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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 近期，医院的门诊大厅内，来了两位特殊的到访者——刘女士（化名）母子，只见他们捧着两束鲜花走了进来，并将这两束寄托着母子二人感激、祝福的鲜花送到了主任们手中。作为医院的老朋友，刘女士身上有着多个“标签”：优雅、知性的法语老师，美丽、温柔的年轻妈妈……此外，还是第一例外院移植后复发入院进行二次移植的成人急淋B战友，供者是她当时年仅6岁的儿子辰辰（化名）。如今，三年半过去了，刘女士恢复得怎么样？当初那位勇敢救母的小男孩有没有健康成长呢？突如其来的命运重锤，唯一能做的就是勇敢面对在生病之前，我一直认为自己是被命运眷顾的宠儿，凡事都能顺风顺水：考上理想的大学，研究生毕业，顺利地成为一名法语老师，和家人一起在美丽的城市幸福地生活。日子虽然忙碌但是特别充实，我也以为人生就会这样继续下去，但一切美好却在一张诊断单前戛然而止。因为常常感到乏力、容易犯困、眼睑下面发白、缺血，暑期放假后，以为是贫血的我就去医院查了一下血常规。可万万没想到，查着查着竟然查出了白血病！纵有万般错愕、惊恐、难以置信，但在事实面前，我只能选择接受、面对。住院后我先做了骨穿，由于当地医疗水平有限，还有很多检查需要寄到北京等地方去做。在煎熬等待检查结果的同时，我们一家人斟酌考虑后，决定带着我直接到北京接受治疗。北上入院治疗，那是一段异常灰暗的日子，无论是身体还是心理，我都备受煎熬。在经历了五个疗程的化疗，熬过了恶心、呕吐、腹泻等化疗不良反应后，我终于进仓接受了亲缘半相合造血干细胞移植。进仓的时候刚好是过年，我在仓里不仅是身体上难受，情绪上也是非常难过，痛哭宣泄，我们家人在外面租房也没有心情过年。终于熬到出仓的那一天，家人来接我，我望着窗外的积雪，心想着难熬的冬天终于过去了。第一次移植让我短暂地获得了一段宁静的日子，然而仅仅四个半月，白血病就卷土重来，且来势汹汹——我的大脑里也查出了白血病细胞，医生束手无策……不愿意放弃任何一个机会，多方打听后我来到了博仁。时至今日，我仍然清楚地记得刚来博仁的情形，那天爸妈、姐姐都陪着我（老公也在赶来北京的路上），我们一家人围在童春容主任的诊室里面。坦白说，刚来博仁的时候，我们内心也有质疑，但真的是在和童主任沟通后，她丰富的治疗经验和逻辑清晰的治疗思路，让我不由得对这家医院产生了信任和安全感。当天中午骨穿结果出来后，我就办理了住院手续。由于是移植后复发，所以刚开始治疗时，童主任团队包括我的家人，都期望CAR-T能够彻底治好疾病。在接受CD19、CD22CAR-T细胞治疗后，我的疾病维持得很好，定期骨髓、腰穿疾病持续完全缓解状态。就在我以为生活终于回归正轨的时候，差不多是治疗后一年的复查，结果发现白血病细胞如同幽灵一般再次出现。这一次我彻底崩溃了！三年来，不断的期望，不断的失望，每当我感觉自己终于要爬出深渊时，又再次狠狠地跌落下去，我还可以拥有将来吗？退无可退，一位母亲的艰难抉择看到过希望，还是不愿意就此放弃，我们又重新和童主任她们商量，要怎么把我这条命给救回来。考虑到我的病情，主任建议我进行二次移植。但一次移植时的供者，也就是我的姐姐，筛查后发现不适合做我二次移植的供者，骨髓库里也迟迟没有找到合适的供者，当时才6岁的儿子成了移植供者的最佳人选。一时间，我实在无法做出决定，因为生病长期在北京治疗的缘故，我已经错过了孩子成长的很多重要时刻，在外人眼中，我也许并不是一个合格的妈妈，如今还要让孩子冒着风险来救我，哪怕这个风险微乎其微，我也无法接受，保护孩子是一个母亲的本能。可天不遂人愿，边治疗边等待骨髓库供者期间，有段时间，我右胳膊开始出现发麻的症状，以为是不要紧的神经症状，拖几个月拖到过年，发现胳膊动不了了。做PET-CT检查发现，肿瘤细胞已经浸润到全身，我的病情真的不能再拖延下去了。童春容主任团队、吴彤主任团队共同讨论了我的病情，建议我尽快进行二次移植。这是一次“生死抉择”，我不想以伤害孩子为代价，来换取自己的一线生机。主任们跟我说，孩子做供者，此前案例不少，而且人体自我更新能力很强，在现在的技术下，可以做到不影响孩子的未来成长发育，叫我不用担心。我又想起了第一次移植后，那段时间我结束治疗回到家里，每天都和孩子在一起，他真的特别开心，幼儿园的老师都发信息告诉我说，他在学校各种表现都很好。可是如今，如果我不接受移植……艰难抉择之时，我反而镇静了下来，“我要活下来，孩子还那么小，不能没有妈妈！”我是一个白血病患者，也是一个母亲，儿子成长中我已经错过了很多，我不想再错过他以后的人生。这是我人生中最艰难的决定，但也是最正确的决定。之后的事情出乎意料的顺利。一边通过童主任团队的个性化方案治疗，我的白血病病情得到了有效控制，达到了一个较好的移植前状态。另一边，孩子的造血干细胞也十分给力，采集非常顺利。2019年5月20日，儿子的造血干细胞顺利回输到了我体内，那是一种特别奇妙、无法言说的感觉，从此以后“5·20”对我有了不一样的含义。二次移植得益于吴彤主任、宋艳智主任团队定制的个性化移植方案，整个移植过程我的全身反应都比较轻，出仓后也没有出现严重的排异反应。仓内的日子也不同于第一次那么难受、难过，宋艳智主任、袁二辉医生时刻关注着我的各项检查指标，让我很是安心；护理团队日常工作也非常细心，王小霞护士长每天都会嘘寒问暖，告诉我如何配合好医生护士，这也给了我十足的安全感。三年后，我可以异常坚定地说“不后悔”！三年半时光匆匆而过，不久前我也刚刚完成“三年大查”，各项指标都很不错。这次来京复查，儿子也刚好放暑假，我就特意把他带了过来，想给病友们一些鼓励：我是用小孩做供者，如果有人也有这样顾虑的话，让他们看看，不用担心，是可以的。辰辰现在已是一名小学四年级的学生，学习成绩很好，还是个小暖男。特别让我欣慰的是，如同当初吴彤主任说的那样，孩子的生长发育并没有受到影响，和同龄的小朋友一样健康地成长，看着眼前这位个头马上要赶上我的小小少年，我也体会到了“吾家有儿初长成”的幸福感。我也更加庆幸自己当初的选择，也感恩我有一个勇敢的儿子，我常常对外人说辰辰是一个来报恩的孩子，我为他骄傲。这一次来北京，我还见到了很多熟悉的面孔，豪爸、谢飞大哥，他们都曾帮助、鼓励过我，我也特别感激他们。谢飞大哥还说在病友间，我一度被称作是“奇迹”，我想说创造这个奇迹，离不开博仁医护团队的坚持和努力，再次感谢童主任、吴主任她们带领的团队，包括我到博仁就作为我主治医生的宋艳智主任，还有袁二辉医生、林跃辉医生，他们陪伴我、支持我一路走下来，对我而言，他们就像家人一样亲切。最后抗白路上，我亲爱的病友，我想对你们说：“不要放弃！坚持下去！”你们现在所承受的我曾经都经历过，要配合好医护人员，学会调整自己的心态，我们都有情绪低落的时候，难过、沮丧过之后，用自己舒服的方式去排解掉它，打起精神来再战斗！不念过往，不畏将来，活在当下，愿我们都能走过生命的严冬，迎来新生！主治医生点评刘女士，非常高危的白血病，博仁第一例外院移植后复发来我院进行二次移植的成人急淋B患者，供者为6岁的儿子。确诊急性B淋巴细胞白血病后，于外院化疗后出现分子学复发，接受亲缘半相合造血干细胞移植（供者为姐姐）后仅仅四个半月复发，并伴有中枢神经系统白血病。来到博仁后，童春容主任、吴彤主任为其制定了个性化治疗方案，先后给予CD19、CD22CAR-T细胞治疗，达到完全缓解。CR近一年后，刘女士又不幸出现分子学复发，专家团队建议尽早进行二次移植。因患者不想让儿子做供者，只能先等待骨髓库供者。童主任团队再次给予其CD22CAR-T后达到缓解，但不久疾病又复发，给予靶向药治疗后，没有达到完全的分子学缓解。之后又出现全面复发，查PET-CT提示全身多发转移，并伴有中枢神经系统白血病，专家团队通过化疗降低肿瘤负荷，又给予CD19CAR-T，骨髓、脑脊液均达到缓解，但髓外白血病尚未完全缓解，无奈之下只能选择强移。因迟迟等不到骨髓库供者，患者病情已经不能再拖延，最后还是选择6岁的儿子为供者。小供者虽然年纪尚小，当时体重只有26公斤，但幸运的是干细胞非常给力，回输后骨髓顺利植活，也没有出现比较严重的并发症，患者很顺利的出院。刘女士复发当时，国内二次移植的病例数还很少，风险较大，且患者状态差，非常瘦弱，全身状况差；移植前大化疗时，还出现麻痹性肠梗阻，折腾许久才好转，好在最后治疗效果非常好。出院后复查至今，刘女士各项检查结果都很好，已持续缓解三年多，病情、身体情况都恢复得很好。——吴彤主任、宋艳智主任团队袁二辉医生2023年02月16日
