%的患者降低肿瘤代谢水平和减少肿瘤血流;肿瘤细胞在一定程度上出现凋亡,且细胞凋亡程度与应用伊马替尼时间长短呈正相关。同时,本中心发现对于巨大的胃肠道间质瘤,术前规律服用伊马替尼配合严格的全面随访方案,肿瘤体积可最小缩小术前体积的30%,且呈现明显的血供减少现象。因此,伊马替尼新辅助治疗配合内镜下严格随访及微创切除技术,为具有类似疾病和疑虑的患者带来了同时保证疾病治愈和生活质量的“双优”策略。 钟芸诗教授及其胃肠道间质瘤MDT团队,综合考虑到患者的生活质量和诊治疗效的问题,采用重要器官功能保护的革新治疗理念,在为患者尽可能保留器官功能的基础上,运用内镜下全层切除技术达到治愈性切除病变,配合后续药物的治疗和密切随访,提高患者的术后生活质量,从而达到“肿瘤治愈”与“保留器官”的两全其美。 复旦大学附属中山医院内镜中心钟芸诗教授团队,对于新辅助化疗联合内镜下切除术,综合治疗胃肠间质瘤,已经积累了丰富的临床经验。既免除了患者的手术之苦(不开刀),又保留了器官的完整性及正常生理功能,更重要的是患者的长期生存情况不受影响,生活质量十分满意。让病人保器官、保功能成为现实。 专家介绍 钟芸诗教授,复旦大学附属中山医院内镜中心副主任,教授,博导。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国抗癌协会消化道息肉及癌前病变专业委员会副主任委员,中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会副主任委员,中国抗癌协会大肠癌专业委员会TEM学组副组长,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会经肛门微创手术专业学组、早诊早治学组副组长,世界内镜医师协会消化内镜微创联盟理事长,中华消化内镜学会大肠镜学组委员,上海市抗癌协会消化内镜专业委员会秘书长,上海市消化内镜学会委员兼任大肠镜学组副组长。主要从事消化道肿瘤的内镜治疗和基础研究。在国际上较早开展并熟练掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各种内镜诊疗操作。 专家门诊时间:周一下午,周四上午2023年06月05日 758 1 4
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钟芸诗主任医师 上海中山医院 内镜中心 周女士因持续5个月具有排便不尽感,来到当地医院进行电子肠镜检查,发现直肠距离肛门2cm处长了个巨大的粘膜下肿瘤,病变累及直肠10cm。经过电子肠镜,超声内镜及腹部核磁共振等影像学的综合评估,考虑该病变为直肠的胃肠道间质瘤可能性大。该肿瘤不仅巨大,且位于超低位直肠,若行传统外科手术,则将面临永久失去肛门功能的问题,术后患者的生活质量严重下降。周女士接受不了后半辈子和“粪袋”一起生活,倾向于尝试一切办法,在治愈性切除的前提下,保留肛门功能。因此,全家人及亲戚、朋友都开始四处寻访,终于打听到复旦大学附属中山医院内镜中心钟芸诗教授可以通过内镜微创解决类似问题,便第一时间来到了钟教授门诊。钟教授详细地了解周女士病情及其意愿,依据周女士情况进行了一系列的综合检查评估,并运用超声内镜引导下的细针穿刺技术,成功对该超低位直肠粘膜下病变进行穿刺活检,病理提示肿瘤是以梭形细胞为主的胃肠道间质瘤。在全面评估周女士的病情后,考虑到周女士及家属强烈的保肛意愿,钟教授的胃肠道间质瘤MDT团队为其制定了个性化的诊疗策略:采用伊马替尼药物辅助治疗配合内镜下全层切除手术,尝试在尽可能保留肛门功能的前提下,切除该巨大胃肠道间质瘤。周女士的心中的一块石头终于落在了地下,并表示一定严格配合治疗。 在钟教授及其MDT团队的指导下,周女士开始进行口服伊马替尼药物治疗,并以3个月为一周期按时对该巨大胃肠道间质瘤进行肠镜、超声肠镜、影像学等综合检查,以评估药物治疗疗效。周女士在服用伊马替尼9个月后,复查发现肿瘤明显缩小,综合评估肿瘤体积减小至原来的3/10。 经钟教授的胃肠道间质瘤MDT团队综合评估后,认为此时可应用内镜下全层切除术对肿瘤进行切除,且能够达到保留肛门功能的目的。