未分化结缔组织病

未分化结缔组织病，是指具备一些结缔组织病相关临床表现，然而又不符合任意一种特定疾病的诊断/分类标准。它可能是某一种结缔组织病的早期阶段或者顿挫型，在一部分患者也可能是一种独立的疾病或状态。未分化结缔组织病的发病年龄多数在18～67岁之间，育龄期女性相对比较多见。目前认为性别和疾病的发生与发展有关，男、女比例可能为1：4～1：6。 未分化结缔组织病通常起病比较隐匿，从出现异常到就诊的平均时间通常比较长，达2～3年。患者的临床表现通常比较轻，以发热、皮疹、关节痛等非特异性症状常见。有研究提示，相当一部分未分化结缔组织病患者最早出现的临床表现为关节炎、雷诺现象及皮肤黏膜损害。相反，一些重要的脏器，比如肾脏、肺、心脏及中枢神经系统病变相对比较少见。对于绝大多数患者而言，不舒服的感觉可以在病程中随着治疗或者天然地波动，或者多数患者在用药或者调整生活方式之后疾病呈逐渐缓解的趋势，但从总体而言病情活动度变化不大。 然而，有部分未分化结缔组织病患者的病情是相当棘手的。比如说出现了顽固的血小板减少或者周围神经炎，通过多种积极治疗效果仍不好。另外就是即使认真地改善生活方式和连续接受药物治疗，还有可能发展为某种明确的结缔组织病。比如关节肿痛和晨僵的患者变成类风湿关节炎；雷诺现象的患者成为混合性结缔组织病或者硬皮病；皮疹或者黏膜病变的患者可能发展为系统性红斑狼疮等等。 如何避免未分化结缔组织病恶化呢？首先是要遵照医嘱用药。其次生活方式的改善也很重要，包括注意休息，避免烟酒，少熬夜，避免外伤和感染（包括感冒、胃肠炎、泌尿系感染等等）。最后是定期复查各项免疫性指标，如自身抗体、补体、免疫球蛋白、类风湿因子、血沉和C反应蛋白等等。

一、维生素D是一种脂溶性维生素，不仅调节钙的吸收和骨代谢，还调节免疫系统。调节CD4+淋巴细胞的分化和活化，增加Treg细胞的数量和功能，抑制单核细胞和树突状细胞（DC)的分化，刺激Th2细胞的功能，减少促炎细胞因子，如干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-2和Th1细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）-α。维生素D缺乏与多种自身免疫性疾病有关，补充维生素D可降低疾病活动。UCTD患者存在免疫异常，如IFNγ水平高，treg细胞数量减少，Th17细胞数量增加等。与健康个体相比，UCTD患者的25（OH）D维生素水平较低，补充该维生素可以恢复Th17/Treg失衡。维生素D缺乏症与流产、PE和FGR等不良妊娠结局相关。因此，对于维生素D缺乏高危妇女，如自身免疫性疾病的妇女，应考虑在怀孕前和怀孕期间检查维生素D水平，以便实施适当的治疗。二、合理补充维生素D2013年中国营养学会制定的“中国居民膳食营养素参考摄入量”中孕妇乳母维生素D推荐摄入量为400IU/d，可耐受最高摄入量为2000IU/d。2015年国际妇产科联合会（FIGO）推荐备孕妇女每天至少补充维生素D400IU，如果是素食者、深色皮肤的人或者生活在阳光照射很少的环境以及服装或防晒霜覆盖大部分皮肤的备孕妇女可能需要补充更多的维生素D。每日摄入维生素D800IU以内不会发生毒副作用，但摄入量超过5000IU时，则出现维生素D中毒反应，如恶心、呕吐、头痛、嗜睡、乏力、心律不齐等。因此，高剂量钙和维生素D摄入有损胎儿生长发育，妊娠期补充钙和维生素D要适量。

