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谭传梅主任医师 医生集团-湖南 线上诊疗科 从上学开始就从来没有离开过第一排座位的小朋友，印象最深的一定是常年沉浸在讲台前的粉笔灰以及老师触目可及犀利的眼神中。这些孩子不管是在学校还是在家里都是被重点关注的对象，为什么别人家的孩子上学不久后就开始蹿个，而自己家的却一直在原地踏步？很多家长的第一反应是觉得自家的孩子是晚长，过几年就会追上同龄小孩。真相真的如此吗？我们来看看什么是晚长吧！晚长又称为‘体制性青春期发育延迟’，是指女性在13岁以后仍未出现乳房发育，男性14岁以后仍无睾丸体积增大迹象和（或）无其他第二性征发育的表现，多见于男孩，和遗传有密切的关系。很多孩子是因为一些疾病导致孩子一直很矮，但家长误以为是晚长，等到确实没有长上来的迹象再去就医时，发现孩子骨骺已经接近闭合，错失了干预的机会。家长们注意！孩子是否晚长需专科医生系统评估来决定孩子的身高是继续观察还是进行医学干预。与晚长孩子相对的是性早熟，随着生活水平的提升，性早熟的孩子越来越多。孩子是否性早熟？如何判断性早熟？对照上图，性早熟是指女孩在8岁前（10岁前月经初潮）、男孩在9岁前出现第二性征，女孩出现乳房结节，男孩表现为睾丸增大。性早熟可能导致成年身高受损以及相关心理问题的出现。正常孩子的比例还是远高于晚长和性早熟，从正常孩子的生长发育规律来看，婴幼儿期是儿童生长发育的第一个高峰，出生后第一年身高增加可达25cm，第二年10cm左右。两岁以后生长速度逐渐下降，并过渡到儿童期的生长模式。儿童期是一个稳定的生长速度，每年可增长5-7cm。青春期女孩9-11岁开始，男孩11-13岁开始，青春期是儿童生长发育的第二个高峰，也是最后的冲刺。青春期身高增长最快男孩可达9-11cm/年，女孩7-8cm/年。很多家长错误的以为女孩子月经初潮、男孩子变声才进入青春期，其实这些标志出现往往意味着孩子已处于青春期末，骨骺已经接近闭合，身高增长的潜力已经有限。看了这么多，你了解自家孩子生长发育情况了吗？如果还是一脸懵逼，那么就自查下孩子是否有以下特点：孩子常年坐在教室前几排？裤子几年都不用换？女孩8岁前乳房发育了或者10岁前来了月经？对照下图，看看孩子身高是否属于矮小吧！如果您家孩子有以上4个特征中的一个，就赶紧找生长发育专科医生咨询吧！为帮助更多孩子健康成长，湖南妇女儿童医院儿童保健科寒假助力长高义诊福利来啦！福利来啦！活动时间：2022年1月15日--2月15日活动地点：湖南妇女儿童医院儿童保健科福利一：免费评估生长发育等级义诊期间均可到儿童保健科免费测量身高体重，且免费出具生长发育等级评估报告（限3岁以上儿童）参与方式：门诊一楼儿童保健科护士站报名福利二：免费拍摄、评估骨龄经评估属于矮小的孩子可免费拍摄、评估骨龄，价值130.8元，诊后三个工作日内返现，限前40名参与方式：挂号就诊后由医生评定福利三：矮小援助项目凡就诊且符合条件的儿童，可申请中国红十字会成长天使基金半年的生长激素药品资助。参与方式：挂号就诊后由医生评定福利四：免费领取生长发育礼包转发该文章至朋友圈并集赞8个，即可至儿童保健科护士站免费领取生长发育礼包1份（限300份）参与方式：门诊一楼儿童保健科护士站领取活动对象：3-14岁有身材矮小、性早熟、生长发育落后问题，有身高促进需求的儿童注意事项：活动名额有限，先报先得2022年02月08日
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吴琳主治医师 三二〇一医院 儿科 近年来孩子的青春期发育提前成为了困扰家长及影响孩子身高发育的重要原因，第二性征发育提前一年的孩子成年终身高损失至少7cm。有报道显示近年来孩子性早熟发病例明显提升，我国性早熟的发病率已达到1%，大中城市发病例高于农村，并有逐年增加的趋势，而且出现青春期特征孩子的年龄也越来越小。导致性早熟增多的原因很多，主要有以下几个方面： 1、生长发育的加速趋势。随着生活水平的提高，家庭生活条件及饮食营养物质的改善，疾病减少等因素，孩子的生长发育加速，儿童及青少年普遍比上一代人身材高大，性发育及形成熟有提前趋势。 2、摄入含有性激素的食物或误服避孕药物。 3、环境污染。由于洗涤剂、农药及塑料业制造厂向环境排放有害物质及其分解物质，自然界产生了一系列的环境类激素污染物。 4、社会心理因素。 5、肥胖和肿瘤。 什么是儿童性早熟，正常儿童的青春发育是怎么样的呢？ 中枢性性早熟：指女童8岁前、男童9岁前出现第二性征，并具有与正常青春发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴发动和性成熟的程序性过程的一种儿科内分泌疾病。此类患者由于性发育过早，骨骼成熟较快，骨骺提早闭合，青春期持续时间短，多导致成年终身高低于普通人群。 中枢性性早熟病因： ????1、中枢神经系统器质性病变：先天性（蛛网膜囊肿、脑积水、下丘脑错构瘤、鞍上囊肿等）；后天性获得病变（中枢神经系统感染后，下丘脑、垂体肿瘤，颅脑外伤、手术、化疗、或放疗后；暂时可逆性病变如占位性病变或其他原因引起颅内压升高性病损，或脑水肿缓解后发生性早熟）； ??????2、外周性性早熟转变而来（先天性肾上腺皮质增生症、卵巢囊肿等）； ??????3、基因突变； ? 如何早期识别性早熟，避免孩子身高损失呢，首先我们来看看正常儿童第二性征发育的顺序。 ????女孩：首先是乳房发育（可以先一侧乳房发育，数月后另一侧才开始发育），6个月后出现身高增长加速，其后才出现阴毛发育，腋毛逐渐出现，最后是月经来潮。如果从乳房发育到孩子月经来潮少于两年，就要考虑快速进展型的发育进程，部分孩子需药物干预。 ??????男孩：先是睾丸增大，继而阴茎增大，身高增长加速，阴毛发育，出现腋毛，声音低沉、出现胡须，当出现遗精则说明第二性征发育完成。一般在睾丸发育两年才变声和遗精，如果少于两年，就要考虑快速进展型的发育进程，部分孩子需药物干预。男孩第二性征发育相对隐匿，不容易被发现，这是许多家庭错过治疗时机的常见原因，很多家长发现孩子出现变声和喉结才意识到孩子开始青春发育了，其实此时发育已接近尾声，建议孩子父亲可以定期给男孩子洗澡观察孩子睾丸是否有变大、颜色变深等变化。或进行骨龄检查，更清楚、准确的了解孩子的发育年龄，杜绝性早熟的发生。 什么是骨龄检查？ ????