复旦大学附属中山医院的内镜中心,一台肠镜下直肠肿瘤全层切除手术顺利进行,钟教授娴熟、自如、快速、精准地全层切除了直肠肿瘤,利用尼龙绳联合金属夹技术对术后的巨大创面安全地进行内镜下缝合。整个手术仅半小时余,标本取出时刻,掌声全场响起…… 术后病理结果提示:(直肠)胃肠道间质瘤,可见肿瘤退缩,切缘为阴性,无肿瘤细胞的残留。这意味着周女士在保留了肛门功能的前提下,顺利从体内拿走了肿瘤。术后周女士整体状况良好,3天后顺利出院。 经过长时间的随访,周女士直肠肿瘤无复发、无转移,且肛门功能得到保留,生活质量良好。 专家提示:肠道间质瘤(GIST)是消化道最常见的间叶组织源性肿瘤,被认为起源于胃肠道肌层中的Cajal间质细胞,具有恶性倾向。GIST具有10%-30%的恶性倾向,恶性程度与病变的体积与定位相关,但无特异性临床症状,致患者忽视病情,错过最佳诊治时机。相比于胃和小肠GIST,直肠GIST较罕见,约占全部GIST的5%,但恶变风险更高,预后更差。相关治疗指南指出直肠GIST无论体积大小,应在进行超声内镜和MRI后活检,以完整手术切除治疗为主,靶向药物治疗为辅。由于直肠具有特殊的解剖结构,较大的低位直肠GIST在常规外科手术中难以保留肛门,使患者的生活质量显著下降。 伊马替尼经多中心临床研究验证,可作为转移或直径较大难以切除GIST的首选辅助治疗方式。多篇研究发现患有较大难以切除GIST的患者通过规律服用伊马替尼,能明显观察到肿瘤明显缩小,甚至缩小至服药前体积的30%。 因此,钟芸诗教授及其胃肠道间质瘤MDT团队提出,针对位于消化道重要部位的较大GIST,例如位于低位直肠肛门附近及胃贲门附近的巨大GIST,可采用伊马替尼药物治疗使肿瘤缩小,配合规律随访和个性化的诊疗方式,经评估选择适当的时间点采用内镜下微创技术进行完整病灶切除,从而在治疗疾病的基础上,保留了患者重要器官的功能,改善患者生活质量。 钟芸诗教授及其胃肠道间质瘤MDT团队,革新胃肠道间质瘤的治疗理念,力求为患者争取保留肛门功能的机会的前提下,运用快速发展的内镜下微创技术治愈性切除病变。既免除了患者的手术之苦(不开刀),又保留了器官的完整性及正常生理功能,更重要的是患者的长期生存情况不受影响,生活质量十分满意。让病人保器官、保功能成为现实。 专家介绍 钟芸诗教授,复旦大学附属中山医院内镜中心副主任,教授,博导。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国抗癌协会消化道息肉及癌前病变专业委员会副主任委员,中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会副主任委员,中国抗癌协会大肠癌专业委员会TEM学组副组长,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会经肛门微创手术专业学组、早诊早治学组副组长,世界内镜医师协会消化内镜微创联盟理事长,中华消化内镜学会大肠镜学组委员,上海市抗癌协会消化内镜专业委员会秘书长,上海市消化内镜学会委员兼任大肠镜学组副组长。 主要从事消化道肿瘤的内镜治疗和基础研究。在国际上较早开展并熟练掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各种内镜诊疗操作。 专家门诊时间:周一下午,周四上午2023年05月19日 493 0 0
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钟芸诗主任医师 上海中山医院 内镜中心 李先生因进食梗阻感至当地医院进行胃镜检查,发现贲门及胃底处可见一约76cm的巨大黏膜下隆起病灶,超声胃镜提示病变起源于固有肌层,胃镜、超声胃镜及腹部增强CT等影像学检查显示该病变主要向胃腔外突出,且内部可见坏死区,综合考虑贲门巨大胃肠道间质瘤可能性大。如此巨大的胃部贲门处肿瘤,传统的外科手术是既往治疗的主要方法。但外科手术创伤巨大,且胃体贲门处是人体消化道组成的重要部分,永久失去贲门功能将会导致严重反流性食管炎及胃腔狭窄等严重并发症,对患者的生活质量产生严重影响。因此,李先生及其家属仍希望能够找到在保留贲门功能的前提下切除肿瘤的治疗方法。