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2022年11月29日300
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邓伟副主任医师 甘肃省妇幼保健院 小儿血液肿瘤科 急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia，ALL)是儿童期最常见的恶性肿瘤。在过去30年中，随着诊断、分型水平的提高和治疗方案的改进，其无病生存及治愈率有了很大的提高。国内各家医院紧跟国际进展，根据国内具体情况不断完善、优化治疗方案，取得了很好的治疗效果。国内3个多中心研究“中国儿童白血病协作组(ChineseChildren7SLeukemiaGroup，CCLG)”．ALL2008方案，上海儿童医学中心(SCMC)一ALL-2005方案和广州(GZ)-2002方案的长期无事件生存率(eventfreesurvival，EFS)达70％一80％，接近国际先进水平¨“。为规范儿童ALL的诊断与治疗，吸收国外先进治疗研究组新的诊治理念与手段，并参考国内各家医院近年来的有益经验，中华医学会儿科学分会血液学组联合《中华儿科杂志》编辑委员会就2006年制定的儿童ALL诊疗建议(第三次修订)进行了再次修订。中华医学会儿科学分会血液学组《中华儿科杂志》编辑委员会2022年07月11日327
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2022年01月18日810
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 白血病是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段发生分化阻滞，凋亡障碍和恶性增殖的疾病，是克罗恩病和基因病。据20世纪90年代的统计资料，我国白血病的发病率以每10万人口计，上海2.64～3.65，天津2.85～4.33，河南平顶山3.5～7.09，发病率低于欧美发达国家而与其他亚洲国家相似。儿童恶性肿瘤中白血病约占32％～37％，我国14岁以下儿童约占总人口的近30％，因此，粗略估计我国每年新发病的儿童白血病约15000例。我国儿童白血病中95％以上是急性白血病，其中65％～70％是急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL），30％左右是急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）。在发达地区的大城市中，恶性肿瘤已是儿童首位的致死疾病，而白血病又首当其冲，因此，深入研究儿童白血病的防治有重要的科学意义和社会意义。在过去的几十年间白血病的基础研究和临床疗效有了长足的进步和发展，分子生物学方面，尤其是白血病的发病与耐药机制方面的研究取得了很大进展。这些方面的发展导致了治疗策略的不断更新。儿童急性白血病，尤其是ALL已成为可以治愈的恶性肿瘤。儿童ALL的治疗根据危险程度分型实施化疗，完全缓解（CR）率可达95％以上，5年以上无事件生存（eventfreesurvival，EFS）率可达80％～90％，是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。近几年来化疗个体化和药物遗传学成为研究的焦点，某些药物代谢关键酶的遗传多态性与药物耐受的相关研究以及第二肿瘤预防对策的相关性已取得很大进展。宿主对化疗药物代谢存在明显的个体差异，从而提出化疗个体化的创见。微量残留白血病（MRD）可反映治疗的强度，越来越多的证据表明它是一个极为重要的预后因素，因此，治疗过程中监测MRD日益成为评估治疗反应的一种有效手段，并以此重新修正临床危险度，调整治疗方案，提高总体疗效。总之，根据白血病细胞的生物学特性，宿主遗传的异质性和微量残留白血病等因素，实施化疗个体化，将会大大提高儿童白血病的治愈率。为进一步提高治愈率，当今，儿童白血病工作者将以下几个问题作为研究的热点予以努力探索：①深入研究预后因素，更为准确地进行危险程度分型，以避免治疗过度或不及；②进一步探讨化疗药物的药代动力学与药物遗传学，实施化疗个体化；③进行白血病细胞的分子遗传学和宿主细胞药物基因组学的研究，并阐明白血病的发病及耐药机制；④检测早期治疗反应，监测治疗过程中的MRD，修正临床危险度评估并调整治疗（强度）方案；⑤从各个方位探索更为特异的靶向治疗。本节从以上几个方面研究的进展出发，阐明其治疗观念、治疗方法及其治疗结果的进展。二、危险程度分型不同危险程度的ALL型有不同的预后。为了改善高度危险程度ALL的疗效和减轻低度危险程度ALL的治疗副作用，应按不同危险程度采用不同强度的化疗方案。近20年来，欧美的一些儿童白血病治疗中心分别对ALL制订并不断修正判断危险程度的因素，并对其作了危险程度分型，以指导治疗提高疗效。（一）儿童ALL危险因素目前人们对按疾病危险度进行ALL治疗已形成共识，但事实上要确定哪些是易复发因素还很困难，即便目前认为是低危的患者，其中仍有15%~20%的病例迟早要复发。危险因素评判系统是依据多种因素，如年龄、白细胞计数、免疫表型和融合基因改变进行综合评价。ALL临床试验中发现，超过60个预后因素有统计学意义。除儿童肿瘤协作组（CCG）的报告外，大多数研究提示男性预后不良。用睾丸白血病或T-ALL也不能完全解释为何男孩的预后较女孩差。1，年龄因素70%～75%小于1岁的婴儿白血病有MLL（HRX）基因重排，尤其以t（4；11），AF4-MLL融合基因者（约占其中的50％）预后不良。在青少年和成人ALL中，t（9；22）bcr-abl融合基因的发生率达25％～30％，儿童约占4％-5％。t（4；11）等MLL基因重排异常约5％～9％，这些基因型预后差。相反，高二倍体染色体（多于50条／细胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因通常发生在1～9岁的儿童，预后较好。这两种类型的ALL中大多数患者外周血白细胞计数低。t（12；21）是预后好的标记。编码还原叶酸载体的基因（reducedfolatecarrier，RFC）在21号染色体上，与叶酸代谢有关。在高二倍体ALL中，21号染色体增加是最常见的异常。B系ALL患者的原始细胞中由于有多于2个拷贝的21号染色体，所以可以聚集更多的长链聚谷氨酸甲氨蝶呤（MTXpolyglutamates，MTXPGs）。有MLL基因重排的患儿也有预后较好者，如有t（11；19）和MLL-ENL融合基因的T-ALL。2～9岁的t（4；11）ALL比＜1岁者预后明显要好。＜2岁、＞9岁、白细胞＞25x109／L、有t（9；22）bcr-abl融合基因的ALL，由于预后差，故在缓解后宜行造血干细胞移植，但年龄在2～9岁、诊断时白细胞计数＜25x109／L、泼尼松试验良好反应（PGR）的t（9；22）bcr-abl的ALL患儿预后比前者要好。2．细胞遗传学异常在儿童ALL中细胞遗传学异常是一个重要的预后因素，有t（4；11）（q21；q23)MLL-AF4、t(9;22)(q34;q11)bcr-abl预后差，t（12；21）（p12-13；q22），ETV6-CBFA2、多二倍体（染色体＞50条）者预后较好。一般来说，无染色体畸变者比有染色体畸变者预后要好。3．诊断时白细胞计数诊断时白细胞计数也是一个重要的预后因素，诊断时外周血白细胞＞100x109／L，是一个预后不良的因素。4．早期治疗反应在年龄、WBC、性别和染色体核型等预后因素中，由于预测价值有限，提示需要更好的预后分类。Pinkel称ALL真正唯一的预后因素是治疗。如果“极端”地说，这种观点应该是有理的，如果不接受治疗，ALL是致命的；如对每位患者给予正确的治疗，假设可以进入好的营养和治疗状态以及有好的依从性，那么ALL就不一定是致命的。不幸的是，目前还没有对每位患者给予合理和正确的治疗。尽管有不良预后标记，如t（9；22）bcr-abl融合基因、t（4；11）等MLL基因重排的患儿，外周血白细胞计数较低并且早期泼尼松试验治疗PGR的患儿，通过强烈的化疗，有可能治愈，其预后不很坏。