通过左手拍片检查，参照TW计分法，为14块掌指骨发育等级赋分，从而较准确的反映儿童的成年身高；及早了解儿童的生长发育潜力，以及性成熟的趋势；协助诊断部分内分泌疾病。骨龄是预测成年身高的重要依据。 ? 排除疾病因素，且不需要特殊治疗的儿童如何通过科学方法预防性早熟及促进身高发育呢？ 1.?营养均衡：保持肉蛋奶的合理摄入；在儿科医生指导下服用营养补充剂（如维生素D、钙剂、锌、铁等）。 2.?合理饮食：避免过量摄如肉类食物，不吃生长周期短的动物肉质；避免食用禽类脖子及内脏。避免食用油炸食品；不吃反季蔬菜水果；避免服用促进性早熟的补品（牛初乳、蜂王浆、蛋白粉、花粉制剂、蚕蛹、鸡胚、胎盘等）；不盲目补充锌制剂。 3.?合理运动：多做摸高及跳跃类运动。 4.?科学睡眠，心情愉悦等。 5.?其他：避免孩子接触避孕药，不使用成人化妆品；避免视觉刺激：不要当孩子面谈婚论嫁，禁止孩子观看与性有关的书籍或影视资料；避免长时间的光线照射：夜灯、台灯；避免使用劣质塑料杯、奶瓶，不饮用暴晒后的瓶装饮料等。2022年01月14日597
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刘平定主任医师 渭南市妇幼保健院 儿科 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015) 中枢性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前，男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000～1/10 000，女孩约为男孩的5～10倍[1]。其对机体的影响主要表现为：由于性发育过早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟较快，骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合，影响患儿的终身高；由于第二性征过早发育及性成熟，可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治疗CPP。数十年来，世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势，CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》[2]。2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》[3]。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题，亟待解决。为此，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识，以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。 【CPP的诊断】 一、临床诊断 根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查，首先确定患儿是否为CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的诊断需符合以下标准[2,3]：(1)第二性征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径＞4 mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4 ml。(5)HPGA功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。 在临床诊断过程中还应注意以下问题： 1．性早熟的年龄界定： 性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示，乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势，但初潮年龄仅略为提前，且具有种族和地域差异[4]。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩＜7岁，非裔女孩＜6岁，但存在争议[5]。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行[6]。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。 2．性发育的顺序及进程： 性发育是一个连续的过程，且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致，性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为：乳房发育，阴毛、外生殖器的改变，腋毛生长，月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始)，继而阴茎增长增粗，阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须，出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3～4年，女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似，但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。 在性早熟的诊断过程中，对于典型的界定年龄(女孩8岁，男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断，但在重视性发育开始年龄的同时，还应考虑性发育的顺序及进程，性发育顺序或进程异常，可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。 性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants)，包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarche)和单纯性早初潮(premature menarche)。 