李先生及其家属询问了多处相关专家的建议,了解到复旦大学附属中山医院内镜中心钟芸诗教授可以通过药物结合内镜下微创手术治疗此类问题,通过远程网络问诊与钟教授进行了详细的病情交流。钟教授评估患者现存问题及诉求后,建立其来到中山医院进行进一步详细检查和综合评估,考虑是否能够满足李先生尽可能保留贲门功能的前提下,利用内镜下微创治疗技术对该巨大的胃贲门黏膜下肿瘤进行完整的切除。钟教授详细了解李先生的病情,为其进行更加细致的检查,从而为个性化治疗策略的评估提供依据。为进一步确定该病灶的性质,钟教授利用超声内镜引导下的细针穿刺技术,成功对该黏膜下病变进行活检取材,病理提示肿瘤是以梭形细胞为主的胃肠道间质瘤。考虑到李先生及家属强烈要求保留胃贲门的意愿,钟教授的胃肠道间质瘤MDT团队为其制定了个性化的诊疗策略:采用伊马替尼药物辅助治疗配合内镜下全层切除手术,尝试在尽可能保留贲门功能的前提下,切除该巨大胃肠道间质瘤。李先生及其家属对于该诊疗方案非常满意,表示一定积极配合。 在钟教授及其MDT团队的指导下,李先生开始进行口服伊马替尼药物治疗,并以3个月为一周期按时对该巨大胃肠道间质瘤进行胃镜、超声胃镜、影像学等综合检查,以评估药物治疗疗效。在规范服用药物6个月后,李先生复查胃镜、超声胃镜及腹部增强CT等检查,结果提示该病灶较前缩小1/2。经钟教授的胃肠道间质瘤MDT团队综合评估后,认为此时可应用内镜下全层切除术对肿瘤进行切除,同时能够保留一部分贲门的功能。中山医院的内镜中心手术室,钟教授娴熟地为李先生进行内镜下贲门肿瘤全层切除手术。在周围观摩医生的掌声中,钟教授快速、精准地切除了原本肿瘤所在的部位,利用尼龙绳配合金属夹技术对切除术后的巨大创面安全地进行内镜下缝合。术后病理结果提示该贲门胃肠道间质瘤具有部分肿瘤细胞退变现象,NIH危险度评估为中等危险度。李先生术后状态良好,继续持续服用伊马替尼以预防肿瘤复发。术后3个月随访胃镜提示内镜下全程切除创口恢复良好,未见病灶复发。经过长期随访,李先生无肿瘤复发及转移,且贲门功能得到保留,生活质量良好。胃部是胃肠道间质瘤发生率最高的部位,占全消化道胃肠道间质瘤的50%-60%,其中以胃中上部最为多见。常见的治疗方式包括传统的外科开腹手术、腹腔镜下微创手术及内镜下微创切除等,以达到胃肠道间质瘤的R0切除。相比于胃部其他位置的肿瘤,位于贲门这一特殊解剖部位的巨大间质瘤增加了手术方式选择的难度。传统外科手术能够保证肿瘤的R0切除,但术后贲门功能丧失可能导致严重的反流性食管炎等其他严重并发症。由于贲门位于食管及胃部的交接处,该位置的巨大胃肠道间质瘤手术操作难度大及肿瘤破裂导致进展转移可能的风险。同时,由于解剖学位置的影响,肿瘤位置越靠近贲门处,定位更加困难,切除难度越大。因此,传统手术在治疗贲门处胃肠道间质瘤时往往会同时切除食管及部分胃,具有术后食管狭窄、胃贲门入口处狭窄及胃部分组织受到损伤的风险,需要重复外科手术治疗相关并发症,无论对于患者的身体、精神或者经济上都带来了巨大的负担。并且,术后可能出现严重进食困难、贫血及食物反流等需要长期反复医疗干预才能得到缓解的并发症,对患者的生活质量产生重大影响。伊马替尼作为新辅助治疗药物用于胃肠道间质瘤的疗效明显,能够达到降低手术风险及限制进展迅速的肿瘤等目的。因此,伊马替尼对于消化道巨大难以内镜微创切除的胃肠道间质瘤提供了一个新的治疗选择。既往研究层曾报道术前短期应用伊马替尼可以使约70%的患者降低肿瘤代谢水平和减少肿瘤血流;肿瘤细胞在一定程度上出现凋亡,且细胞凋亡程度与应用伊马替尼时间长短呈正相关。同时,本中心发现对于巨大的胃肠道间质瘤,术前规律服用伊马替尼配合严格的全面随访方案,肿瘤体积可最小缩小术前体积的30%,且呈现明显的血供减少现象。因此,伊马替尼新辅助治疗配合内镜下严格随访及微创切除技术,为具有类似疾病和疑虑的患者带来了同时保证疾病治愈和生活质量的“双优”策略。钟芸诗教授及其胃肠道间质瘤MDT团队,综合考虑到患者的生活质量和诊治疗效的问题,采用重要器官功能保护的革新治疗理念,在为患者尽可能保留器官功能的基础上,运用内镜下全层切除技术达到治愈性切除病变,配合后续药物的治疗和密切随访,提高患者的术后生活质量,从而达到“肿瘤治愈”与“保留器官”的两全其美。