诱导缓解治疗中早期外周血幼稚细胞和骨髓反应观察是十分重要的，有助于指导治疗，即便患者起病时年龄在1-9岁、低白细胞、超过50条高二倍体染色且有ETV6-CBFA2的早期前B-ALL，如泼尼松试验早期治疗反应差（PPR），仍应从新划分为高危ALL进行治疗。早期治疗反应不良的评判系统见表1.（二）危险程度分型上海交通大学附属新华医院上海儿童医学中心参考美国StJude儿童研究医院（表2）和BFM-ALL-95的ALL分级系统，制定了ALL-XH-99方案的临床分型。表2StJude儿童研究医院ALL疾病危险度分级系统ALL-BFM95方案在以往研究基础上，提供了一种新的更为准确的危险程度分组体系，与以前体系（主要依据危险因素和早期泼尼松反应）比较,更为准确地对标危组(SRG)利中危组(MRG)进行分组。SRG患儿必须满足以下条件：①早期泼尼松反应佳（PGR）；②第33天骨髓完全缓解；③无t(9;22)易位或bcrlabl基因重组;④无t(4;11）易位或MLL/AF4基因重排；⑤WBC＜20×109L及年龄≥1岁＜6岁；⑥非T-ALL。中危组除满足前4个条件外还应包括以下条件之一：①WBC＜20×109L；②年龄＜1岁；③年龄≥6岁。高危患儿只需符合下列条件之一：①早期泼尼松反应差（PPR）；②第33天骨髓不完全缓解；③t（9；22）易位或bcrlabl基因重组；④t（4；11）易位或MLL/AF4基因重排。新华医院/上海儿童医学中心ALL-XH-99危险程度分型（ALL-XH-99方案的ALL临床危险度分型）：1．危险因素（1）诊断时外周血白细胞计数＞50×109L，＜100×109/L。（2）DNA指数＜1.16或＞1.60。（3）染色体核型异常为t(1;19),t(8;14)等或染色体为低二倍体＜45。（4）T-ALL.（5）诊断或诱导治疗中并发中枢神经系统白血病（CNSL）和（或）睾丸白血病（TL）者。（6）诊断时外周血白细胞计数＞100×109L（7）染色体核型异常为t（9：22），t（4；111）者。（8）发病年龄＜1岁、＞12岁。（9）治疗早期效应不佳。1）泼尼松60mg/m2治疗7天白血病细胞＞1×109/L2）诱导治疗第19天骨髓象原淋+幼淋＞5%者3）诱导治疗第35天未获完全缓解（NR）者（10）由MDS转化的ALL。2.危险度分型（1）低危型（LR-ALL）：不存在上述危险因素中的任何1项者。（2）中危型（MR-ALL）：存在危险因素第1~5项中的1项或多项者。（3）高危型（HR-ALL）：存在危险因素第6～10项中任何1项者。三、治疗原则和策略（一）治疗原则迄今白血病的治疗仍以化学治疗（化疗）为主要手段。化疗的主要原则是，按型选方案，强调早期连续适度化疗和分阶段坚持长期规则化疗。分阶段化疗包括诱导缓解治疗、缓解后治疗和髓外白血病防治。化疗过程中应周密进行对症治疗和并发症的防治，包括出血和DIC的防治积极防治感染；白细胞淤滞和肿瘤溶解综合征的防治。使用G-CSF可以缩短骨髓抑制时间，但是不能改善白血病患儿的长期无病生存（disease-freesurvivor，DFS）率。目前的ALL缓解概念不仅仅是形态学上的缓解，应该争取达到免疫学和分子学缓解。（二）治疗策略儿童ALL治疗策略的进展：治疗策略的不断改进是儿童ALL疗效进展的重要原因，在BFM90方案中，9年预期EFS可达78%。最近StJude儿童研究医院报道ALLS年EFS达到81%，并对其原因进行了总结，见表3。表3StJude儿童研究医院各阶段疗效总结与治疗策略（三）儿童急性淋巴细胞白血病长期无病生存的几个关键措施1．根据上述不同危险程度给予相应的不同强度的治疗。2．早期连续适度化疗是首要关键，包括按不同危险程度给予不同强度的诱导缓解治疗、巩固治疗、庇护所（髓外白血病）防治和早期强化治疗。3．长期规则的维持治疗和定期的强化治疗。4．积极长期的髓外白血病防治。5．积极的支持治疗和防治感染，减少治疗相关死亡。四、治疗进展通过目前的联合化疗和支持治疗，95％以上的儿童ALL可以获得CR，对危险程度较高的ALL，力争通过早期强烈化疗尽快减少白血病细胞负荷、减少肿瘤细胞耐药机会。在诱导缓解中使用4种或更多的药物可以改善预后。地塞米松比泼尼松容易进入血脑屏障，在脑脊液中的半衰期更长，故在诱导缓解、强化和维持治疗中使用地塞米松可以起到更好的防治CNSL的作用。以往认为成熟B-ALL的预后欠佳，但通过间断使用大剂量环磷酰胺＋大剂量MTX（3～5g／㎡）＋阿糖胞苷，预后大大改善，治疗时间只需2～8个月。有些研究组建议在此基础上加用异环磷酰胺和（或）VM-26，可以进一步提高治疗效果，法国一个研究组治疗102名患儿，治愈率达到85％，如能完成以上方案，无须对成熟B-ALL进行长期维持治疗。（一）治疗进展历程36年前Aur等对35例儿童ALL完成TotalStudyV治疗方案，20年以上长期无病生存（LTDFS）率达50％。近20多年多个治疗中心报道，经积极治疗，儿童ALL的缓解率可达95％以上，＞5年的无事故生存（EFS）率可达75％～90％。新华医院1978～1988年收治的139例儿童ALL，缓解率达97.1％。缓解的135例中105例经系统正规治疗者，5年以上持续完全缓解（CCR）率58.6％，5年以上生存率达71.9％。北京儿童医院收治的215例ALL5年持续完全缓解率和5年生存率也分别达50.6％和69％。新华医院在1988～1991年，采用XH-88方案，进一步加强早期连续强烈化疗，57例ALL的缓解率是96.5％，5年CCR率是81.3％，1997～2003年实施ALL-XH-99方案，158例患儿5年EFS达72.4％±7.8％。可见现代治疗儿童ALL的目的不再是获得缓解及延长生命，而是争取治愈。目前，经积极治疗至少一半以上的儿童ALL可以获得治愈。要达此理想目标，必须根据儿童ALL的不同危险程度，采用相应强度的化疗，并遵循早期、连续、适度化疗，“前紧后松”的策略和长期治疗。（二）治疗步骤1．诱导缓解治疗20世纪60年代，国外多用VP方案，完全缓解率可达80％～85％，但长期持续完全缓解（CCR）率较低，故70年代对VP作为诱导治疗产生疑虑，80年代大多摒弃（Rivera，1986年）。近20年来我国大多数基层医院仍单纯采用VP方案作诱导治疗，在很大程度上影响了远期疗效，极少有患者长期存活，应引起基层县市级医院重视并予以纠正。儿童ALL诱导缓解治疗的标准方案采用VDLP：长春新碱（vincristine，VCR，V）；柔红霉素（daunorubine，DNR，D）；门冬酰氨酶（asparaginase，ASP，L）和泼尼松（prednisone，PED，P）（剂量和用法见后述）。用VDLP可获95％以上的完全缓解（CR）率，其中DNR和ASP不仅能提高CR率，而且是获得长期无事生存（EFS）关键的2个药物。新华医院的新华ALL-XH-88方案（表4）用VDLP对标危和高危ALL作诱导缓解治疗，CR率96.5％；ALL-XH-99方案CR率96.8％。现在大多数治疗中心诱导缓解治疗，SR-ALL多采用VDLP方案，HR-ALL有用VDLP±环磷酰胺［CTX（C）］方案，完全缓解率都在95％以上。北京儿童医院用CODP（环磷酰胺＋柔红霉素＋泼尼松＋长春新碱）方案作诱导缓解治疗，88例患儿完全缓解率达98％。大多数用法是VCR1.5mg/m2每周1次，共4次；泼尼松每日60mg/m2共28日；ASP6000～10000U/m2隔日1次，共8～10次；DNR20～40mg/m2每日1次，共3日（第1～3日）；CTX600～1000mg/m2第1日。新华医院和北京儿童医院均获得高完全缓解率和高长期无病生存率，正是采纳了上述现代治疗的观点。集国内外20多年来的临床经验，DNR和ASP是提高完全缓解率和长期无病生存率的两个关键性药物。上述治疗方案的治疗过程中，绝大多数患儿在治疗的第10～20日骨髓象呈明显抑制，原淋＋幼淋0～＜5％，表明极大程度地杀伤了白血病细胞，从而能达到高质量的完全缓解，有效防止继发性耐药发生所导致的早期复发。由于危险程度不同，其CR率和长期无病生存率不同，因此，应该采用不同强烈程度的化疗。对HR-ALL采用更强烈的早期连续强烈化疗、维持治疗以及定期强化治疗可明显提高完全缓解率和长期无病生存率，力争缩小HR-ALL与SR-ALL远期疗效的差异。