未分化结缔组织病是一种全身性自身免疫疾病未分化结缔组织病（以下简称UCTD）是一种全身性自身免疫性疾病。可表现为全身各个器官、各个系统的症状，同时伴有一种或多种自身抗体的阳性。UCTD不符合任何一种确定的自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征）的诊断标准，是一种排除性诊断。通常情况下，UCTD的临床表现较轻，只表现为轻度的口干、眼干、关节痛、雷诺现象等，对患者生活的影响很小，通常不建议过度治疗。但越来越多的研究发现，未分化结缔组织病与复发性流产密切相关，所以对于妊娠女性而言，未分化结缔组织需要积极处理。目前认为，自身抗体的存在是UCTD出现临床表现的主要原因，可能与自身抗体对身体器官和组织的直接损伤以及抗原-抗体复合物在器官、组织中的沉积有关，后者可激活免疫系统，引起炎症反应。简单来说，就是免疫系统产生了自我攻击的物质。 未分化结缔组织病十分常见，存在两种学说中国尚没有UCTD的人群调查，但芬兰、意大利、美国等国家的调查数据均显示：UCTD是人群中最常见的风湿免疫疾病。且女性的发病率远远高于男性，男女发病率比为1:15～1:17。妊娠期女性患UCTD的概率达到2.5%。科学界对UCTD有两种观点，一种认为UCTD是其他自身免疫疾病的“潜伏期”，可能会随着时间推移，在某些因素的作用下慢慢分化为具体的疾病，比如系统性红斑狼疮、干燥综合征等；另一种观点认为UCTD是一种独立的疾病，大部分UCTD患者都会长期保持很轻的疾病状态。最新的研究发现UCTD患者如果出现症状后1年没有进展，那么10年内进展的概率都很低。 未分化结缔组织病与复发性流产有关UCTD往往症状很轻，对生活影响较小，所以对于大多数人都不需要处理。但怀孕是一种特殊情况，近年来，有很多研究发现妊娠合并UCTD可能会导致复发性流产、死产、子痫、胎儿生长受限等不良妊娠结局。有些特殊的自身抗体还会对胎儿产生特殊的影响，如抗SSA抗体和抗SSB抗体可能引起胎儿心脏传导阻滞。因此，UCTD与复发性流产的关系引起了广泛的关注。同时，怀孕也可能对UCTD的病程有影响，加速UCTD向其他疾病的分化。有研究提示12%的UCTD孕妇在不进行治疗的情况下，会在妊娠后5年左右分化为其他风湿免疫疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等。UCTD是妊娠前三个月最常被诊断的风湿病，患病率约为2.5%。尽管UCTD可能是孕妇诊断的最常见的风湿病，但关于疾病在怀孕期间的病程和围产期结局的数据非常有限。与其他结缔组织病(CTD)相比，UCTD在妊娠期的临床表现似乎较轻。CTDs在女性中比男性更常见，特别是在育龄期。自身免疫性疾病与生殖的关系是双向的：疾病会影响妇女的生殖健康，怀孕会影响疾病的病程。到目前为止，关于妊娠是否会影响UCTD疾病进程以及UCTD是否会影响妊娠的研究很少，也没有具体的指南或者共识供临床医生参考。 未分化结缔组织病要做哪些检查未分化结缔组织病主要通过自身免疫相关的检查来明确，目前国内推荐的检查包括：抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原谱（抗ENA抗体谱）、抗甲状腺自身抗体、血沉、补体、免疫球蛋白及标准抗磷脂抗体。临床医生会根据患者的实际情况选择上述的检查。但对于复发性流产患者而言，还需要进行其他因素的检查来明确是否存在其他病因，如内分泌因素、解剖因素、易栓症、遗传因素相关的检查。 未分化结缔组织病如何诊断目前医学界对UCTD的诊断方法没有达成共识，大多依靠患者的临床症状和自身免疫的检查结果。比较经典的诊断标准是：1）存在一种自身免疫病的症状或体征；2）存在一种自身抗体阳性；3）达不到其他自身免疫疾病的诊断标准。对于以复发性流产为表现的患者而言，如果存在抗核抗体或抗ENA抗体谱中的自身抗体阳性，在排除其他引起复发性流产的病因的基础上，也可以诊断为UCTD，或者诊断为流产型UCTD。值得注意的是，上述诊断必须建立在排除其他病因的基础上，如果不排除其他病因就轻易诊断为UCTD，可能导致过度治疗或治疗无效。