未分化结缔组织病

未分化结缔组织病，是指具备一些结缔组织病相关临床表现，然而又不符合任意一种特定疾病的诊断/分类标准。它可能是某一种结缔组织病的早期阶段或者顿挫型，在一部分患者也可能是一种独立的疾病或状态。未分化结缔组织病的发病年龄多数在18～67岁之间，育龄期女性相对比较多见。目前认为性别和疾病的发生与发展有关，男、女比例可能为1：4～1：6。 未分化结缔组织病通常起病比较隐匿，从出现异常到就诊的平均时间通常比较长，达2～3年。患者的临床表现通常比较轻，以发热、皮疹、关节痛等非特异性症状常见。有研究提示，相当一部分未分化结缔组织病患者最早出现的临床表现为关节炎、雷诺现象及皮肤黏膜损害。相反，一些重要的脏器，比如肾脏、肺、心脏及中枢神经系统病变相对比较少见。对于绝大多数患者而言，不舒服的感觉可以在病程中随着治疗或者天然地波动，或者多数患者在用药或者调整生活方式之后疾病呈逐渐缓解的趋势，但从总体而言病情活动度变化不大。 然而，有部分未分化结缔组织病患者的病情是相当棘手的。比如说出现了顽固的血小板减少或者周围神经炎，通过多种积极治疗效果仍不好。另外就是即使认真地改善生活方式和连续接受药物治疗，还有可能发展为某种明确的结缔组织病。比如关节肿痛和晨僵的患者变成类风湿关节炎；雷诺现象的患者成为混合性结缔组织病或者硬皮病；皮疹或者黏膜病变的患者可能发展为系统性红斑狼疮等等。 如何避免未分化结缔组织病恶化呢？首先是要遵照医嘱用药。其次生活方式的改善也很重要，包括注意休息，避免烟酒，少熬夜，避免外伤和感染（包括感冒、胃肠炎、泌尿系感染等等）。最后是定期复查各项免疫性指标，如自身抗体、补体、免疫球蛋白、类风湿因子、血沉和C反应蛋白等等。

一、维生素D是一种脂溶性维生素，不仅调节钙的吸收和骨代谢，还调节免疫系统。调节CD4+淋巴细胞的分化和活化，增加Treg细胞的数量和功能，抑制单核细胞和树突状细胞（DC)的分化，刺激Th2细胞的功能，减少促炎细胞因子，如干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-2和Th1细胞产生的肿瘤坏死因子（TNF）-α。维生素D缺乏与多种自身免疫性疾病有关，补充维生素D可降低疾病活动。UCTD患者存在免疫异常，如IFNγ水平高，treg细胞数量减少，Th17细胞数量增加等。与健康个体相比，UCTD患者的25（OH）D维生素水平较低，补充该维生素可以恢复Th17/Treg失衡。维生素D缺乏症与流产、PE和FGR等不良妊娠结局相关。因此，对于维生素D缺乏高危妇女，如自身免疫性疾病的妇女，应考虑在怀孕前和怀孕期间检查维生素D水平，以便实施适当的治疗。二、合理补充维生素D2013年中国营养学会制定的“中国居民膳食营养素参考摄入量”中孕妇乳母维生素D推荐摄入量为400IU/d，可耐受最高摄入量为2000IU/d。2015年国际妇产科联合会（FIGO）推荐备孕妇女每天至少补充维生素D400IU，如果是素食者、深色皮肤的人或者生活在阳光照射很少的环境以及服装或防晒霜覆盖大部分皮肤的备孕妇女可能需要补充更多的维生素D。每日摄入维生素D800IU以内不会发生毒副作用，但摄入量超过5000IU时，则出现维生素D中毒反应，如恶心、呕吐、头痛、嗜睡、乏力、心律不齐等。因此，高剂量钙和维生素D摄入有损胎儿生长发育，妊娠期补充钙和维生素D要适量。