2．缓解后治疗缓解后治疗包括巩固治疗、庇护所（髓外白血病）防治、早期强化治疗、长期规则的维持治疗和定期的强化治疗。一般总的治疗时间是，女孩2.5年，男孩3年。（1）巩固治疗：强烈的巩固治疗是在缓解状态下，最大限度地杀灭微量残留病（MRD）细胞的有力措施，可有效防止早期复发，并在尽可能少的MRD状况下进入维持治疗。BFM（1983年）、Gaynou（1988年），Hass（1983年），CCSG（1986年）等采用环磷酰胺+阿糖胞苷+硫鸟嘌呤的CAT方案，新华医院ALL-XH-88方案中也用CAT（M）作巩固治疗，CTX600mg/m2第1日，Ara-C每日100mg/m2共7日或第1-5日、第8-12日；6-TG(或疏嘌呤6-MP)每日75mg/m2,与Ara-C同步应用。有的治疗中心用中、大剂量甲氨蝶呤(HDMTX+CF)既作全身巩固治疗,又作庇护所治疗，如POG组用1g/m2，ALGB组、Hass用500mg/m2，StJude医院用2g/m2，StLouis医院StJude儿童研究医院的TotalXIIB、上海儿童医学中心的ALL-XH-99对SR-ALL用3g/m2，HR-ALL用5g/m2巩固治疗和庇护所治疗。（2）庇护所治疗：由于大多数化疗药物不能进入中枢神经系统、睾丸和眼球等庇护所，若不作积极的庇护所治疗，在化疗的3年期间CNSL发生率可高达30%～50%，而在男孩中睾丸白血病(testisleukemia,TL)发生率5%~20%。由CNSL和TL导致骨髓复发治疗失败。因此，强烈的庇护所治疗是ALL获长期无病生存的关键之一。在诱导治疗期间每周鞘内注射1次，共4次，用MTX、Ara-C和地塞米松（DX），即称为“三联”鞘内注射。巩固治疗后的强烈庇护所治疗，首选HDMTX＋CF方案。新华医院在1983年对HDMTX做了剂量为1g/m2的药代动力学研究，测定治疗过程中血清和脑脊液中MTX浓度的动态变化，其最高血清浓度可达3.7×10-5mol／L，24小时后仍可达（2.8～7.2）×10-6mol／L，66小时还有1.1×10-7mol／L，这样在用药的24小时内可穿透身体各组织，消灭MRD。脑脊液中的MTX浓度，在静脉推注总量1／3后5分钟，鞘内注射前，脑脊液中的MTX浓度已达3×10-6mol／L，鞘内注射MTX后最高浓度可达6.7×10-4mol／L，24小时后仍达（0.58～2.6）×10-6mol／L（中位数0.7×10-6mol／L），这个浓度在24小时内MTX可穿透中枢神经系统中各部位，有效杀灭中枢神经系统中的白血病细胞。1986年起又做了剂量为3g/m2的HDMTX药代动力学试验。血清中最高的MTX浓度是5×10-5mol／L，72小时是（2～3）×10-6mol/L，而脑脊液中的浓度至少在12小时内达2×10-6mol／L，24小时后仍有2×10-7mol/L，MTX3g/m2剂量时比1g/m2更有效地杀灭全身组织和中枢神经系统中的MRD，对男孩ALL是最有效的防止TL复发的措施。MTX总量1～2g/m2的用法是，1/3量（极量为500mg）静脉推注，其余量静脉滴注，持续24小时，在静脉滴注0.5～2小时间鞘内注射MTX12.5mg/m2、DX5mg和Ara-C1mg/kg，在用药开始后的第37小时肌注亚叶酸钙（CF）15mg/m2,每6小时1次，共6～8次。为了减少HDMTX＋CF治疗的毒性，必须做到：①肝肾功能必须正常；②用药之日起每日输入液体3000ml/m2，共4日（水化）；③碱化尿液（尿pH须≥7），用药前、后3日口服碳酸氢钠1.5～3g／d，用药时先静脉滴注5％碳酸氢钠5ml／kg，每日1次，共4日；④按时按量用亚叶酸钙（CF）解救。高白细胞的T-ALL须在持续完全缓解后6～12个月间（已完成4个疗程HDMTX＋CF后）作头颅照射，剂量是12Gy。在20世纪80年代SR-ALL多作头颅照射，剂量是18Gy。在90年代发现放疗明显影响生存质量（主要是生长发育和智力发育）。因此，在90年代中期，对SR-ALL不作放疗，甚至HR-ALL也尽可能不作放疗，而用每3个月1次HDMTX＋CF全身化疗以及加强鞘内化疗来取代。放疗期间鞘注“三联”3次。绝对不能在头颅照射后再用HDMTX＋CF治疗，否则将引起严重的脑白质变性。凡有不能使用HDMTX指征者（如肝功能损害等），或已有过CNSL者，则在巩固治疗后作头颅照射，剂量同上。不同的治疗方法，CNSL发生率不同。近年来MTX的研究表明，在相同胞外MTX浓度下，不同特征的ALL细胞形成的MTX长链聚谷氨酸盐（MTXPG）及其聚集量不同，在预后较好的高二倍体ALL患儿比非高二倍体者要高，T-ALL细胞要达到MTXPG95％饱和所需的胞外浓度为48umol／L，而B-ALL细胞约为34μmol／L。因此有必要按型、按危险度使用不同剂量的HDMTX治疗儿童ALL。其意义是加强对中、高危患儿的髓外白血病治疗以及巩固治疗。近8～9年来，新华医院／上海儿童医学中心的研究表明，对低危ALL患儿HDMTX剂量应为3g／㎡，中、高危为5g／㎡。HDMTX维持24小时比维持12小时起到更好的巩固治疗及髓外白血病防治作用。颅脑放疗是BFM协作组对高危儿童进行CNSL预防治疗并获良好疗效的有效措施，考虑放疗对长期生存质量的影响，StJude儿童研究医院则对儿童ALL颅脑放疗进行了严格限制。新华医院用HDMTX3g／㎡、1g／㎡和头颅照射＋鞘注，CNSL发生率分别是7.4％（1／27）、12.7％（10／79）和9.7％（3／31），HDMTX后追加头颅照射者则降低到4.2％（2／48）。用5g／㎡的HDMTX＋CF以及加强鞘内化疗以来的8～9年中CNSL发生率＜2％。而所有用HDMTX5g／㎡者无1例发生TL。在维持治疗期间每3个月鞘注“三联”1次，直至终止治疗，StJude儿童研究医院认为CNSL预防的主要作用还是早期强烈的鞘内化疗，其在18个月内根据危险程度（低、中和高危）鞘注“三联”分别是18、20和22次。（3）早期强化治疗：为了使MRD减少到尽可能少的程度，有些治疗中心采用早期强化（再诱导）治疗，多用VDLP或替尼泊苷（VM-26）＋Ara-C方案。新华医院ALL-XH-88方案在庇护所治疗后紧接VDLP和VM-26＋Ara-C作早期强化治疗。经上述早期连续强烈化疗，在5个月左右时间中，使用9～10种药物，4个不同的方案相继积极治疗（见表4），可有效避免继发性耐药的发生。根据儿童ALL长期无病生存与“治疗积分”的关系来计算，已完成达到长期无病生存所需总积分的70％左右，有效地保障了长期无病生存。近5年来我们治疗的患儿中，凡完成上述早期连续强烈化疗者，较少有早期复发，与国外治疗中心疗效相似。（4）规则的维持治疗和定期强化治疗：国内外大多数治疗中心多采用每周MTX20～30mg／㎡＋6-MP75mg／kg每日晚间顿服，共3周，VP1周。ALL-XH-88方案对HR-ALL，在每疗年的第3、9个月用COAP作“小强化”，第6个月用VDLP，第12个月用VM-26＋Ara-C作“大强化”治疗；SR-ALL则每年用VLDP或VM-26＋Ara-C强化1次。HR-ALL总治疗时间3.5年，SR-ALL是3年。1987年前新华医院收治并坚持5年治疗的一组110例患儿，持续完全缓解5年后已按医嘱终止治疗者81例（74％），至今只有8例复发。StJude医院的TotalStudyXI方案采用VP-16＋CTX（1次／周），MTX＋6-MP，共7日，VM-26＋Ara-C（1次／周），VCR（1次）＋Pred（7日），每6周序贯一个轮回，总疗程120周作为整个维持强化治疗。由于以往SR-ALL的治疗有很高的长期生存率并积累了一定的经验，因此在治疗上更多地考虑生存质量、避免远期毒性及继发性肿瘤，并节省治疗开支。近3-4年，国际上一些治疗协作组降低了SR-ALL的化疗强度。近来，国内的治疗中心正在对SR-ALL的治疗强度作一定调整，根据这个原则，新华医院/上海儿童医学中心在1998年1月～2005年4月实施了ALL-XH-99方案。五、急性淋巴细胞白血病（一）治疗原则按不同危险度分型选方案，采用早期连续适度化疗和分阶段长期规范治疗的方针。治疗程序依次是：诱导缓解治疗、巩固治疗、髓外白血病预防治疗、早期强化治疗、维持治疗和维持治疗期间的强化治疗（为了使ALL患儿经治疗后能获得更好的远期疗效，提高长期存活几率及存活质量，建议尽可能并尽早将患儿转送到有儿童血液肿瘤专业的大医院，以获得及时、系统的规范诊治，不做无序的化疗）。