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徐佳伟副主任医师 武汉协和医院 儿科 特发性血小板减少性紫癜,在儿科门诊及病房是比较常见的血液系统疾病。由于其症状是全身皮肤粘膜出现出血点、青紫、瘀斑,家长会误认为是白血病而感到异常紧张,这里将谈一谈这种疾病的判断、治疗及其注意事项和预防。什么是血小板减少性紫癜如果宝宝身上出现针尖大小出血点,散在分布于躯干和四肢,不痛不痒,有的出现钱币大小青一块紫一块皮下瘀斑,或鼻出血、牙龈出血,到医院一化验血常规发现血小板数量减少,进一步做骨髓检查和血小板抗体检查,就可以明确诊断为“血小板减少性紫癜”。轻症患儿只有皮肤粘膜出血,当血小板过低时可出现内脏出血,如呕血、黑便、咯血、尿血等,严重时可有颅内出血。宝宝为什么会发生血小板减少呢?最常见的原因是病毒感染使人体发生免疫反应而导致血小板减少。通常是在皮肤出现出血点和瘀斑前1~3周,宝宝患过急性病毒感染(如感冒、腮腺炎、水痘、风疹、麻疹、肝炎等),也有的在注射活疫苗后发病。这种病常常在宝宝2~8岁时发生。血小板减少性紫癜的主要表现是,皮肤、粘膜广泛出血,但也可为全身性出血瘀斑或血肿。得了血小板减少性紫癜怎么办当您的宝宝出现以上情况时,应立即到医院就诊,化验检查血色素和血小板以明确诊断,并给予积极治疗。儿童多为急性型,出血较显著,经适当治疗,多在半年内痊愈。本病的治疗方法很多,首选肾上腺糖皮质激素,也就是所谓强的松一类的药。不过药物治疗都须在医生指导下使用。 若不需住院治疗,您应遵照医嘱按时服用抗生素积极控制感染,服激素减低免疫反应,并给予大量的维生素C,您要特别注意让您的宝宝卧床休息,减少活动,避免外伤;给予足量液体及易消化食物;不要使用可能引起血小板减少或抑制其功能的药物,如阿司匹林、保泰松、双嘧达莫、吲哚美辛等。服用激素过程中应该注意什么血小板减少性紫癜的首选治疗师糖皮质激素,近期有效率是80%,常用的是泼尼松口服,病情严重者可用等效地塞米松或甲泼尼松龙静脉滴注,好转后改口服。待血小板升至正常或接近正常后,逐步减量,最后维持治疗 3-6个月。 长期服用糖皮质激素可引起库欣综合征,患儿会出现满月脸、向心性肥胖、皮肤紫纹、座疮、糖尿病倾向、高血压和骨质疏松等,这主要由于糖皮质激素引起代谢紊乱及多器官功能障碍、对感染的抵抗力下降所致。所以患者用药期间应定期检测血压、尿糖、血常规,并观察药物疗效,如怀疑出现药物不良反应,应及时和医生沟通,配合医生的处理。特别提醒家长的是,患儿长期服用糖皮质激素应该严格按医嘱服药,不可自行减量或突然停药,否则易出现反跳现象。血小板减少性紫癜的紧急处理患者出现以下情况时需要紧急处理:①血小板在<20×109/L者;②出血严重、广泛者;③疑有或已发生颅内出血者;④近期将实施手术或分娩者。紧急处理的措施包括:采用静脉注射丙种球蛋白,能使多数患者的血小板在短期内升到理想水平,并可以同时输入血小板。尽管输入的血小板可能被立即破坏,但它能保护患者免遭灾难性出血,直到特异性治疗生效。如何判断治疗效果显效:无出血,血小板数恢复正常,维持3个月以上,两年以上无复发者为基本治愈。良效:无或基本无出血,血小板升至50×109/L以上或较原来水平升高30×109/L以上,维持2个月。有效:出血改善,血小板有所上升,持续半月以上。无效:出血及血小板均无改善。如何预防血小板减少性紫癜血小板减少性紫癜急性型多发生在儿童,与病毒感染有关,故预防病毒感染是防止复发或病情恶化的关键,平时可常冲服板蓝根冲剂预防。慢性型患者,应注意避免过度疲劳和感染,因为避免过度疲劳和感染是加重病情转为急性期的主要因素。本文系徐佳伟医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。2017年01月11日 10748 2 10