性发育进程异常时，应警惕以下情况[7,8]：(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分儿童在界定年龄前(7～8岁)出现性发育征象，但性发育过程及骨龄进展缓慢，线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(＜6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访，必要时每半年复查骨龄，发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。 3．生长加速： 在性发育的过程中可出现生长加速，一般女孩9～10岁，男孩11～12岁出现生长加速，但具有个体及种族差异，且与性发育分期相关。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%，而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出现生长加速[9]。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3～6个月，以进一步评估是否出现生长加速，以及评估是否为快进展型性发育[7]。 4．性腺发育评估： 女孩盆腔B超：子宫长度3.4～4.0 cm，卵巢容积1～3 ml(卵巢容积=长×宽×厚×0.5233)，并可见多个直径≥4 mm的卵泡，提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一，但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段[7,10]。 男孩睾丸：睾丸容积≥4 ml(睾丸容积=长×宽×厚×0.71)或睾丸长径＞2.5 cm，提示青春期发育[7]。 5．正确评估HPGA功能是否启动： (1)黄体生成素(luteinising hormone, LH)基础水平。在CPP的诊断过程中，LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限，因LH为脉冲式分泌；其水平受检测方法的影响而差异较大；缺乏相应的正常值资料；且约50%左右TannerⅡ期的女孩LH基础值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激发试验：GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响，不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断，在结果评估的过程中应注意以下问题：①激发药物：激发试验应用的药物为GnRH，所用剂量为2.5 μg/(kg·次)，最大剂量100 μg。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍，峰值在60～120 min出现，一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代，则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据[11]。②检测方法：应用不同的方法检测时，诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化学发光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺轴启动。因此，不同的检测方法，不宜采用同一临界值进行结果评判[12,13]。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考虑青春期启动，但应注意同时要满足LH峰值≥5.0 U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值＞0.6作为诊断指标，易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)[10,14]。④在GnRH激发试验中，FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义[10]。⑤另外，在判断结果时，尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿，在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时，GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等，必要时应重复进行GnRH激发试验。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)时，应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤[7]。 二、病因诊断 根据病因CPP又分为：特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后，即应进行CPP的病因诊断，根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测，以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。 CPP的分类及病因 1．头颅影像学检查排除神经系统异常： CPP以女孩多见，其中80%～90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中，中枢神经系统异常比例约为20%，且年龄越小，影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低，但25%～90%的患儿具有器质性原因，约2/3的患儿有神经系统异常，50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此，对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查[15,16]。