(二）高危ALL(HR-ALL)1.诱导缓解治疗（1）VDLP方案4周：长春新碱（VCR）1.5mg/m2（每次最大量不大于2mg/m2）静脉注射，于第8,15,22,29天;柔红霉素(DNR)30mg/m2,用5%葡萄糖液100ml后稀释快速静脉滴注（30分钟），于第8-10天，共3次；门冬酰氨酶（ASP）6000～10000U/m“静脉滴注或肌注，于第11、13,15,17,19,21,23,25,27,29天共10次;泼尼松第1-7天为泼尼松试验，60mg/（m.d），分次口服，第8～28天为40mg/（m2.d），分次口服，第29天起每2天减半，1周内减停。说明：①对于高白细胞血症（WBC＞100×109)者,DNR推迟到白细胞＜50×109/L时开始连用3天。②于诱导缓解化疗的第19天必须复查骨髓涂片，可能出现3种不同的结果：a.MI状态：骨髓明显抑制，原淋+幼淋＜5%；2）；b.M2状态：骨髓呈不同程度抑制，原淋+幼淋5%～25%；c.M3状态：骨髓抑制或不抑制，原淋+幼淋＞25%，MI者提示疗效和预后良好；M2者提示疗效较差，即改用CAM方案，用法见下述；M3或不缓解者提示无效，属难治性白血病，必须及时改换更为强烈的化疗方案，如DAEL方案等。(2)DAEL方案:地塞米松(Dex)20mg/(m‘-d)分次口服或静注,1-6天;Ara-C2g/m2q12hx5次，静滴3小时1-3天；VP-16100mg/m2q12hx4次，静滴3小时，3～5天；L-ASP25000U/m，静滴4小时，6天。（3）高白细胞血症（外周血白细胞＞100×109L)的治疗:用戊羟脲20~30mg/(kg.d)口服，至白细胞＜50×109L开始化疗。对有肺部低氧和（或）脑部症状者，有条件的单位应作血浆置换去除高白细胞，预防细胞溶解综合征，并服用别票醇200～300mg/（m2.d），预防高尿酸血症，同时充分水化和碱化尿液。2，巩固治疗在诱导缓解治疗达CR时，尽早在诱导缓解治疗36±7天开始用CAM方案。环磷酰胺（CTX）1000mg/m2入0.9%氯化钠100ml中快速静滴，第1天；阿糖胞苷（Ara-C）1g/m2，q12hx6次，第2～4天，或2g/m2,q12hx4次，第2~3天，静脉滴注；6-硫基嘌呤(6-MP)50mg/(m2.d)，晚间1次口服，第1～7天。3，髓外白血病预防性治疗（1）三联鞘注（IT）：于诱导治疗的第3天起仅用甲氨蝶呤（第MTX）+Dex，此后第8、15、22、29天用三联（剂量见表5），诱导期间共5次，早期强化治疗末用1次。大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）+亚叶酸钙（CF）后三联鞘注每8周1次，共22次。初次鞘注时应避免损伤。表5不同年龄三联鞘注药物剂量（2）HDMTX+CF：于巩固治疗休息1～3周后，视血象恢复情况，待中性粒细胞（ANC）＞1.5×109L,WBC≥3×109L,肝、肾功能无异常时尽早开始，每10天1疗程，共3个疗程。每疗程MTX5.0g/m，1/6量（不超过500mg/次）作为突击量在30分钟内快速静脉滴入，余量于24小时内均匀滴人。突击量MTX滴入后0.5~2小时内，行三联IT1次。开始滴注MTX36小时后用CF解救，剂量为15mg/m2，每6小时1次，首剂静脉注射，以后q6h，口服或肌注，共6~8次。有条件者检测血浆MTX浓度（＜0.1umol/为无毒性浓度，不需CF解救），以调整CF应用的次数和剂量。HDMTX治疗前、后3天口服碳酸氢钠1.0g，每日3次，并在治疗当天给予5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，保持尿pH≥7。用HDMTX当天及后3天需水化治疗[4000ml/（m.d）。在用HDMTX同时，每晚顿服6MP50mg/m2，共7天，HDMTX+CF连续3疗程后每12周重复1疗程，共6疗程。对没有条件监测血浆MTX浓度的医院建议用3.0g/m2的HDMTX+CF。但应创造条件监测血浆MTX浓度，尽量争取做5.0g/m2的HDMTX+CF,以提高高危ALL的远期疗效。（3）颅脑放疗：原则上适用于4岁以上患儿。凡诊断时WBC计数≥100×109L的T-ALL，诊断时有CNSL，在完成HDMTX+CF4个疗程后，于CR5～6个月后进行；以及因种种原因不宜作HDMTX治疗者。总剂量12Gy，分15次于3周内完成，同时每周1T1次。放疗第3周用VD方案，VCR1.5mg/m2静注1次;DXM8mg/(m2.d),第1-7天，口服。4.早期强化治疗（1）VDLD方案:VCR、DNR均于第1、8天，剂量和用法同诱导治疗方案；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5，7、9，11，13和15天，共8次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天。第3周减停。休疗1~2周（待血象恢复，肝、肾功能无异常）后用依托泊音（VP-16）+Ara-C3次（剂量与用法见下述）。(2)VP-16或替尼泊音(VM-26)+Ara-C,VP-16(或VM-26)200mg/m2，静脉滴注3小时,Ara-C300mg/m2，第1，4，8天，静脉滴注2小时（每次均是VP-16在先，Ara-C在后）。5，维持及加强治疗(1)维持治疗:6-MP+MTX:6-MP75mg/（m2.d），夜间睡前顿服，第1～21天；MTX20mg/m2，肌注，每周1次，连用3周。继以VD（VCR+DXM）1周，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP+MTX用药3周末WBC计数保持3×109L左右，ANC1.0～1.5×109L，根据WBC、ANC计数和肝功能，调整6-MP和MTX剂量。（2）加强治疗：COAD：自维持治疗起，每年第3、9个月各用1疗程。CTX为600mg／㎡，1天；VCR1.5mg／㎡，1天；Ara-C100mg／㎡分2次，q12h，皮下或肌注，第1～5天；DXM6mg／（㎡·d），第1～7天。（3）加强强化治疗：维持治疗期每年第6个月用VDLD（用法同早期强化治疗）。每年第12个月用VP-16（或VM-26）＋Ara-C1疗程［（用法同早期强化（2）］。（4）在连续3个疗程HDMTX＋CF后3个月重复进行HDMTX＋CF治疗，每3个月1疗程，共3个疗程。此后，每8周三联鞘注1次，共22次。作颅脑放疗者，不能再作HDMTX＋CF治疗，只能采用三联鞘注每8周1次。6．总疗程女孩2.5年，男孩3年。7．有t（9；22）／bcr-abl融合基因；t（4；11）／MLL-AF4融合基因者，完全缓解后在有条件的情况下做异基因造血干细胞移植。（三）中危ALL（MR-ALL）化疗1．诱导缓解治疗同HR-ALL的VDLP方案，但ASP减为8次。2．巩固治疗方案CAM：CTX1000mg／㎡，快速静滴，第1天；Ara-C1g／㎡，q12h，静滴，共6次，第1～3天；6-MP50mg／（㎡·d），晚间顿服，第1～7天。3．髓外白血病预防三联鞘注及HDMTX-CF疗法同HR-ALL，HDMTX＋CF每3月1疗程，共2个疗程，完成HDMTX＋CF治疗后三联鞘注每8周1次，共20次。4．早期强化治疗（1）除ASP减为6次外，其余同HR-ALL。（2）DVL＋HDAra-C（共8天为1个疗程）：DXM8mg／（㎡·d）分3次口服，1～8天；VCR1.5mg／㎡（最大量2.0mg／次），静注，第1、8天；ASP6000～10000U／㎡，静滴3～4小时，第4、5天；Ara-C1g／㎡，q12h，第1～3天（共6次），静滴3小时。5．维持治疗及加强治疗（1）维持治疗：6-MP＋MTX及VD序贯维持用药（用法及剂量同HR-ALL）。（2）强化治疗：维持治疗期间每年强化1次，第1、3年末选用VDLD，第2年末选用DVL+HDAra-C。（3）HDMTX-CF：同HR-ALL，但比HR-ALL减少1个疗程HDMTX，共用5疗程。6．总疗程时间女孩2年半，男孩3年。（四）低危ALL（LR-ALL）1．诱导缓解治疗同HR-ALL的VDLP方案，但DNR减为2次，第8、9天；L-ASP从第10天起，并减为6次。