未分化结缔组织病是一种全身性自身免疫疾病未分化结缔组织病（以下简称UCTD）是一种全身性自身免疫性疾病。可表现为全身各个器官、各个系统的症状，同时伴有一种或多种自身抗体的阳性。UCTD不符合任何一种确定的自身免疫疾病（如系统性红斑狼疮、干燥综合征）的诊断标准，是一种排除性诊断。通常情况下，UCTD的临床表现较轻，只表现为轻度的口干、眼干、关节痛、雷诺现象等，对患者生活的影响很小，通常不建议过度治疗。但越来越多的研究发现，未分化结缔组织病与复发性流产密切相关，所以对于妊娠女性而言，未分化结缔组织需要积极处理。目前认为，自身抗体的存在是UCTD出现临床表现的主要原因，可能与自身抗体对身体器官和组织的直接损伤以及抗原-抗体复合物在器官、组织中的沉积有关，后者可激活免疫系统，引起炎症反应。简单来说，就是免疫系统产生了自我攻击的物质。 未分化结缔组织病十分常见，存在两种学说中国尚没有UCTD的人群调查，但芬兰、意大利、美国等国家的调查数据均显示：UCTD是人群中最常见的风湿免疫疾病。且女性的发病率远远高于男性，男女发病率比为1:15～1:17。妊娠期女性患UCTD的概率达到2.5%。科学界对UCTD有两种观点，一种认为UCTD是其他自身免疫疾病的“潜伏期”，可能会随着时间推移，在某些因素的作用下慢慢分化为具体的疾病，比如系统性红斑狼疮、干燥综合征等；另一种观点认为UCTD是一种独立的疾病，大部分UCTD患者都会长期保持很轻的疾病状态。最新的研究发现UCTD患者如果出现症状后1年没有进展，那么10年内进展的概率都很低。 未分化结缔组织病与复发性流产有关UCTD往往症状很轻，对生活影响较小，所以对于大多数人都不需要处理。但怀孕是一种特殊情况，近年来，有很多研究发现妊娠合并UCTD可能会导致复发性流产、死产、子痫、胎儿生长受限等不良妊娠结局。有些特殊的自身抗体还会对胎儿产生特殊的影响，如抗SSA抗体和抗SSB抗体可能引起胎儿心脏传导阻滞。因此，UCTD与复发性流产的关系引起了广泛的关注。同时，怀孕也可能对UCTD的病程有影响，加速UCTD向其他疾病的分化。有研究提示12%的UCTD孕妇在不进行治疗的情况下，会在妊娠后5年左右分化为其他风湿免疫疾病，包括系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿性关节炎等。UCTD是妊娠前三个月最常被诊断的风湿病，患病率约为2.5%。尽管UCTD可能是孕妇诊断的最常见的风湿病，但关于疾病在怀孕期间的病程和围产期结局的数据非常有限。与其他结缔组织病(CTD)相比，UCTD在妊娠期的临床表现似乎较轻。CTDs在女性中比男性更常见，特别是在育龄期。自身免疫性疾病与生殖的关系是双向的：疾病会影响妇女的生殖健康，怀孕会影响疾病的病程。到目前为止，关于妊娠是否会影响UCTD疾病进程以及UCTD是否会影响妊娠的研究很少，也没有具体的指南或者共识供临床医生参考。 未分化结缔组织病要做哪些检查未分化结缔组织病主要通过自身免疫相关的检查来明确，目前国内推荐的检查包括：抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原谱（抗ENA抗体谱）、抗甲状腺自身抗体、血沉、补体、免疫球蛋白及标准抗磷脂抗体。临床医生会根据患者的实际情况选择上述的检查。但对于复发性流产患者而言，还需要进行其他因素的检查来明确是否存在其他病因，如内分泌因素、解剖因素、易栓症、遗传因素相关的检查。 未分化结缔组织病如何诊断目前医学界对UCTD的诊断方法没有达成共识，大多依靠患者的临床症状和自身免疫的检查结果。比较经典的诊断标准是：1）存在一种自身免疫病的症状或体征；2）存在一种自身抗体阳性；3）达不到其他自身免疫疾病的诊断标准。对于以复发性流产为表现的患者而言，如果存在抗核抗体或抗ENA抗体谱中的自身抗体阳性，在排除其他引起复发性流产的病因的基础上，也可以诊断为UCTD，或者诊断为流产型UCTD。值得注意的是，上述诊断必须建立在排除其他病因的基础上，如果不排除其他病因就轻易诊断为UCTD，可能导致过度治疗或治疗无效。然而，近期出现症状、随访时间较短、临床表现无法分类的患者也应考虑为UCTD。在这组病人中未分化状态可能代表CTD的“早期”阶段，其识别在疾病监测和治疗选择方面具有至关重要的意义。因此，认识UCTD，有利于早期识别CTD，如红斑狼疮（SLE），对于避免发生不可逆的靶器官损伤及不良妊娠结局是很重要的。据推测，UCTD年发病率约41-149/10万。高达90%的UCTD患者为女性，主要在32-44岁。不同患者的临床表现差异很大。最常见的症状包括关节痛、皮肤损伤(紫癜、肢端紫绀、毛细血管扩张和荨麻疹)、雷诺现象、关节炎、发热、非特异性间质性肺炎和甲状腺功能障碍。 未分化结缔组织病引起的复发性流产如何治疗目前对于UCTD相关的复发性流产，主要治疗方式为糖皮质激素+妊娠安全的免疫抑制剂，必要时辅以抗凝治疗。在临床工作中常见的搭配为小剂量泼尼松（5～10mg/d）联合羟氯喹（<6.5mg/kg），由于羟氯喹起效缓慢，用药后2～3个月才能起作用，所以很多医生会建议患者备孕期开始服用羟氯喹。也有研究认为患者成功怀孕后再开始联合小剂量泼尼松使用羟氯喹，也能达到相似的效果。如果患者怀孕期间使用上述治疗方案后疾病仍然出现了进展，或者存在出现较为严重的并发症的可能，医生可能建议患者使用较为强效的免疫抑制剂，如环孢素A等。此外，UCTD患者怀孕期间需要关注凝血指标，对于评估后发现存在血栓风险的患者，要视情况使用小剂量阿司匹林及低分子肝素治疗。需要注意，上述药物对于妊娠都是安全的，不会对胎儿产生不良影响。