6～8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议，但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查[7,10]。 2．排除其他继发性疾病： 在CPP的诊断过程中，还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏，是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗，阴囊色素沉着，睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速，骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。 (2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良，多见于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征，可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常，还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同，常先有阴道出血发生；乳头、乳晕着色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展，部分可转化为CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致，呈家族性[18]。患儿2～3岁时出现睾丸增大，睾酮水平明显增高，骨龄明显增速，但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。 (4)原发性甲状腺功能减低症 本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时，下丘脑分泌TRH增加，由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性，TRH不仅促进垂体分泌TSH增多，同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似，甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用[19,20]。患儿临床出现性早熟的表现，如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等，但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。 三、鉴别诊断 CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。 单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟，好发于2岁前的女童。除乳房发育外，不伴有其他性发育的征象，无生长加速和骨骼发育提前，不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程，但有约15%左右的患儿会发展成CPP[21,22]。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查，常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。 【CPP的治疗】 一、病因治疗 对继发性CPP，应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗，如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术；但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常，如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等，则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。 二、GnRHa治疗 特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程，延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高，避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP，并取得较好临床效果。 1．治疗范围： CPP的治疗首先应明确治疗范围，并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。 GnRHa治疗指征[10,23]：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)；(2)预测成人身高受损者：预测成人身高＜3百分位数或＜遗传靶身高，骨龄身高＜身高的2个标准差(–2s)；(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程及骨骼成熟迅速，可影响最终成人身高者；(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。 慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前，但生长速率亦高于正常，预测成人身高无明显受损的CPP患儿，则不需立即治疗，应定期复查身高和骨龄变化，随时评估治疗的必要性。 在预期成年身高评估时应注意，目前国内外普遍采用Bayley-Pinneau法进行身高预测，但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高[10]。 