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佟红艳主任医师 浙江大学医学院附属第一医院 血液病科 血小板是血液有形成分的一种,其形状呈两面微凹、椭圆形或圆盘形,主要是起止血作用。当我们受伤或者其他的原因引起血管破损的时候,大量血小板会马上聚集在血管破损处,聚集成团,形成血栓,堵在血管裂口的地方;另外,血小板还会释放出促使血管收缩和血液凝固的物质,防止血液从破损的地方流出去。打个比方吧,血小板就好像是堤坝决口的时候我们用来堵住洪水的一个一个沙袋,肩负着抢险突击的重担。人体血液里的“血小板”,正常人每立方毫米血液中大约含有10~30万个血小板,它的寿命平均为8~12天,由于多种原因导致血小板计数结果低于参考值下限,就是血小板减少。根据血小板减少程度可出现不同临床表现:轻者可有皮肤出血点、淤斑,牙龈渗血、鼻衄,重者可表现为脏器出血:如呕血、黑便、血尿及脑出血等。可以引起血小板减少的因素很多,主要因素有以下几个方面:1.血小板生成减少(1)遗传性:少数情况下血小板减少和遗传有一定的相关性,常见的血小板减少的遗传性疾病有先天性单纯无巨核细胞性血小板减少性紫癜和范科尼贫血引起的血小板减少。(2)获得性:血小板是由骨髓中的巨核细胞产生,凡是可以影响到骨髓中巨核细胞生成的因素均可造成血小板生成减少。如骨髓造血干细胞异常导致的再生障碍性贫血;维生素B12、叶酸缺乏等造血原料缺乏所致的血小板减少;各种恶性肿瘤对骨髓的侵害(恶性肿瘤骨髓转移、白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化),以及细菌、病毒感染、电离辐射、化疗药物等因素均可对造血干细胞造成损伤,导致血小板减少。2.血小板破坏增加(1)免疫因素引起的血小板破坏增加血小板的生成及代谢在体内是相对平衡的,但是在有些疾病情况下,由于患者体内产生针对自身血小板的抗体,这些抗体和血小板结合,使致敏的血小板在单核巨噬细胞系统被吞噬破坏而导致血小板减少。常见的有免疫性血小板减少性紫癜、HIV感染、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、甲状腺功能亢进、慢性肝炎,以及药物引起的血小板减少(如肝素、奎宁、奎尼丁、解热镇痛药、青霉素、头孢类抗生素、利福平、呋塞米、卡马西平、丙戊酸钠、磺脲类降糖药及苯妥英钠等)。(2)非免疫因素引起的血小板破坏增加常见有弥漫内血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜,感染等。3.血小板分布异常当各种原因如肝硬化、骨髓纤维化等造成脾肿大及脾功能亢进时,大量血小板储藏在脾脏中,也会引起外周血小板减少。4.其他如出血、血液透析等引起血小板丢失,也会导致血小板减少。总之可能引发血小板减少的病因有很多,出现这种情况首先应该找专科医生查明病因,根据不同的情况采取合理的治疗。血小板很低的时候还要注意:避免剧烈活动,极低时要卧床休息;保持情绪稳定很重要;避免外伤;正在应用的治疗其他疾病的抗血小板药物如阿司匹林、双密达莫、氯吡格雷等或活血化瘀药物要停用;忌辛香辣气味浓烈食物以免加重病情。本文系佟红艳医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载2016年02月26日 36699 7 25
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吴建伟副主任医师 江门市五邑中医院 血液科 血小板减少症在我国一般定义为血常规检查中血小板总数少于100*109/L。由于检查结果受到采血技术(一般而言,静脉抽血比末梢采血即指血较为可靠)、仪器误差、人为操作等因素的影响,血小板减少症的诊断应注意不能仅靠一次的检查结果而定,应综合多次检查并结合显微镜检查及临床表现等而确定。特发性血小板减少性紫癜(亦称为免疫性血小板减少性紫癜,英文简称ITP,以下简称ITP)是血小板减少症中较为常见的疾病之一。