2．巩固治疗CAM：CTX剂量1000mg/m2，快速静滴，1天；Ara-C75mg/（m2.d）分2次，q12h，肌注，第1-4天，第8-11天；6-MP50mg/（m2.d），晚间顿服，第1～14天。3．髓外白血病预防三联鞘注诱导治疗期间4次，HDMTX-CF疗法，剂量3g/m2（与HR-ALL相比)，总程减2次，共为4次，HDMTX+CF后三联鞘注每8周1次，共18次。4．早期强化治疗（1）VDLD：VCR，DNR第1、8天，剂量同前；ASP6000～10000U/m2，第1、3、5、7、9、11天共6次；DXM6mg/（m2.d），第1～14天，第3周减停。(2)DVL+HDAraC(共8天为1个疗程):DXM8mg/（m2.d），分3次口服，第1～8天；VCR1.5mg/m2（最大量2.0mg/次），静推，第18天；ASP10000U/m2，静滴3～4小时，第45天；AraC1g/m2，q12h，第1～3天（共6次），静滴3小时。5．维持及加强治疗（1）维持治疗：6-MP＋MTX：6-MP75mg/（㎡·d），夜间睡前顿服，第1～21天；MTX20mg／㎡，肌注，每周1次，连用3周。接着VD，如此反复序贯用药，遇强化治疗时暂停。在6-MP＋MTX用药3周末保持WBC计数3×10／L左右，ANC1.0～1.5×10／L，根据WBC、ANC计数和肝功能，调整6-MP和MTX剂量。（2）加强强化治疗：CCR12个月时用VDLD（用法同早期强化），或COAD强化治疗1次。6．总疗程女孩2.0年，男孩2.5年。（五）成熟B-ALL按IV期B-NHL方案治疗。（六）初诊时CNSL的治疗在进行诱导化疗的同时，三联鞘注第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，共8次，一般在鞘注化疗2～3次后CSF常转阴。然后在完成早期强化治疗后（诱导、巩固、髓外白血病防治和早期强化后，第6个月），作颅脑放疗18Gy，作完放疗后不能再作HDMTX＋CF治疗，但三联鞘注必须每8周1次，直至终止治疗。CR后发生CNSL复发的患儿也可按这一方法治疗，但在完成三联鞘注第5次后，必须用VDLD和VM-26＋Ara-C各1个疗程作全身强化治疗，以免由CNSL引发骨髓复发，并继续完成总共8次的三联鞘注。颅脑放疗紧接全身强化治疗之后。此后三联鞘注每8周1次，直至终止治疗。2021年12月01日1179
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曾辉主任医师 武汉市第六医院 肿瘤科 儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）中枢神经系统白血病的预防与治疗1例（男/15岁）中枢复发性T系白血病（SIL-TAL1阳性）-全中枢轴放疗-TOMO来自-监利1例（女/3岁）B系高危急淋中枢复发/CNS3级-全中枢/HP-CSI+卵巢保护-TOMO放疗由于CNSL发生后的治疗效果远不如预防治疗，所以应把儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的CNSL的预防治疗作为儿童ALL常规诱导缓解治疗的一部分。儿童ALL是儿童恶性肿瘤中最常见的疾病，占儿童恶性肿瘤的50％左右，占全部儿童白血病的75％左右，2003年全球发生病例大约为11万，我国约1.5万左右。约70％的儿童ALL采用以常规方案为基础的治疗，包括系统治疗（即联合化疗）和特异的中枢神经系统防治［即鞘内治疗和（或）颅脑照射］，可以使95％以上的患儿获得完全缓解（CR）。但CR的持续时间和治愈的可能性与许多影响预后的因素有关，如就诊时年龄、末梢血白细胞数、血小板数、免疫分型、染色体及临床表现等。美国第46届血液病年会（2004年12月）指出：由于儿童和青春期急性淋巴细胞白血病的治愈率达到80%，严格的危险度评估已成为选择治疗方法的先决条件！但至今尚未制定出认可的危险度判断标准或术语。能够形成共识判断预后的条件为：临床特征、白血病的遗传学异常、药效学、药物遗传学和早期治疗反应等。对所有危险组诱导缓解治疗可能都一样，但缓解后的治疗非常不一样。通常高危组、高高危组CR后给予强的化疗或（和）异基因造血干细胞移植（Allo-BMT），低危组给予减低强度的化疗。我国根据以上的实验室和临床特点将儿童ALL划分为危险程度不同的几个组，主要为低危、标危和高危三种。美国儿童肿瘤协作组曾制定统一的危险程度分类法和统一的治疗措施。影响预后的因素见影响儿童ALL的预后因素（一）儿童ALL危险度分组1．我国儿童ALL根据以下危险因素分组（1）高危（HR-ALL）：具备下述危险因素之一者为高危ALL。①年龄＜12个月的婴儿白血病；②染色体核型为t（4：11）或t（9：22）异常，少于45条染色体的低（亚）二倍体；③诊断时外周血WBC≥50x10/L；④激素诱导试验阳性［泼尼松60mg/（㎡．d）用7天，第8天白血病细胞≥1x109/L，定为泼尼松不良反应］；⑤诊断时有CNSL或睾丸白血病（TL）者；⑥T细胞ALL。（2）标危（SR-ALL）：B细胞ALL；年龄1～9岁；WBC＜50x109/L。（3）低危（LR-ALL）：不存在HR-ALL中任何一项者为低危ALL。2．美国儿童肿瘤协作组制定的统一危险程度分类法（1）标危：年龄1～9岁的前体急性淋巴细胞白血病（pro-B，即非T非B），诊断时白细胞＜50x109/L。（2）高危：除标危条件外，其余均为高危组。如出现亚二倍体，t（4；11）和t（9；22），而且累及MLL基因的为T-ALL，WBC＞100x109/L需要更强的CNSL治疗。（二）初治儿童ALLCNSL的预防治疗初治儿童ALL在进行诱导缓解化疗同时开始预防CNSL的治疗。1．多药联合化疗是治疗儿童ALL的基础，并强调个体化治疗。单一药物诱导治疗虽然可使15%～60%的儿童ALL达到完全缓解，但绝大多数CR期短，很快复发。多药联合诱导化疗不但CR率高，CR期长，而且取得CR迅速，减少多药耐药（MDR）的发生。同时强调个体化治疗是做到有的放矢。我国儿童ALL诱导缓解方案以标危和高危治疗方案为主，主要是VDLP（长春新碱、柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松）和VILP方案（长春新碱、去甲氧柔红霉素、门冬酰胺酶、泼尼松），CR后以HD-MTX，HD-Ara-C、HD-CTX等为主的联合化疗进行序贯治疗和口服药物（巯嘌呤、甲氨蝶岭）维持治疗。2.预防急性多药耐药克隆的产生虽然从杀伤白血病细胞的角度看化疗药物是细胞凋亡的诱导剂，耐药本身作为细胞调亡的抑制因素，强调诱导缓解方案使用强度较大的多药联合化疗可以提高无病生存期（events-freesurvival，EFS），防止急性多药耐药(multidrugresistance,MDR)克隆的产生，但多药耐药机制较复杂。建议对ALL高危的患儿临床可酌情使用抗MDR药物，如钙离子拮抗剂维拉帕米，免疫抑制剂环孢素A，抗疟药奎宁，细胞因子白介素-2、α-干扰素等。3.对中枢神经系统、睾丸等髓外白血病“庇护所”的预防性治疗（1）早期对中枢神经系统（CNS）进行预防治疗可控制白血病“庇护所”，多主张在进行化疗同时鞘内注药，为三联用药，即甲氨蝶呤15mg/(m2.次)，阿糖胞苷30mg/(m2.次)，地塞米松5mg/（m2.次），第1周3次，第2、3周每周各2次，第4周1次，共8次治疗初治儿童ALL一般不主张颅脑放疗，但对高白细胞T-ALL或Burkit淋巴瘤样主张鞘内注药加颅脑放疗。口服抗CNSL药物不作为首选。（2）睾丸白血病：仅次于CNSL，预防治疗主张局部放疗，化疗药物很难通过睾丸组织。（3）卵巢白血病：儿童的卵巢白血病不多见，预防治疗主张放化疗结合。4．预后因素儿童ALL的预后指标包括年龄、性别、白细胞、免疫表型、遗传学、早期治疗评估、体内对治疗耐药等。（1）年龄：初治年龄＞10岁预后不佳。（2）性别：EFS男性＜女性。（3）白细胞数：初诊时末梢血白细胞计数是强有力的预后指标。（4）免疫表型：B-ALL疗效最好的年龄是1～5岁，长期EFS达到80％，但各年龄段的T-ALL疗效无差别。（5）遗传学：影响预后的遗传学变异会随着年龄不同而不同，亚二倍体比多倍体预后更差。