复旦大学附属中山医院内镜中心钟芸诗教授团队,对于新辅助化疗联合内镜下切除术,综合治疗胃肠间质瘤,已经积累了丰富的临床经验。既免除了患者的手术之苦(不开刀),又保留了器官的完整性及正常生理功能,更重要的是患者的长期生存情况不受影响,生活质量十分满意。让病人保器官、保功能成为现实。 专家介绍 钟芸诗教授,复旦大学附属中山医院内镜中心副主任,教授,博导。中国临床肿瘤学会(CSCO)理事,中国抗癌协会消化道息肉及癌前病变专业委员会副主任委员,中国人体健康科技促进会肠息肉防治专业委员会副主任委员,中国抗癌协会大肠癌专业委员会TEM学组副组长,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会经肛门微创手术专业学组、早诊早治学组副组长,世界内镜医师协会消化内镜微创联盟理事长,中华消化内镜学会大肠镜学组委员,上海市抗癌协会消化内镜专业委员会秘书长,上海市消化内镜学会委员兼任大肠镜学组副组长。 主要从事消化道肿瘤的内镜治疗和基础研究。在国际上较早开展并熟练掌握包括ESD、EFTR、EUS、ERCP等各种内镜诊疗操作。 专家门诊时间:周一下午,周四上午2023年05月16日 347 0 2
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2023年03月30日 33 0 0
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苏锦松副主任医师 郑大一附院 结直肠肛门外科 7 GIST病理检查7.1 基本诊断 大多数GIST术后标本可通过形态学及免疫组化检查做出明确的病理学诊断。病理学诊断报告应对以下项目进行描述:(1)肿瘤来源,对原发、复发及转移进行区分。(2)肿瘤发生部位,对于胃GIST则需进一步报告其具体部位。(3)生长方式,如内生型、外生型及混合生长型等。(4)肿瘤组织学类型。(5)肿瘤大小。(6)肿瘤数目,多发GIST应对各病灶具体部位、直径等进行详细报告。(7)核分裂象计数。建议采用5mm2计数。(8)肿瘤是否破裂。(9)有无肿瘤性浸润及浸润层次。(10)有无肿瘤性坏死及坏死部分所占比值。(11)手术切缘。(12)淋巴结是否存在转移。(13)接受过术前靶向治疗者可进行组织学疗效评判。(14)免疫组织化学指标[6]。7.2 危险度评估 GIST的危险度评估仅针对行完全切除的原发GIST,对活检标本、复发转移性GIST及靶向治疗后GIST不宜行危险度评估[6]。 常见的原发GIST危险度评估系统包括2008年改良版美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth,NIH)分级[24]、2013年版WHO标准[25]、美国国防病理学研究所(ArmedForcesInstituteofPathology,AFIP)标准[26]、美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南[8]等。考虑实用性及操作便捷性,优先推荐使用2008年改良版NIH分级。建议在临床实践中结合多种评估系统综合考量,需要注意的是,常用的危险度评估标准并不适用于PDGFRAD842V突变型、NF1相关性及SDH缺陷型等特殊类型GIST。此外,术前治疗组织学疗效评价及其与预后之间是否存在相关性尚无公认标准,有待进一步研究。8 GIST基因检测8.1 一代测序 基因检测对预测GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有重要指导作用。考虑到GIST的恶性潜能及后续潜在治疗需求,推荐对所有完整切除的GIST标本常规进行基因检测,对拟行术前治疗、晚期及继发耐药GIST病人建议行基因检测。基因检测位点至少应包括c-kit基因第9、11、13和17号外显子以及PDGFRA基因第12、18号外显子[5-6]。 原发c-kit基因突变可表现为多种突变类型,其中c-kit第11号外显子突变最为常见,约占65%,突变方式包括缺失突变、点突变、重复插入突变和混合突变。