目前它仍是一种原因不明的获得性出血性疾病,临床以血小板减少、骨髓中巨核细胞正常或增多、病因不明为主要特征。在临床实际工作中,本人认为以下几点方面仍值得我们警惕:1、发病机理方面。本病目前病因未明,目前主要观点认为人体内产生了抗血小板的自身抗体,破坏血小板过多导致血小板减少;但亦有新的观点认为是巨核细胞造血受抑制导致血小板生产减少;血小板相关免疫球蛋白上升导致血小板清除增加等亦可能是导致其发病的其中机理之一。我们应继续不断研究、探索,从中医的宏观角度出发结合西医的微观研究,探明其发病的机理。2、诊断方面。应注意与继发性血小板减少性紫癜相鉴别。特别是合并脾脏轻中度肿大、激素治疗效果欠佳、病程大于3个月等病人,应注意与自身免疫性疾病、骨髓增生异常综合征、不典型感染等相鉴别,应定期复查(每3个月)骨髓细胞形态学、骨髓病理、自身抗体及感染相关指标排除继发性血小板减少性紫癜。本人曾治疗3例诊断为ITP患者,疗效欠佳,其中2例最后诊断为系统性红斑狼疮,1例为胃黏膜相关淋巴细胞淋巴瘤,值得我们警惕。3、治疗原则与目标方面。ITP是良性疾病,但其病情容易反复,血小板数目可能波动较大,临床上部分病人及其家属可能饱受血小板计数下降的折磨。故针对本病,患者及家属应清楚地了解其治疗原则与目标。ITP主要的危险来源于出血,急性的严重血小板减少的病人甚或有发生危及生命安全的出血风险,如颅内出血、消化道出血等情况。故ITP的治疗目标是止血,而不是把血小板数目升至“正常”。我们的关注重点在于患者有无合并出血,而不应该专注于血小板数目。如血小板数目大于30*109/L,临床无出血的ITP患者,无需特殊治疗。我曾遇到多例未遵医嘱,自行长期使用激素,其后合并股骨头坏死的ITP患者;也曾遇到血小板波动在30-50*109/L,自行长期口服小剂量激素维持治疗的ITP患者。古语言“是药三分毒”,长期使用激素类药物,其不良反应较大,希望患者及家属与其主治医师充分沟通,了解其治疗目标及治疗方法,评估治疗的风险及受益后决定治疗方案,在医师的指导下调整治疗方案。4、中医治疗地位方面。从医学文献资料看出,中医治疗ITP疗效肯定。中西医结合治疗ITP比单纯西医治疗ITP复发率较低,且治疗疗效更佳,无明显毒副作用。是否可以说中西医结合治疗ITP应首选?大家应注意,在目前强调患者及家属对疾病知情权及治疗选择权的当今文明社会,在医患关系相对紧张的中国医疗环境下,医师更多的是给予诊断、治疗的建议,我们不能先入为主的替患者做出治疗决定,最终选择权及治疗决定权在患者及其家属身上(危及生命的紧急时刻除外)。综上,ITP的病因尚未明确,诊断应慎重,对疗效欠佳、临床病情反复的病人应注意鉴别继发性血小板减少症;治疗上应注意临床出血症状才是主要的观察目标,血小板数目仅供参考;中西医结合诊治ITP疗效更佳,但具体的治疗方案应由患者及其家属在与其主治医师充分沟通的基础上做决定。当然,ITP的治疗尚有脾脏切除、免疫抑制剂的使用、联合化疗的应用等问题需要解答,但相信只要医患沟通、相互信任、共同努力,疑难问题将迎刃而解。2014年04月15日 14680 1 2
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陈力军主任医师 山东省立医院 小儿血液内分泌科 儿童免疫性血小板减少症专家共识 免疫性血小板减少症是儿童最常见的出血性疾病,过去也称“特发性血小板减少性紫癜,或“免疫性血小板减少性紫癜。目前,更倾向于命名为“免疫性血小板减少症”,避免使用“特发性”,而选择“免疫性”,以强调其免疫相关的疾病机制,仍保留ITP的缩写。多数学者认为此病是由于机体产生血小板自身抗体,导致血小板破坏过多,从而出现皮肤粘膜、脏器出血。其发病机制涉及多种免疫细胞和细胞因子。此病临床表现差异较大,轻症者仅有外周血血小板下降而无出血表现,重症者可出现明显的出血表现甚至危及生命。随着对此病的认识的加深、各种治疗方案疗效的观察以及对其产生的副作用的认识。