（6）早期治疗反应评价：经过第1个7天或14天的治疗，外周血或骨髓中原始细胞的持续存在甚至增高导致患者不能缓解，高度预示疾病以后复发。（7）体内对治疗耐药：在儿童ALL早期体内治疗耐药可能是最重要的预后因素，反映药物耐受是白血病细胞的遗传学特征。（8）儿童ALL治疗4周未达CR者预后不良。（9）经过1周的强诱导缓解治疗，骨髓内幼稚细胞仍高于25％，预后不良。（二）CR后儿童ALLCNSL的预防治疗儿童ALLCR后立即进行强化治疗（第1年每月1次，第2年每2个月1次，第3年每3个月1次）和3～5年的维持治疗。1．强化治疗过程中预防治疗措施（1）单用大剂量原方案或无交叉耐药的新方案阻断耐药克隆出现。（2）对标危患者尽量限制使用晚期毒性较大的药物如蒽环类和烷化剂。（3）巩固强化治疗中CNSL的防治：常用甲氨蝶呤（MTX）8～12mg/㎡，阿糖胞苷（Ara-C）30mg/㎡，地塞米松（DXM）2～5mg/次三联药物鞘内注射，第1年每月1次，以后每6～8周1次，连用3年左右。或MTX＋DXM每6周1次，或MTX＋DXM＋放射治疗每周2次，共5次。颅脑照射，2岁以上，3周内照射完毕，共18～24Gy；2岁以下，剂量为15～20Gy。（4）全身用药：使用能通过血-脑屏障的药物。采用HD-MTX＋亚叶酸钙（CF）解救或HD-Ara-C。或使用能够通过血脑屏障的替尼泊苷（VM-26）。2．维持治疗预防措施多数学者主张维持治疗应口服药物6-MP、MTX、PED等，并强调维持时间和维持治疗的强度关系不大。3．维持治疗CNSL、睾丸等髓外白血病防治CR后的儿童ALL在维持治疗期间仍主张每6～8周鞘内注药1次，常用MTX8～12mg/㎡，Ara-C30mg/㎡，DXM2～5mg/次三联药物鞘内注射，也可以用洛莫司汀（CCNU）50～100mg每6～8周口服1次预防治疗。睾丸白血病的预防仍主张采用放疗。4．高危组儿童ALLCR1后主张进行骨髓移植（BMT），包括Ph＋的儿童ALL。5．免疫治疗。（四）难治和复发儿童ALLCNSL的预防治疗难治和复发的儿童ALL在儿童ALL中占20％左右，主要原因是耐药和白血病庇护所治疗不当。治疗原则：1．使用初次诱导缓解方案的药物或采用其他无交叉耐药的药物联合。2．强烈化疗或选用新的抗白血病药物。3．条件允许可在CR后进行BMT。4．CNSL的防治难治和复发的儿童ALL未发生CNSL主张全颅＋全脊髓放疗＋鞘内给药（三联用药）。鞘内注药的方法：应在诱导缓解期每周鞘内注药1次，连用4次，以后每4～6周1次，直到全身化疗结束。已发生CNSL的治疗包括诱导缓解治疗和巩固维持治疗。1．CNSL诱导缓解治疗一旦确诊CNSL即可开始治疗，治疗方案类似于CNSL预防治疗，但应缩短用药间隔。临床上尽管采取了有力的预防CNSL治疗，但约12％的ALL患儿［201仍可能出现孤立的CNSL或与骨髓、睾丸白血病同时复发的情况。一般而言，通过复治约90％的CNSL可获CR，但通常1～2年后又会出现中枢神经系统或骨髓、睾丸的复发，认为可能是来自CNSL的白血病细胞的再种植，如果预防CNSL措施中已进行了颅脑放疗，复发CNSIL的治疗将很困难。如未进行过放疗，则复发的CNSL先用鞘内注药诱导CR后，再进行脊髓的放疗。目前对单独CNSL复发常用三联药物鞘内注射+颅脑放疗+全身化疗，鞘内注射用法为三联药物，先隔日给药，然后隔2日给药，直至CNSL症状消失，CSF恢复正常（脑脊液各项指标转阴）。2.CNSL巩固维持治疗CSF恢复正常后的第1，2，3，6周，每周鞘内给药1次进行巩固治疗，维持治疗为每月全身化疗的同时鞘内给药，以后逐渐增至每6-8周1次，维持3年。顾脑和脊髓放疗在三联鞘内给药的期间进行，通常5岁以上儿童颅脑放疗量24Gy，分12～15次在2.5～3周内完成，脊髓放疗10～14Gy，放疗期间进行每周2次鞘内注射给药。应注意放疗后合并颅高压，及时应用脱水药，避免加重脑水肿。同时应注意甘露醇的用量，每次125ml，大剂量使用时注意急性肾功能不全。附：美国POG(PrediatricOncologyGroup)协作组使用的治疗方案1.全身诱导1~4周VCR1.5mg/m2,每周1次共4次；多柔比星（ADM）40mg/m2，第1、15天；泼尼松40mg/m2，第1～28天。2.CNSL治疗鞘内给药共26次,MTX15mg/m2，Ara-C30mg/m2，DXM进行2～5mg/m2。加全脑放疗，总剂量24Gy分12次进行，42天后开始继续治疗。2021年12月01日1445
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张飞副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科 关于儿童肿瘤，很多人都会有这样的疑问：为什么这么小的孩子也会得恶性肿瘤？这么小的孩子得了肿瘤，可能跟遗传相关吧？会不会是孩子在环境中接触了什么有毒有害物质造成的呢？如果避免了这些有毒有害物质，是不是就可以预防肿瘤的发生呢？带着以上这些疑问，我们今天就来跟大家谈一下有关儿童肿瘤病因和预防的相关知识。据国家癌症中心统计数据显示，近年来我国大约3亿多名15岁以下的少年儿童中，恶性肿瘤的发病数每年高达约2.5万例，且发病率正以每年2.5% 的速度上升。儿童恶性肿瘤中列第一的是白血病，列第二的是脑瘤，第三位是淋巴瘤。新药和新技术的开发和应用是改善儿童肿瘤生存率的重要途经。一、肿瘤是怎样发生的？正常情况下，人体内每一种细胞均有新陈代谢周期，当细胞衰老或受损后会死亡，代之以新的正常细胞。而体内某些细胞异常快速增殖失去调控，同时不能被人体内的“健康卫士”识别、清除，就会发生肿肿瘤生长迅速，侵入附近的组织，并通过血液和淋巴系统扩散到身体的其他部位，就产生了转移。人体除了指甲、毛发外，任何器官和组织都可能发生肿瘤。人类在任何年龄都有发生肿瘤的可能，有些肿瘤甚至在胎儿阶段就已经形成，通过孕期胎儿的彩超检查发现。二、儿童肿瘤的主要类型有哪些？以下是儿童肿瘤主要的病种类型及其发病率所占比例： 从上图我们可以看出，在儿童肿瘤中发病率最高的是白血病，占所有儿童肿瘤的31%；其次是脑瘤，占26%；然后依次为淋巴瘤、软组织肉瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾脏肿瘤、肝脏肿瘤、骨肿瘤、生殖细胞瘤及其他少见肿瘤。三、儿童肿瘤的病因有哪些？好了，回到文章开头大家关心的问题，为什么孩子也会得肿瘤？绝大多数肿瘤是基因（遗传因素）与环境因素交互作用所致，儿童肿瘤也不例外。二代基因测序结果发现，肿瘤存在许多基因的异常：基因突变、基因拷贝数改变、染色体异常……这意味着肿瘤会遗传吗？孩子这么小得了肿瘤，是不是父母的基因问题？我们用来自美国国家癌症研究中心的这个图来解释这个问题： 因此，肿瘤都有基因突变，但大部分肿瘤由体细胞基因突变转化，并不会遗传。只有生殖细胞的基因突变才会遗传。遗传相关性肿瘤大概占所有肿瘤的5-10%。但随着基因检测技术的发展和普及，科学家们认为这个数据可能是被低估的。上一代传给下一代的不是疾病本身，而是遗传物质（基因/染色体）的变异。肿瘤是否会遗传，具有以下几个决定因素：1、基因变异是否发生在生殖细胞？2、基因变异与肿瘤发生的相关性有多大？3、环境因素在肿瘤发生中所起的作用。四、儿童肿瘤会遗传吗？根据北欧的一项调查，儿童期癌症患者的兄弟姐妹、父母、后代和普通人相比，患上癌症的风险并没有变得更大。但美国明尼苏达大学的一项研究则认为，儿童期癌症患者的兄弟姐妹患上癌症的风险会是普通人的2.4倍，其子女患上癌症的风险会增加到15倍，但其父母患癌的风险不会升高。遗传相关的儿童肿瘤类型及其遗传概率：1、家族性结肠息肉症（APC基因）：表现为儿童、青少年时结肠和直肠已有多发息肉，一定会癌变。如不治疗，90%患者将死于结肠癌。2、I型神经纤维瘤（NF1基因）：家族性50%。伴有多发性牛奶咖啡斑（高危人群：6片直径大于1.5cm的咖啡斑）。患者易得良性/恶性肿瘤。50%为父母遗传。50%为自身体细胞突变。3、视网膜母细胞瘤（RB基因）：家族性占6%。25%具有遗传因素。遗传型发病较早：1岁半前发病，双侧发病，部分伴有其他异常。4、神经母细胞瘤：家族性1-2%。患者的兄弟姐妹和子女并没有很大的患病风险。5、肾母细胞瘤（WT1基因）：家族性1-2%。患者的兄弟姐妹和子女并没有很大的患病风险。