其次,c-kit第9号外显子突变约占10%,>95%的c-kit第9号外显子突变方式为重复插入突变。c-kit第13、17号外显子突变少见,分别约为1.5%和1.0%。PDGFRA突变整体较为少见,约占所有GIST的5%~10%[27-28]。 c-kit和PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效相关。明确基因突变具体类型对评估肿瘤生物学行为、制定整体治疗策略具有参考价值,检测报告中应对基因突变具体类型加以描述。c-kit突变中第13号外显子突变预后相对好于其他c-kit突变[29]。c-kit第11号外显子缺失突变较非缺失突变预后差,特别是557~558缺失突变生物学行为较其他缺失突变更差[30]。c-kit第9号外显子突变型GIST对伊马替尼敏感性相对较差,晚期病人需增加伊马替尼剂量,但目前暂无证据表明此类病人接受辅助治疗应增加伊马替尼剂量[31]。PDGFRA突变型GIST病人整体预后较好,但PDGFRA第18号外显子D842V突变型GIST对伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼等均原发耐药。NAVIGATOR研究(NCT02508532)显示,阿泊替尼(avapritinib)治疗不可手术切除或转移性PDGFRA外显子18突变GIST病人的总缓解率达86%。2020年1月,美国食品药品监督管理局(FDA)批准avapritinib用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可手术切除或转移性GIST病人[32]。野生型GIST是指病理学诊断符合GIST,而未检测到c-kit和PDGFRA基因突变的一类GIST。部分野生型GIST如SDH缺陷型GIST,对伊马替尼反应差,具有抑制肿瘤血管生成作用的靶向药物如舒尼替尼或瑞戈非尼可能有一定治疗效果[33]。8.2 NGS及液体活检 对一代测序结果为野生型或靶向药物治疗耐药的GIST病人可考虑行NGS检测。通过NGS检测可发现潜在的基因突变或治疗靶点,为后续治疗提供更多选择[34]。目前NGS在GIST中应用逐渐开展,但应在有资质的单位进行检测以保障结果可靠性。 液体活检技术主要包括循环肿瘤细胞检测、循环肿瘤DNA检测、循环肿瘤RNA检测及循环外泌体RNA检测。相关技术在GIST领域中的临床应用报道较少,目前仅用于探索性研究[35]。有研究表明,肿瘤直径>10cm或Ki-67>5%的晚期GIST病人血液循环肿瘤DNA检测与组织DNA检测结果具有较高的一致性[36]。9 靶向药物治疗9.1 辅助治疗 完整切除术后的GIST存在复发风险,建议对改良NIH分级为中-高危的GIST病人行伊马替尼辅助治疗。综合目前的国内外临床实践指南,建议高危GIST及非胃来源中危GIST病人应接受≥3年伊马替尼辅助治疗,胃来源中危GIST病人辅助治疗应≥1年,辅助治疗标准剂量为400mg/d[37-38]。为病人制定辅助治疗方案时除依据病人危险度分级外,还应同时结合肿瘤组织形态学特征、基因突变具体类型及术中情况等综合考虑,如对肿瘤最大径接近5cm但危险度分级为低危的非胃GIST或肿瘤破裂的GIST可酌情予以伊马替尼辅助治疗或延长辅助治疗时间。9.2 复发转移或不可切除GIST靶向治疗 靶向治疗是晚期GIST首选治疗方案,治疗前行基因检测有助于预测疗效及指导靶向药物使用。伊马替尼是晚期GIST的一线治疗药物,初始推荐剂量为400mg/d[39]。对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST,国外研究显示该类型对400mg/d伊马替尼治疗反应不佳,增量至800mg/d后预后更好[31]。综合考量我国病人的治疗反应和依从性,对于c-kit第9号外显子突变的晚期GIST病人可采用伊马替尼600mg/d初始剂量,如伊马替尼治疗有效,应持续用药直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。 对于标准剂量伊马替尼治疗后进展者,建议换用舒尼替尼或伊马替尼增加剂量治疗。