然而，近期出现症状、随访时间较短、临床表现无法分类的患者也应考虑为UCTD。在这组病人中未分化状态可能代表CTD的“早期”阶段，其识别在疾病监测和治疗选择方面具有至关重要的意义。因此，认识UCTD，有利于早期识别CTD，如红斑狼疮（SLE），对于避免发生不可逆的靶器官损伤及不良妊娠结局是很重要的。据推测，UCTD年发病率约41-149/10万。高达90%的UCTD患者为女性，主要在32-44岁。不同患者的临床表现差异很大。最常见的症状包括关节痛、皮肤损伤(紫癜、肢端紫绀、毛细血管扩张和荨麻疹)、雷诺现象、关节炎、发热、非特异性间质性肺炎和甲状腺功能障碍。 未分化结缔组织病引起的复发性流产如何治疗目前对于UCTD相关的复发性流产，主要治疗方式为糖皮质激素+妊娠安全的免疫抑制剂，必要时辅以抗凝治疗。在临床工作中常见的搭配为小剂量泼尼松（5～10mg/d）联合羟氯喹（<6.5mg/kg），由于羟氯喹起效缓慢，用药后2～3个月才能起作用，所以很多医生会建议患者备孕期开始服用羟氯喹。也有研究认为患者成功怀孕后再开始联合小剂量泼尼松使用羟氯喹，也能达到相似的效果。如果患者怀孕期间使用上述治疗方案后疾病仍然出现了进展，或者存在出现较为严重的并发症的可能，医生可能建议患者使用较为强效的免疫抑制剂，如环孢素A等。此外，UCTD患者怀孕期间需要关注凝血指标，对于评估后发现存在血栓风险的患者，要视情况使用小剂量阿司匹林及低分子肝素治疗。需要注意，上述药物对于妊娠都是安全的，不会对胎儿产生不良影响。

未分化结缔组织病（UCTD）可能是孕产妇最常见的风湿病，但关于疾病在怀孕期间的病程和围产期结局的数据非常有限。自身免疫性疾病与生殖的关系是双向的：疾病会影响妇女的生殖健康，怀孕会影响疾病的病程，UCTD也不例外！今天，我们继续探索这个话题！一、妊娠如何影响疾病病程?在怀孕期间，母体的免疫系统会发生变化，以促进胚胎着床以及胎儿的生长、发育和出生。这些机制不会损害母亲的免疫系统，也避免母亲和胎儿受到外来攻击。妊娠期间细胞因子向Th2偏移，这在维持对异体胎儿抗原的免疫耐受中起着关键作用，这期间，在蜕膜和母体循环中，特异性Th2、Th17/Th2和Treg细胞的累积可以调节自身免疫反应，以Th1/Th17细胞因子为主的自身免疫性疾病(如RA、多发性硬化症)可以得到一定改善，以Th2细胞因子为主的自身免疫性疾病(如SLE、SSc)可能因妊娠而恶化。有研究显示Th17细胞和Treg细胞之间的免疫调节失衡可能推动了未分化结缔组织病（UCTD）向确定的结缔组织病（CTD）发展。妊娠和产褥期可能诱发疾病活动并进展为确定的CTD；据报道，约2%的UCTD孕妇有严重的疾病活动，与其他CTD(如SLE)相比，UCTD通常表现为稳定的病程。在一项病例对照研究中发现，怀孕期间，4.9%UCTD进展为确定的CTD，UCTD最常见的症状包括光过敏(70.7%)、面部红斑(43.9%)和雷诺现象(46.3%)，此外，24.4%的人因疾病活动需要用抗炎药物或类固醇治疗。在1年的随访中，这一发生率高于非妊娠患者(7%)。在一项对81例UCTD患者和100例妊娠患者的回顾性研究中，13%的患者在妊娠或产褥期疾病活动，其中3%的患者经历了更严重的疾病活动，发展为SLE并伴有肾损害，抗dsDNA抗体阳性的UCTD女性更易表现出疾病活动，演变为特定的CTD，特别是SLE的风险增加。这些发现强调了评估早期和晚期妊娠期间自身抗体谱的重要性，以估计疾病活动风险和计划适当的随访，并在疾病缓解期间计划妊娠。另一方面，女性在疾病稳定状态或轻度活动情况下妊娠，妊娠期病情加重的风险较低。如SLE，目前建议至少在疾病缓解6个月后怀孕，以减少复发的风险。二、UCTD如何影响妊娠结局?UCTD是妊娠期最常见的风湿病，可能对妊娠结局产生负面影响。