ITP治疗指征及各种治疗观点也得到不断的修正,目前普遍认为:急性期儿童ITP患者部分有自限性,多数患者仅一线药物有效;而慢性期治疗的目的为防止出血而不是提高血小板计数。治疗手段包括:糖皮质激素、静脉输注免疫球蛋白、抗D免疫球蛋白、达那唑、免疫抑制剂的使用(如环磷酰胺、长春新碱、环孢霉素、骁悉、硫唑嘌呤等)、脾切除,近期新增两类生物制剂:抗CD20抗体和血小板生成素(TPO)。根据这些进展及以往积累的经验,儿科血液学组特组织相关专家就儿童免疫性血小板减少症诊疗方面达成以下共识。一、ITP的诊断1外周血至少两次检测仅血小板计数< 100 ×109/ L。2皮肤出血点、瘀斑和(或) 粘膜出血等临床表现。3一般无脾脏肿大。4骨髓巨核细胞增多或正常,伴成熟障碍,并排除了其它造血系统疾病。5 婴幼儿尤其注意排除先天性血小板减少症。6 排除其他免疫性疾病以及药物因素等。7 特殊的实验室检查(有条件单位可进行):(1). 血小板膜抗原特异性自身抗体:单克隆抗体特异性俘获血小板抗原试验法,特异性高,可鉴别免疫性与非免疫性血小板减少,但不能鉴别原发性与继发性ITP。(2. 血小板生成素(TPO):不作为常规检查,可鉴别血小板生成减少(TPO升高)和血小板破坏增加(TPO正常),有助于鉴别ITP与再生障碍性贫血或骨髓增生异常综合征。二、ITP的分型1.急性ITP(Acute ITP):病程小于12个月2. 慢性ITP(Chronic ITP):病程大于12个月3. 难治性ITP(Refractory ITP) :脾切除无效或复发者。所有难治性ITP必须通过广泛的临床检查排除血小板减少的其他原因。4. 重型ITP(Severe ITP):血小板计数小于10 ×l09/ L,且就诊时存在需要治疗的出血症状,或常规治疗中发生新的出血症状,需要加用其他升高血小板的药物,或增加现有治疗的药物剂量。三、ITP的治疗1.一般疗法:(1)适当限制活动,避免外伤;(2)有或疑有细菌感染者,酌情使用抗生素;(3)避免应用影响血小板功能的药物,如阿司匹林等。(4)暂停预防接种。2.ITP的一线治疗(1)医学观察:血小板计数≥20×109/L,无出血表现,可先观察随访,不予治疗。在此期间,观察血小板计数的变化;作必要检查;如有感染需治疗。(2)血小板计数<20×109/L和/或出血用以下治疗:① 肾上腺糖皮质激素:常用泼尼松 剂量从1.5~2 mg/(kg.d),开始,分次口服,血小板计数≥100×109/L后稳定1~2周,逐渐减量直至停药,一般疗程4~6周。泼尼松治疗4周,仍无反应,说明泼尼松治疗无效,应迅速减量至停用。应用时,注意监测血压、血糖的变化,防治感染,保护胃粘膜。② 静脉输注免疫球蛋白(IVIg)治疗:能迅速提高血小板计数。应用指征:重型/或伴有严重皮肤黏膜瘀点、瘀斑/或伴活动性出血者。常用剂量400mg/(kg.d)×3~5天;或1.0g/(kg.d),用1天或连用2天,必要时可以重复。如出血停止、血小板上升,则改为常规剂量的糖皮质激素使用,③ 静脉输注抗-D免疫球蛋白:用于Rh(D)阳性的ITP患儿,提升血小板计数作用明显。用药后可见轻度血管外溶血,血管内溶血少见。常用剂量75ug/kg.d,×1~3天。对以上治疗无效病例首先需对诊断再评估,重复骨髓检查、单克隆抗体俘获血小板抗原技术(MAIPA)法检测抗原特异性自身抗体、进一步除外其它疾病。然后进行以下二线治疗:3.ITP的二线治疗:(1)药物治疗①Rituximab抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗):标准剂量方案375mg/m2,静脉滴注,每周一次,共四次;小剂量方案100mg/ m2每周一次,共四次。一般在首次注射4~8周内起效。②TPO和TPO受体激动剂血小板生成素拟肽romiplostim(Nplate,AMG531):首次应用从1μg/kg每周一次皮下注射开始,若血小板计数<50×109/L则每周增加1μg/kg,最大剂量10μg/kg。