舒尼替尼治疗方案可考虑50mg/d(服药4周,停药2周)方案或37.5mg/d连续服用[40]。目前,瑞派替尼(ripretinib)对照舒尼替尼治疗伊马替尼治疗后疾病进展的晚期GIST病人多中心Ⅲ期临床研究(INTRIGUE,NCT03673501)已结束入组,该研究有可能会改变晚期GIST二线治疗格局[41]。此外,有研究表明,继发c-kit第17号外显子突变的部分GIST病人直接换用瑞戈非尼可取得较好疗效[42]。 对于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败的晚期GIST,GRID研究(NCT01271712)表明使用瑞戈非尼可显著延长病人总生存时间,因而目前瑞戈非尼被推荐用于伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的三线治疗[43]。国际多中心Ⅲ期临床研究(INVICTUS,NCT03353753)证实,ripretinib对比安慰剂显著改善四线及四线以上晚期GIST病人无进展生存期和总生存期。2020年5月,美国FDA批准ripretinib用于GIST四线治疗。对于无法获得四线治疗或治疗失败的GIST病人,建议加入新药临床研究或考虑给予既往治疗有效且耐受性好的药物进行维持治疗及最佳支持治疗。9.3 药物疗效判定 接受靶向治疗的病人应定期行影像学检查评价疗效。对于带瘤生存病人建议依据增强CT检查结果,参照Choi标准评价靶向治疗疗效[44]。CT扫描范围应包括整个腹盆腔区域;测量肿瘤最大径线、增强静脉期病灶整体CT值(Hu)及多个病灶的平均CT值。对于造影剂过敏的病人,可考虑结合MRI等影像学检查综合判断疗效。PET-CT扫描评估靶向药物疗效较为敏感,适用于靶向药物疗效的早期评价。9.4 用药注意事项 在病人服用靶向药物前应详细告知其服药方法、服用剂量及服药后可能产生的常见不良反应及处理措施以增强病人依从性。推荐利用科普书籍、宣教手册、患教会及网络等方式进行病人教育及指导。服用伊马替尼期间病人需注意以下几点:建议固定每天服药时间,推荐餐中服用;动态监测血常规及肝肾功能,尤其是在用药初期推荐每1~2周应进行动态监测;服药期间避免食用葡萄柚、杨桃和塞维利亚柑橘以及其相应的果汁,以免影响靶向药物的血药浓度。9.5 靶向治疗不良反应及处理 多数病人在靶向治疗期间会出现不良反应,但绝大多数属轻到中度,建议参照常见不良事件评价标准(commonterminologycriteriaforadverseevents,CTCAE)进行不良反应分级。针对靶向治疗的不良反应,应及时识别并妥善处理,这对增强病人依从性及更好地发挥靶向药物疗效具有重要意义。9.5.1 伊马替尼治疗期间常见不良反应 (1)水肿和水钠潴留:常表现为眶周或双下肢水肿,多于清晨较重[45]。1~2级可不做处理,但当病人发生严重水钠潴留,须停用靶向药物,并使用利尿剂或增加利尿剂用量。在水肿得到控制之后,可减量恢复治疗。(2)消化道反应:常见的消化道反应包括食欲减退、恶心、呕吐及腹泻等。对于1~2级呕吐无需特殊处理或嘱病人清淡饮食,3~4级呕吐者应减量或停药,并予以5-HT3受体拮抗剂等药物。对于1~2级腹泻无需降低剂量,嘱病人清淡饮食,治疗上予以肠道微生态制剂等对症处理。若出现3~4级腹泻,应停止靶向药物治疗,予以蒙脱石散或洛哌丁胺等药物治疗,并补充水分及电解质,待症状减轻至≤1级再恢复用药。(3)皮疹:伊马替尼相关皮疹的发生率高于舒尼替尼,且服用伊马替尼800mg/d发生皮疹的可能性更大。对于1~2级皮疹,口服抗组胺药和局部使用激素类软膏等可缓解症状,如效果不佳可口服激素治疗。对于反复出现的3级或4级皮疹,应中断靶向药物并予以口服激素治疗,直到皮疹完全消退,再尝试从低剂量开始恢复治疗,需警惕恢复治疗后皮疹再次发生,以及威胁生命的严重剥脱性皮炎等。(4)骨髓抑制:贫血、中性粒细胞减少及血小板减少较为常见。1级贫血可不予特殊处理,对≥2级贫血,应参考血常规、铁蛋白、叶酸及维生素B12等检测结果予以相应处理。对于1~2级中性粒细胞减少可采用具有明确适应证的中成药等;对于3~4级中性粒细胞减少者,需注射短效或长效粒细胞集落刺激因子。