在一项回顾性研究(2020年)中，11%的妊娠在妊娠前三个月流产，29%经历了产科并发症，包括PTB(10%)、小于胎龄的婴儿(10%)、肝内胆汁淤积(3%)、早产胎膜早破(2%)、妊娠糖尿病(2%)和子痫前期(1%)。在另一项病例对照研究(2008年)中，UCTD患者的妊娠并发症发生率为39%，而健康女性为13.4%。这种患病率在抗Ro(SSA)抗体阳性的UCTD亚组中甚至更高(50%)，因为胎儿暴露于母体SSA和/或SSB抗体可导致先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮。UCTD患者应该在怀孕前或怀孕期间检测这些抗体。一项多中心回顾性队列研究结果也证实了这些抗体谱的重要性。224例UCTD患者妊娠中，177例(79%)活产，45例(20.1%)流产，2例(0.9%)死产，子痫前期(2.2%),妊娠高血压(4.9%)，妊娠糖尿病(5.4%),PTB(16.8%)和SGA(11.9%)。作者还发现，具有aPL和ENA抗体阳性的女性流产和死产风险增加。一项前瞻性队列研究显示，与对照组相比，UCTD患者在妊娠初期、中期和晚期的双子宫动脉切迹更常见，并与不良妊娠结局相关。抗体可能导致胎盘缺陷和不良的妊娠结局，特别是抗核抗体（ANA）可能会影响卵母细胞质量和胚胎发育，降低着床率，并可能通过激活补体而诱发不良妊娠结局。在UCTD孕妇中发现内皮功能障碍和细胞因子失衡，这可能是导致胎盘缺陷的重要原因。ANA和炎症可能会影响血小板功能，凝血/抗凝机制失衡，促进血栓形成状态，导致内皮功能障碍，最终可能会损害螺旋动脉重塑和胎盘发育，增加UCTD孕妇PE、FGR、SGA和RPL的风险。因此，当育龄期女性存在不明原因不孕、反复流产、胚胎移植失败，或者既往妊娠在孕中晚期出现过早产、子痫前期、脐带扭转等，在下次备孕前均建议完善抗核抗体谱、抗磷脂抗体谱等检查。

治疗前自2013年至2020年共行IVF-ET术约10次，2013年因14周妊娠、未足月胎膜早破引产1次。2017年因孕40天自然流产1次，余7次未孕。2020年4月28日因双侧输卵管结扎术后行IVF-ET术，移植囊胚1枚，术后给予地屈孕酮20mgbid、补佳乐保胎治疗。3+月前出现阴道流血，量少，咖啡色，继续地屈孕酮及补佳乐治疗，仍有阴道流血。3个月前因阴道流血较多，鲜红色，有血块加用黄体酮保胎治疗，并给予止血药物对症支持治疗，治疗期间仍有阴道流血。血结果示蛋白S低，考虑易栓症。2+月前因阴道流血多，鲜红色，与月经量相当，给予止血药物对症支持治疗，并给予免疫球蛋白治疗3天，阴道流血减少。因易栓症，给予低分子肝素治疗。白带结果示霉菌阳性，给予凯妮汀治疗2次。后转诊我院，入院后完善相关辅助检查。＆nbsp;治疗中初步诊断：1.20+5周妊娠G3P0L0A2＆nbsp;＆nbsp;2.先兆流产3.胎膜剥离4.未分化结缔组织病；5.IVF-ET术后6.子宫肌瘤7.易栓症8.高龄初产9.反复种植失败10.双侧输卵管结扎术后11.轻度贫血给予间苯三酚、免疫球蛋白、倍能抗感染、抗霉菌等对症处理，期间复查超声提示胎膜剥离，治疗后复查超声示胎膜剥离范围变化不大，无活动性出血治疗后治疗后180天于37周因胎膜早破剖宫产一健康女婴。体重3100克。

Undifferentiatedconnectivetissuediseasesandadverspregnancyoutcomes.Anundervaluedassociation?  未分化结缔组织疾病和不良妊娠结局：其相关性被被低估了吗?2017年的文献未分化结缔组织病(UCTD)是一组以提示系统性自身免疫性风湿病(ARD)的症状和体征为特征的具有高度异质性疾病，但并不符合某种特定自身免疫性疾病的诊断标准。尽管三分之一的UCTD可以在几个月或几年之内发展为明确的ARD，但大多数UCTD可以在最小的疾病活动度下保持稳定数年。