2．GnRHa的药物种类： GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸，即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物，其药效是天然GnRH的15～200倍[23]。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。 GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合，开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多("点火效应")，继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节，抑制垂体-性腺轴，使LH、FSH和性腺激素分泌减少，从而控制性发育进程，延迟骨骼成熟。 3．GnRHa治疗方案： 关于GnRHa的用药剂量及用药方案，目前国内外缺乏统一标准。 国内推荐缓释剂首剂3.75 mg，此后剂量为80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常剂量3.75 mg，每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同[2,3]。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治疗剂量为30～180 μg/(kg·4周)，甚至可达350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物，并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量[7,10,23]，但宜谨慎，并注意进一步评估诊断及病情。 4．治疗监测： GnRHa治疗过程中，应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等；每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平，以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识[10,11,12]。 诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估，必要时可考虑GnRHa治疗。 治疗有效的指标：生长速率正常或下降；乳腺组织回缩或未继续增大；男孩睾丸容积减小或未继续增大；骨龄进展延缓；HPGA处于受抑制状态[10,12,23]。 治疗过程中若出现以下几种情况，则应注意认真评估诊断，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血，与GnRHa的"点火效应"有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关，但同时应重新评估诊断是否正确，注意排除肿瘤等疾病[6]；(2)生长速率显著下降(≤2SDS)；(3)骨龄进展迅速。另外，阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现，并不一定意味治疗失败。 GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认，但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一[24,25,26,27]。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多[25]。但也有长期随访至终身高的研究发现，终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性[26]。 在GnRHa治疗过程中，治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降，部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明，可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面，包括生长激素-胰岛素样生长因子1(GH/IGF1)轴的改变；过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变；GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等[28,29,30]。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料，目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH，但需密切监测。 5．GnRHa停药时机[10,23]： 取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上；骨龄12～13岁(女孩12岁，男孩13岁)。 停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望，医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标，如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标，骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中，以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。 GnRHa的治疗方案宜个体化，停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。 6．