≥3级的血小板减少者应给予重组人促血小板生成素或白介素-11。对于经药物治疗后反复出现3~4级骨髓抑制者,可考虑降低靶向药物剂量,如伊马替尼从400mg/d调整为300mg/d。(5)肌痛及肌痉挛:肌肉痉挛主要发生在手、足、小腿和大腿。肌肉疼痛,尤其是大腿肌肉疼痛可能与温度和运动相关。1~2级肌痛及肌痉挛病人多可通过穿着保暖衣物获得缓解。对于3~4级肌痛及肌痉挛可予以钙镁补充剂等。若药物治疗无法缓解症状,应中断靶向治疗,待症状消失后再尝试低剂量恢复治疗。(6)其他不良反应:靶向药物可能导致病人色素减退、脱发、眉毛或睫毛脱落。毛发改变通常具有自限性,停药后可好转,一般不需处理或调整药物剂量。结膜出血是伊马替尼较常见眼部不良反应,对1~2级结膜出血可不予特殊处理,通常可自行缓解;对症状严重者需局部使用类固醇激素药物;药物治疗无效或反复出现的结膜出血应考虑降低靶向药物剂量或停药。此外,间质性肺炎是酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)治疗较为罕见的不良反应,但临床医师应高度重视。高度怀疑病人为TKI相关间质性肺炎时应立即停药,予以对症支持治疗,必要时早期予以糖皮质激素[46]。此类病人需慎重考虑是否继续接受靶向治疗,若继续使用TKI药物,应密切随访。9.5.2 舒尼替尼和瑞戈非尼可能导致一些特殊的不良反应 (1)高血压:服用舒尼替尼和瑞戈非尼的病人可能出现高血压[47]。对于≥2级高血压,应服用降压药,推荐使用血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(如氯沙坦钾)。高血压通常不需停用或调整靶向药物剂量,但出现高血压危象[收缩压>200mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压>120mmHg]的病人需立即停药,请心内科医生会诊,制定合适的治疗策略,直至血压得到控制。(2)手足综合征(hand-footsyndrome,HFS):也称手足皮肤反应,易发生于舒尼替尼和瑞戈非尼治疗过程中,主要表现为双侧手掌、足底红斑等,可伴感觉异常或与感觉异常同时出现红斑部位皮肤剥脱和疼痛;同时可有区域性皮肤角化,可伴结茧。有文献报道舒尼替尼37.5mg/d持续给药可降低HFS的发生率[48]。病人出现HFS后需早期使用护肤露和润肤剂、穿着柔软衣物鞋袜及戴手套以改善症状。对于2~3级HFS,应暂停靶向治疗,症状消失后再恢复治疗。对症状严重的病人,需永久性降低TKI剂量。(3)甲状腺功能减退:舒尼替尼治疗期间易出现甲状腺功能减退。病人开始舒尼替尼治疗前及服药期间应动态监测甲状腺功能。对1级甲状腺功能减退可不予特殊处理,对≥2级症状明显的甲状腺功能减退可采用左甲状腺素钠片替代治疗。舒尼替尼所致甲状腺功能减退多为自限性,一般不需下调剂量或停止用药,但若出现较严重的甲状腺毒症应停用舒尼替尼并予以干预。9.6 伊马替尼血药浓度监测 伊马替尼血药浓度监测对评价药物疗效、规避不良反应及制定个体化治疗方案具有重要意义。研究表明,对于晚期GIST病人,若伊马替尼血药谷浓度<1100μg/L,疾病将很快进展,提示伊马替尼血药浓度与晚期GIST病人临床疗效存在相关性[49]。研究显示,伊马替尼服药依从性差的病人血药浓度显著降低,可能对临床结局产生影响[50]。此外,有文献报道,白细胞减少等不良反应与血药浓度相关,可通过血药浓度监测指导不良反应处理和药物剂量调整[51]。 建议对服用伊马替尼的晚期GIST、伊马替尼相关性不良反应较严重及疑似服药依从性差的病人进行血药浓度监测。推荐使用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)法检测伊马替尼血药浓度[52]。进行血药谷浓度监测时,应注意监测浓度前应口服相同剂量伊马替尼≥28d且采血时间为末次服药后22~26h[53]。2023年03月26日 174 0 0