在普通人群中，每年的UCTD发病率为每10万人14至140人。UCTD与多种循环自身抗体的持续存在有关，包括抗核抗体、抗磷脂抗体或抗甲状腺抗体。UCTD患者的免疫学评估提示促炎状态和Th1/Th2平衡失调。自身抗体对胎盘有众所周知的有害作用，并与早产、胎儿生长受限(FGR)、先兆子痫和先天性房室传导阻滞的风险增加有关。虽然流行病学和生物学数据表明这可能对生殖生育产生负面影响，但UCTD与妊娠结局之间的关系尚未得到充分研究。在等待来自大型研究的确切数据时，产科医生应该意识到，早期、不完全或未分化阶段的风湿病会对妊娠结局产生不利影响，增加流产、FGR、子痫前期和早产的可能性

“稳定型UCTD” 具有独特的临床症状；包括至少一种结缔组织病的临床表现、阳性ANA和至少三年的病程时间。  雷诺现象（Raynaud’sphenomenon）、关节痛/关节炎、皮疹和轻度血细胞减少是最常见的疾病表现，而血清学自身抗体通常是特异性的。危及生命的情况和严重的器官受累（如肾脏或神经系统表现）仅偶尔报道，但可见中度到重度间质性肺受累(ILD)，高达88%的特发性非特异性间质性肺炎患者符合UCTD标准。这些情况随着时间的推移临床症状逐渐稳定，通常需要温和的治疗干预。然而，IudiciM等最近的一项研究显示，UCTD患者在身体和心理方面感知到生活质量受损，类似于干燥综合征患者。此外，这些情况值得进行仔细的临床监测，特别是在妊娠期可能导致疾病恶化或演变。 早期或进展的“UCTD指最近出现症状和临床表现且无法分类的患者；在这组患者中，未分化的情况更好地指“不完全”、“非典型”或“轻度”的疾病表现，很可能在短时间内进展为确定性CTD或者，有时是在症状出现数年之后。进展为CTDs的几个预后因素已被确定；其中，多种自身抗体的存在及其随着时间的推移的积累，以及症状或实验室检查指标异常强烈提示一种特异性CTD(如手指肿胀，Gottron丘疹，抗着丝粒抗体)被广泛认为是UCTD的可靠排除标准。  在进化为CTDs的UCTD患者中，SLE是最为常见的诊断（20-60%）；这种演变很可能发生在症状出现后的前1-5年，但也有一些晚期进化情况存在。考虑到这些数据，未分化结缔组织病代表了CTD的“早期阶段”，它们的有效识别在治疗决策和疾病监测方面具有至关重要的临床重要性。

㈢UCTD 临床症状 UCTD 常见的临床表现和实验室检查异常包括关节肿痛、雷诺现象、眼干、口干、光过敏、面部红斑、口腔溃疡、浆腹炎、贫血、白细胞减少和血小板减少等。 ㈣ 自身抗体筛查 UCTD的疾病发展特点是自身免疫抗体异常早于临床表现。因此，对于既往出现过不明原因的不良妊娠患者，包括先兆流产、死胎、宫内发育迟缓、子痫前期、早产等，即使尚未出现CTD的临床表现，也应进行自身抗体的检测。主要是 检查与 ANA相关的自身抗体及 抗磷脂抗体（ APL ） 等组织非特异性自身抗体。ANA的测定最好采用间接免疫荧光法（IIF） 。 抗可提取性核抗原抗体（抗 ENA抗体 ） ：包括抗U1RNP抗体、抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体 ） 、抗Sm抗体 、抗核糖体P蛋白抗体、抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/ La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗着丝点抗体、抗Mi-2抗体等。若患者有关节痛、晨僵等临床表现时，可查类风湿因子（RF） ，抗环瓜氨酸肽抗体 （抗CCP抗体） ，排除类风湿关节炎（ RA ）。 临床上对不良妊娠史复合 APS 的患者，若 间隔12周2次 检查标准 APL3 项阴性，建议有条件的患者进一步检测非标 准APL