安全性监测： GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛，但通常短暂轻微，不影响治疗。10%～15%的患儿可出现局部反应，过敏反应非常罕见[23]。部分患儿首次应用GnRHa治疗3～7 d后可出现少量阴道出血，与GnRHa的"点火效应"导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关[6]。长期治疗安全性良好。 (1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宫、卵巢恢复发育。停药后2～61个月(平均12～16个月)可出现月经初潮，且60%～90%的患者出现规律的月经周期，与正常女孩无显著差异，未见有不育的报道[10,31,32,33]。最新大样本横向研究显示，GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似，自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题，需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者[32]。 (2)体质量指数(body mass index, BMI) 已有资料显示，女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初，BMI即高于正常平均值，长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势，BMI的SDS或百分位数无明显变化。 与正常女孩相比，明显超重的CPP女孩，发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加，但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险[6]。 (3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生，文献报道不一[32,33,34,35]。 有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率[34]。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组，但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关[6]。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关，未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状，如痤疮、多毛，伴有不规则月经等[32]。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现，CPP女孩在诊断时，其子宫、卵巢通常增大；在开始治疗3个月后，子宫、卵巢的容积可降至正常范围；停止治疗后，子宫卵巢的容积仍在正常范围，且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现，与健康女性相比，CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加[35]。 在一般人群中，PCOS的发生率为5%～10%，而CPP女孩中PCOS的发生率为0～12%[34,36]。研究认为肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子，当这些风险因子与CPP同时存在时，是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间，由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限，但BMD值没有变化或轻微降低，且治疗停止后，骨矿物质含量很快恢复[7,10,23]。 (5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高，而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早，上述脂代谢的异常越明显[37]。治疗过程中，部分患儿脂代谢的异常可能更加明显，但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。 (6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定[10,23]。 7．非CPP领域的GnRHa应用 以下情况不推荐常规应用GnRHa[7,10]。 (1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。 (2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限，不建议应用。 (3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时，单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效，尚需进一步大样本研究。 三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists) GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体，因不具有"点火效应"，且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复，应具有较好的前景。目前仍在开发研究中[7]。 总之，CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行，其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗，同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征，采用个体化治疗方案，并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测，确保用药的有效性与安全性。 (梁雁 杜敏联 罗小平 执笔) 参加本共识制定的专家 参加本共识制定的专家(按姓氏拼音排序)：陈临琪(苏州大学附属儿童医院)；陈瑞敏(福州儿童医院)；陈少科(广西妇幼保健院)；成胜权(第四军医大学西京医院)；程昕然(成都市妇女儿童中心医院)；董国庆(南方医科大学附属深圳妇幼保健院)；董治亚(上海交通大学医学院附属瑞金医院)；杜红伟(吉林大学第一医院)；杜敏联(中山大学附属第一医院)；傅君芬(浙江大学医学院附属儿童医院)；巩纯秀(首都医科大学附属北京儿童医院)；顾学范(上海交通大学医学院附属新华医院)；何玺玉(军事医学科学院附属医院307医院)；黄永兰(广州市妇女儿童医疗中心)；李桂梅(山东省立医院)；李辉(首都儿科研究所)；李嫔(上海交通大学附属儿童医院)；李堂(青岛大学附属医院)；梁黎(浙江大学附属第一医院)；梁立阳(中山大学孙逸仙纪念医院)；梁雁(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；刘戈力(天津医科大学总医院)；罗飞宏(复旦大学附属儿科医院)；罗小平(华中科技大学同济医学院附属同济医院)；马华梅(中山大学附属第一医院)；邱正庆(北京协和医院)；王伟(郑州大学附属第三医院)；卫海燕(郑州市儿童医院)；辛颖(中国医科大学附属盛京医院)；熊晖(北京大学第一医院)；杨凡(四川大学华西第二医院)；杨艳玲(北京大学第一医院)；杨玉(江西省儿童医院)；叶军(上海交通大学医学院附属新华医院)；于宝生(南京医科大学第二附属医院)；张璧涛(香港大学玛丽医院)；张星星(中南大学湘雅二医院)；张知新(北京中日友好医院)；朱岷(重庆医科大学附属儿童医院)2022年01月13日373
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王旭艳副主任医师 咸阳彩虹医院 小儿内分泌遗传代谢科 性早熟是儿科内分泌系统常见疾病之一，2015年统计发病率约为 1/5000-1/10000，且呈上升趋势。另外有数据显示，随着生活条件的好转，男孩女孩的发育年龄每10年提前3～4个月。此外人们对于性早熟的关注度越来越高，这也从某些方面解释了为什么性早熟接诊量逐年升高。 什么是性早熟？临床是指女童8岁前、男童9岁前出现第二性征即为性早熟。主要表现为女孩出现乳房增大或者初潮在10岁前发生，男孩出现睾丸容积增大等。青春发育是一个连续变化的复杂过程，整体评估需要从时间性、方向性和节律性几个方面展开，最终确定是否治疗以及选择何种治疗方案。所以性早熟的评估需要考虑年龄，但不仅限于年龄。 当我们面对性早熟患儿时，首先我们需要明确性早熟的危害以及我们的治疗目的，然后再根据患儿的起病年龄、性早熟的类型、进展速度以及造成的不良影响进行综合评估，制定个体化的治疗方案。 性早熟有哪些危害呢？第一，孩子往往身体成熟了但心理还没有成熟，面对过早的性发育，甚至月经来潮时，会产生恐惧的心理，会有自卑感，不愿与他人交往，导致终生的性心理或行为异常等。第二，由于性激素水平提前或异常增高，导致孩子骨龄加速增长，骨骺线提前闭合，从而导致这些孩子的成年身高往往偏矮。与此同时,这些孩子刚开始由于早发育，身高反而比同龄的孩子高，家长往往并不会意识到最终身高会有问题，甚至盲目乐观。等意识到生长明显减速甚至停止生长时，悔之晚矣。第三，一些性早熟孩子需要注意是否有器质性疾病，如颅内肿瘤、性腺肿瘤等所致。出现性早熟征象的男孩子要特别注意，病理性原因的可能性更高。对于这些孩子们来讲，如果不及时发现和治疗肿瘤，贻误诊治的良机，后果将非常严重。另外有研究发现，早熟的孩子假如不进行治疗，等到成年以后，生殖系统相关肿瘤的发生率可能就会增长，比如卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌等，还有诸如不孕不育等生殖领域的问题也会越来越多。 那么性早熟包含哪些类型，不同类型的性早熟应该怎样治疗呢？性早熟分为三大类，包括中枢性性早熟、外周性性早熟和部分性性早熟。中枢性性早熟是通常所说的真性早熟，下丘脑-垂体-性腺轴已经启动，发育过程序贯性进行，直至生殖系统成熟。首先需明确是否存在器质性病变（比如下丘脑、垂体肿瘤、继发性脑积水等），尤其是针对男孩以及起病年龄较小的女孩，一旦发现对症治疗。排除器质性病变后，除了慢进展型以外的中枢性性早熟，基本都是需要抑制治疗。外周性性早熟一般又称为非促性腺激素依赖性性早熟，下丘脑-垂体-性腺轴没有启动，但是性激素水平有升高，有内外生殖器官非序贯性发育。外周性性早熟除了极少部分因外源性性激素导致以外，基本上都存在器质性病变（比如肿瘤、CAH、家族性男性性早熟、MAS综合征等），所以需要针对不同的病因对症治疗。同时需要动态监测有无继发引起中枢性性早熟。部分性性早熟又称变异型性早熟， 部分会有一过性或间歇性下丘脑-垂体-性腺轴启动，但仅表现某一性征的间歇性发育而无进行性进展，亦被认为是性早熟的一种良性类型。临床可出现不同表型，如单纯乳房早发育、单纯阴毛早发育和单纯早初潮。不一定需要治疗，但一定要定期复查，监测有无进行性病理改变。 当然，器质性病变所导致的性早熟毕竟占少数，所以如果我们遇到性早熟的问题，不要过度焦虑紧张，先找正规医院专科医生正确评估后再结合个体制定适合的治疗方案。2022年01月12日1134
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肖延风主任医师 西安交大二附院 小儿内科 女儿8岁就来了月经， 会不会是性早熟呢？ 我和孩子爸爸都不高， 孩子才9岁比同龄人高一头？ 孩子最近一年突然长了接近10厘米， 正常吗？ ...... 孩子这些情况是不是发育提前的性早熟呢？ 怎样发现孩子是否性早熟？ 女童在8岁前乳房发育或10岁前月经来潮，男童在9岁前出现睾丸体积增大、胡须喉结等，属于性早熟。比较常见的是孩子6-8岁期间出现，在此期间容易受到外界及自身因素影响，导致性早熟。 性早熟的危害 1、成年终身高受损：性早熟的孩子往往骨龄进展快，从而骨骺提前闭合，孩子生长时间缩短，导致成年后个子不高。 2、与年龄不相应的心理行为问题，如早初潮对心理的影响。 3、社会问题：性行为、性侵犯等。 4、性激素过早作用的远期影响：如成年后子宫、乳腺、睾丸等肿瘤发生率较正常人群偏高。 5、其他：代谢风险，如肥胖、高血糖、高血脂。 生活中应注意什么？ 1、不要让孩子接触有性激素的药物。 2、不要给孩子乱吃补品。很多大家认为高蛋白的食物，比如什么蚕蛹啊、蜂王浆啊、牛初乳啊，其实和普通的蛋白从营养上没什么本质区别，对于孩子来说要谨慎使用。 3、适当的控制饮食。肥胖是导致孩子性早熟的重要因素。少吃甜食、少喝含糖饮料、少吃油脂高的食物、多运动、保持健康体型。 4、保持良好的睡眠。不要使用小夜灯，避免引起孩子生长激素紊乱。光照还会抑制褪黑素的分泌，影响睡眠质量。 5、避免不适龄的信息刺激。这里特意提醒爱追剧的妈妈，一些言情剧还是别和孩子分享了，孩子长期接触，下丘脑垂体神经反射就被反复刺激，也会容易性早熟。2021年12月07日943