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张春礼副主任医师 郑州人民医院 普外科 这是一个让人既苦恼又无奈的故事,2020年3月我为她做了腹腔巨大肿瘤,术后诊断为腹腔恶性胃肠间质瘤,高度复发风险,术后4周开始一直规律口服伊马替尼400mg/d,病友无明显不良反应。术后每三个月复诊一次,未见复发表现。在我的记忆里她最后一次来我处复诊是2021年9月,而我告诉她要坚持3年复诊,每三个月复诊一次,伊马替尼口服3年。这是一个高度复发风险的胃肠间质瘤,恶性,规律口服伊马替尼400mg/d,每三月复诊一次,复诊腹腔CT增强或磁共振。术后1年余,未见复发征象,也许是疫情原因也许是其他原因,病友自行停药。停药的原因是自己复诊一年多也没复发,估计停药很久了。 20天前我接到远在江浙的病友电话,说肝胃间隙发现一个6cm的占位,考虑复发,问我怎么办?才知道病友三个月前上腹部CT发现有一个1.5cm的肿物,就诊医院告诉她不用管,而她也没有咨询我,短短2个月进展到6cm。我告诉病友增加伊马替尼600mg/d口服2周后复查CT明确有无效果。今日再次联系病友前往浙江某肿瘤医院进行了开腹手术,腹腔多发转移灶,仅仅取了活检,基因检测结果未回,病友也停了伊马替尼。我建议她改为舒尼替尼37.5mg口服,待基因检测结果后决定药物。病友唯唯诺诺不置可否。让人叹息。 胃肠间质瘤术后,根据病理诊断以及基因检测,经管医生,特别是主刀医生都会告知间质瘤良恶性倾向,复发风险,口服靶向药物伊马替尼剂量,时长,出现不良反应的处理和防范。诊断为恶性胃肠间质瘤,擅自停药的后果很严重。 一点感悟,一点提醒,恶性胃肠间质瘤术后口服伊马替尼时长和随诊事项,一定要遵医嘱。2023年03月06日 196 0 0
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王志刚主任医师 上海市第六人民医院 胃肠外科 好,这位啊哟,我们时间过得非踌啊,已经一个小时多了,那我们也差不多了,我再回答一个问题啊,那么其他问题大家可以在留言我们再慢慢交流,小肠间质瘤术后病理高危好啊,高危度啊,就是高危啊,切近了能治愈吗? 啊,小肠间质瘤术后呢,如果是高危的话,你是要用药的啊,通常医生可能会建议你用三年的靶向药,也就是格列卫啊,这个化学名叫伊马替尼,对吧?呃,高危呢,其实不单纯要根据这个。 病理来来来来来评价的,实际上其实是个综合评价打分的,包括这个间质流的大小啊,它的核分裂项啊,显微镜强的核,它的核分裂项这些指标来判断,如果它下来确实是一个高危,所谓高危,中危,低危呢,它指的是复发的危险度。 因为它的复发危险度还是蛮高的,一个是这个肠道的复发,一个是肝脏转移。 所以这个情况切干净了,治愈率很高,但是一定要遵医嘱吃药的啊,这个药。 呃,吃和不吃那是有啊显著差异的,非常非常显著差异的,这个间质瘤手术后的这个靶向药呢,不同于其他任何疾病靶向药,它是人体这种实体性肿瘤唯一的一个针对病因的靶向药啊,因为小肠间间质瘤这个病呢,是一个病因明确的肿瘤。 不多的啊,人体的肿瘤当中应该明确的是极少的,那2023年02月27日 62 0 0
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王志刚主任医师 上海市第六人民医院 胃肠外科 哦,这个病人是问的是啊,胃底有一个直肠啊,直径0.8厘米的粘膜下隆起,来源于固有基层。 呃,考虑基因质瘤可能性大,您看怎么治疗啊,这个应该是做了超声内镜的啊,才能看到层次,那么来源于固有基层,这种情况呢,多半啊,多半从经验上来判断是间质瘤,呃,这么小的一个间质瘤呢,我一般在两公分之内啊,我们都认为它是良性的啊,其实不需要治疗的。 不需要为了这么一个病灶特殊去治疗的,这一般都是做胃镜筛查的时候呢,偶然发现的,呃,其实我们去做个CT都未必看得见的,只要定期复查就可以了。 啊,如果它不长大,可以不去管它。 那么如果长大了啊,比如说长到三公分五公分,甚至呃,就出血了啊,这个胃底这个部位是间质瘤最好发的一个部位。 啊,再去处理也不迟啊,可以不去管它啊,这种小的一个良性的间质瘤,不去管它就可以了。 好,我们再看几个问题啊。 呃,王主任好,病人84岁,前三年做过肠道。2023年02月09日 123 0 0
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