一些有特殊病征的病例跟遗传相关:如伴有先天性虹膜缺损、泌尿生殖系统异常和智力障碍(Warg综合征)。6、白血病：据统计：同卵双胞胎，一人得白血病，另一人得白血病的概率为20-25%。白血病兄弟姐妹的发病率比自然人高2-4倍（10/10万）。五、儿童肿瘤的病因有哪些？1、遗传因素：包括基因突变和染色体的异常，存在染色体异常的患儿常伴随其他的发育异常。常见的染色体异常及其相关肿瘤见下表：其他常见的还有免疫基因缺陷，包括先天性和后天获得性。2、环境因素：环境因素并不不确切，因为儿童发病年龄小，与外界环境接触时间很短，怀孕期间在母体内判定儿童暴露水平较困难，再加上儿童肿瘤病例数较少，造成儿童肿瘤发生的环境因素很难明确。以下是与儿童肿瘤发病相关的可能的环境因素：1、父母职业：父亲暴露于废气、驾驶等。接触有机溶剂：油漆、农药。接触皮革。暴露在纺织粉尘中等。值得一提的是，电离辐射不会增加其后代患儿童癌症的风险。2、先天的(在母体子宫内)环境因素：与母亲怀孕期所处环境及用药史、放射接触史、胚胎期胎儿所处子宫的内环境、调控胚胎组织成熟与分化的因子等先天性因素有关。唯一明确致癌的化学物质是乙烯雌酚(DES)，此种激素用于防止孕妇流产，可使其女儿宫颈和阴道透明细胞癌发病率明显升高。3、父母年龄：据研究报道，父母任何一方生育年龄越大，所生儿女发生急性淋巴细胞白血病的危险越大。4、病毒：如EB病毒与一部分淋巴瘤、鼻咽癌发病相关；乙肝病毒与儿童肝癌发病相关。5、环境中的致癌物：如装修材料、吸烟以及黄曲霉素等。 六、如何早期发现儿童肿瘤？据不完全统计， 60% 的肿瘤患儿在就诊时已为中晚期。因此特别提醒家长，孩子嚷着肚痛或者肚子胀得鼓鼓时，别不当回事。平时换衣服洗澡时，不妨多观察孩子的肚子，用手按按，发现不明原因的肿块、肿大要赶紧就医。爸爸妈妈如果观察到孩子有以下的一些变化，应该引起警惕：1、不明原因的脸色苍白、出血；2、不明原因的反复或持续的发热；3、不明原因的反复或持续的疼痛；4、可触及的肿块；5、淋巴结肿大；6、反复的腹胀或呕吐；7、四肢、躯干异常肿大；8、眼球前凸、眼睛疼或者眼睛有异常反射光； 9、神经方面的症状：无故呕吐、走路不稳、头痛、颜面神经麻痹等。如发现孩子有这些可疑症状，建议前往开设儿童肿瘤专科的医院就诊，以获得早诊早治的机会。七、孩子那么小，可以耐受化疗吗？答案是肯定的。有的家长存在认识误区，认为新生儿不适合做治疗，其实儿童肿瘤在一岁以内治疗效果最好，因此一定要做到“早发现、早诊断、早治疗”。1、儿童肿瘤大多对放疗、化疗敏感；2、儿童骨髓的耐受力好，器官功能佳，能承受比成人同体重或同体表面积更大的化疗剂量；3、儿童肿瘤的治疗效果较好；4、70%儿童肿瘤可治愈。本文部分内容参考自中山大学肿瘤防治中心订阅号2019-08-14推送2020年05月01日4998
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吴珺主任医师 北京大学首钢医院 儿科 患者提问：疾病：急性淋巴细胞白血病，病情描述：我们家孩子，13岁，发病时BCR-ABL融合基因阳性，一疗程结束后骨髓残留0.002%，融合基因0.14%，这种情况用移植吗？儿科吴珺回复：BCR-ABL融合基因阳性（患儿常常具有Ph染色体）既往认为预后极差，把具有此基因的孩子归为高危组，认为这部分孩子只有行骨髓移植方能提高长期生存率。幸运的是，近些年来，随着酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼或达沙替尼等）的积极应用，具有该基因的孩子总体预后得到了很大的改善，国外研究数据显示这部分患儿长期无病生存率可达到70-80%。酪氨酸激酶抑制剂联合化疗的成功应用也完全颠覆了之前必须要行骨髓移植才能治疗这类白血病的治疗模式。尽管发病时年龄、白细胞计数等对预后都会有影响，但越来越多的研究表明，诱导化疗结束时的骨髓残留及融合基因是否转阴是提示远期预后的重要因素。我们科近些年的研究数据表明，如果诱导化疗结束时骨髓BCR-ABL融合基因转阴的孩子，2年以上的总生存率可达80%以上，而骨髓融合基因未转阴的孩子，这个数值则不到50%。这些数据提示，对于儿童病人，治疗反应好的选用化疗联合靶向药就能得到比较好的长期治疗效果，而不必把骨髓移植当做首选治疗。在治疗过程中，密切监测BCR-ABL融合基因定量是非常必要的，如果治疗后很快转为阴性，并且持续阴性，提示预后好；如果基因由阴性转为阳性，要警惕复发可能，并注意是否之前的靶向药存在耐药的情况。需要注意的是，该类孩子容易合并中枢神经系统白血病，所以需要积极预防。2020年03月11日5877
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吴彤主任医师 北京高博博仁医院 移植技术 日前，吴彤主任接受《暖白小屋》采访，帮助白血病病友答疑解惑。让我们一起来看一下吴彤主任对大家提问的回复~1、二次移植进仓，有什么建议或需要注意的？吴彤主任：二次移植进仓需要做的准备和注意事项与第一次移植相同，但通常二次移植特别是两次移植间隔时间较短的患者体力会更弱、更容易发生感染、情绪也更容易低落。所以两次移植尽量间隔在1年以上，预处理需要适当减低强度，之前需要充分评价脏器功能，要调整好情绪与心态。2、急淋费阳全合移植，基因阴性，残留阴性，没有排异，需不需要促排？吴彤主任：Ph+急淋如果移植后bcr-abl定量持续为0%，不一定非要诱发排异反应。通常采用口服达沙替尼等有效的靶向药物，监测bcr-abl的定量及嵌合率。3、白血病成年患者移植后对生育能力有影响吗？如果还有生育可能的话需要几年才能要小孩？吴彤主任：如果是清髓移植，大约有10%的人可以自然生育，对男性的影响比女性小。通常移植后5年疾病不复发认为治愈了再考虑要孩子。可以在化疗缓解后早期冷冻精子或卵子，移植后如果不能自然受孕，可以做试管婴儿。北京家恩德运医院的刘家恩主任是这个领域的佼佼者。4、儿童和成人急淋的年龄界限怎么界定？吴彤主任：小于14岁以下的为儿童，14岁以上的为成人。14~35岁为年轻成人，通常治疗结果好于35岁以上的成人。5、急淋CR1、CR2移植前是否需要全身放疗，移植前后需要做够多少腰穿？吴彤主任：成人急淋采用含全身照射的预处理方案可以降低移植后的复发率，无论是CR 1还是CR 2；儿童特别是5岁以下的尽量不用全身照射方案，除非有脑白和髓外白血病。移植后预防性腰穿鞘注通常做4次，如果有脑白需要根据情况增加鞘注次数。6、移植后之前接种的疫苗抗体是不是都没了？是否需要重新打疫苗？移植后多久打合适？用什么疫苗？吴彤主任：移植后不是所有以前接种的疫苗抗体都消失了，比如以前接种过乙肝疫苗，移植后许多患者乙肝表面抗体持续存在。移植后抗GVHD药物停用，且免疫功能恢复正常者才能接种疫苗。通常需要在移植2年以后，可以接种流感疫苗等。7、髓外复发的高发因素有哪些？如何降低髓外复发的风险？吴彤主任：髓外复发主要与白血病细胞本身的特点有关，如：急淋、急性单核细胞白血病、急性髓性白血病M4型容易发生髓外白血病及缓解后的髓外复发。降低髓外复发的风险可以通过诱导化疗缓解后采用中大剂量的化疗来清扫髓外部位的白血病细胞，可以通过腰穿鞘注化疗药物预防脑白的发生，某些类型的白血病还可以应用靶向药物，如：Ph+急淋可以服用达沙替尼等。移植后的患者采用预防性腰穿鞘注预防脑白的发生。8、是否可以通过药物加快移植后免疫力的重建？还是说只能靠自身慢慢恢复？吴彤主任：移植后的免疫重建有一定的规律，通常清髓的异基因移植免疫功能在移植后1.5~2年恢复正常。如果没有活动的GVHD，可以逐渐减少免疫抑制剂的应用，有助于免疫功能的尽早恢复。不主张自行应用免疫增强剂，因为有诱发GVHD的风险。9、一定要融合基因转阴才能移植吗？（另：既然转阴了为什么还要移植.....）吴彤主任：当白血病威胁生命而化疗又难以治愈的情况下应选择造血干细胞移植，主要通过刚诊断时的染色体及基因异常（肿瘤的恶性程度）及对化疗是否敏感来决定，前者与后者任何一条不好都容易导致疾病复发。所以对于高危白血病即使融合基因转阴仍容易复发，选择移植比化疗的治愈率显著提高。如果化疗不转阴则更需要移植。同样情况下，移植前残留白血病为阴性者，移植后复发率会降低，但有些化疗不敏感的患者，残留白血病很难通过化疗转阴。2019年10月24日1993
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