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陈瑶主治医师 上海儿童医学中心 内分泌遗传代谢科 随着物质水平的提高，大家可以明显感觉到孩子们的发育一代更比一代早，那早到什么程度算性早熟呢？女孩八岁前开始出现发育，或男孩九岁前开始出现发育就称为性早熟。那么提到性早熟，大家生活中可能也有这样的感觉，很明显是女孩多于男孩，那为什么陈医生还说性早熟他重男轻女呢？事实上是这样的，女孩的性早熟他虽然多，但是啊，90%左右，经过一系列的检查都没有查到任何的病因，也排除了肿瘤，这种我们称之为特发性的性早熟。 但是南海就没有那么幸运了，50%左右的南海性早熟，经过一系列的检查呀，发现可能是由于各种肿瘤所引起的，所以为什么女孩性早熟多，但是他的病情反而在男孩更重？陈医生称他为重男轻女。关注陈妈妈，了解更多儿童内分泌科普知识。2021年12月03日602
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张欣副主任医师 北京大学首钢医院 儿科 受今年疫情的影响，孩子们在家上网课，活动量少，很多孩子一假期长了10多斤，不仅肚子腆起来了，小乳房也鼓起来了，结果在下半年生长发育门诊呈现了井喷事态。每天都会接诊看早熟的病人。这不，今天又接到我们医院一个主任发来的微信，说她女儿的同学想找我看一下骨龄。 当天下午，那位打过招呼的妈妈带着她的女儿走进了我的诊室，我问那位妈妈“您家孩子多大了？现在多高啊？来月经了吗？”，妈妈从容地说“我闺女马上12岁了，身高153cm了，这个月刚来月经，所以我想拍个骨龄看看她能不能长到170啊？”我又询问了妈妈和爸爸的身高，我笑着和那位妈妈说“孩子的遗传靶身高在165cm左右，长到160cm应该不是问题，您就让孩子顺其自然呗。”可那位妈妈看来并不满意，这的确是大部分家长的想法，都想让孩子的身高超过自己。 当我看到那个孩子的骨龄时，我马上收回了笑容，“您家孩子可能155cm都长不到，她的骨骺已经闭上了”，“什么？怎么可能？”妈妈显然无法接受这个事实，就连我这个医生也觉得不可思议，那个孩子青春期发育的时间很正常，而且父母的身高都很高，家族里面也没有矮身材的直系亲属，我也想弄明白这是为什么？难道这个孩子之前一点预警信号都没有吗？ 随后和妈妈交谈的过程中，我明显感觉到这位母亲很强势，对孩子的要求比较高，而且这个孩子去年一整年都和妈妈在国外生活，压力比较大，而且那一天几乎都没长个，再一询问，孩子8个月前曾经有过一次阴道出血，妈妈并没有在意。我也只能安慰那个妈妈“人本来就是有高有矮，女孩长到150以上就不是矮小了，合理饮食多运动，早睡觉，孩子可能还会再高一些”。目送那对母女离开诊室，我也深深的叹了口气！这个女孩指骨的骨骺已经融合，再想长高机会渺茫。如果不死心可以拍一个膝关节X线，看还有没有机会。 到底什么是骨龄呢？骨龄是反映孩子实际年龄的一项指标，我们在临床中经常用它来评定孩子还有多少长个的空间，也经常会有家长来找我们测骨龄，预测成年身高。人的年龄分生活年龄和生物年龄，生活年龄即日历年龄，生物年龄指的是骨龄，骨龄是反映个体发育水平和成熟程度比较精确的指标。骨龄相对于实际年龄的提前或落后能决定儿童的生长类型，对成年身高、女孩月经初潮、体型等有重要影响。临床中采用左手正位X线片来判定骨龄。骨龄与实际年龄差在±1为正常。 性早熟是指女孩8岁以前乳房发育或10岁之前月经初潮，男孩9岁以前出现睾丸增大我们考虑是性早熟。但还有一些孩子虽然不是性早熟，但预计她的成年身高低于她的遗传靶身高的2SD（标准差），也是需要早期处理的。文中的女孩如果在1年前能来医院拍个骨龄片，早期发现骨龄比实际年龄提前1年以上，我们用GnRHa（促性腺激素释放激素类似物）治疗，还能抑制她性发育的进程，改善她的成年终身高。 之所以写这篇文章，是想给各位家长敲一个警钟，儿童的生长发育是一个动态的过程，当家长发现孩子长得慢了，一年长不到5cm，或者8岁以前乳房发育了、10岁以前来月经了，都建议带孩子找专科医生来评估是否为正常的发育。上面这个孩子她为什么骨龄进展的如此之迅速，原因还有待进一步挖掘，但有一点可以肯定，孩子的学习压力大，不良的亲子关系一定会起到推波助澜的作用。所以在此我也给各位家长一个忠告：良好的亲子关系，健康的饮食习惯，充足的夜间睡眠以及合理运动一定会为孩子长高助一臂之力！ 北京大学首钢医院儿科-张欣2021年11月15日510
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刘玉清副主任医师 东直门医院 儿科 什么是女童性早熟？ 女童性早熟是一种性发育提前，女孩8岁之前出现第二性征发育（如乳房发育、阴毛生长），或10岁前月经初潮。同时身高提前突增，骨骺加速闭合，最终导致身材矮小的一种内分泌疾病。也就是“先长后不长”。来了例假就一点不长了吗？ 很多家长把月经初潮看成了性发育的开始，其实是性发育即将结束的标志。 性发育是性激素起作用。刚刚发育的时候，性激素浓度低，促进生长发育，但发育越成熟，性激素浓度越高，反而会抑制骨骼生长，身高就会逐渐停止。据调查，女孩初潮后大多数身高再长5cm左右就永远结束了。具体能长多久，长多少，还是需要根据骨龄来判断。 所以，一旦月经初潮，建议及时到医院就诊，不要错过了最后一个可以干预身高的时期。2021年09月04日1434
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