若持续2周血小板计数≥200×109/L,开始每周减量1μg/kg。血小板计数≥400×109/L时停药。若最大剂量应用4周,血小板计数不升,视为无效,停药。 重组TPO:国内应用重组TPO治疗难治性ITP患者,剂量1.0mg/(kg.d)×14天,副作用轻微,患者可耐受。③免疫抑制剂: 免疫抑制剂毒副作用较多,应慎重选择且密切观察。常用的免疫抑制剂包括以下几种。长春新碱环磷酰胺硫唑嘌呤,环抱素A -(2)脾切除术在脾切除前,必须对ITP的诊断作出重新评价。脾切除指征:①经以上正规治疗,仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者,血小板计数<10×l09/L。②病程>1年,年龄>5岁,且有反复严重出血,药物治疗无效或依赖大剂量糖皮质激素维持(大于30mg/d). ③病程>3年,血小板计数持续<30×l09/L,有活动性出血,年龄>10岁,药物治疗无效者。④有使用糖皮质激素的禁忌症。 鉴于儿童患者的特殊性,仍应严格掌握适应症,尽可能地推迟切脾时间。4.ITP的紧急治疗:若发生显著的皮肤黏膜多部位出血和(或)内脏出血。应迅速提高患儿血小板计数至安全水平(血小板数≥30×109/L)。可选用甲基强的松龙冲击治疗15-30mg/kg/day共用3天,同时静脉输注丙种球蛋白1g/kg.day用2天,并可输注浓缩血小板制剂。3天后改泼尼松1-2mg/kg.day,视病情加用二线药物联合治疗。对于贫血症状明显的急性失血性贫血者可输注浓缩红细胞。停用抑制血小板功能的药物、局部加压止血、以及应用纤溶抑制剂(如止血环酸、6-氨基已酸)等。四、ITP的疗效判断①完全反应:治疗后血小板计数≥100×l09/L且没有出血表现。②有效:治疗后血小板计数>30×l09/L,并且至少比基础血小板数增加2倍,且没有出血表现。③激素依赖:需要持续使用皮质激素,使血小板计数> 30 ×109/ L或避免出血。④无效:治疗后血小板计数<30×l09/L或者血小板数增加不到基础值的2倍或者有出血表现。在ITP的疗效判断时,应至少检测两次血小板计数,两次检测之间间隔7 天以上。五、预后儿童急性ITP预后良好,80%~90%的病例在6个月内血小板计数恢复正常, 10%~20%发展为慢性ITP,约30%的慢性ITP患儿仍可在确诊后数月或数年自行恢复。3%的儿童慢性ITP为自身免疫性疾病的前驱症状,经数月或年发展为系统性红斑狼疮类风湿病或Evans综合征等。2013年01月31日 25352 7 2
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庄万传主任医师 连云港市第二人民医院 血液科 血栓性血小板减少性紫癜(TTP)是一种弥散性血栓性微血管病,临床上以典型的五联征为特征:即血小板减少,微血管病性溶血性贫血,多变的神经系统症状和体征,肾损害和发热。该病多见于30~40岁左右的成人,女:男为2:1。溶血尿毒症综合征(hemolytic uremic syndromes, HUS)也属血栓性微血管病的一种。临床上常常将伴有明显神经症状的成人血栓性微血管病称之为TTP;而将以肾损害为主的儿童型血管性微血管病称之为HUS。由于二者的发病机制基本相似,临床症状相互重叠,故目前也有统称为“TTP/HUS”的趋势。【病因和发病机制】 TTP病因不明,不能揭示有任何潜在性疾病的基础,但有报道存在遗传易感性倾向(同胞间易患)。在下述情况如:感染、药物、癌症、胶原-血管病变、妊娠等状态,可出现类似于TTP或HUS的临床过程。上述因素导致发病的机制在于:①感染诱导的血管内皮细胞损伤;②抗内皮细胞抗体或循环免疫复合物引起免疫性血管病。TTP的发病机制主要包括:(一)血管内皮细胞损伤 由于氧化应激,或免疫介导性刺激或感染、药物等因素使血管内皮细胞受损,血管内膜前列环素(PGI2)生成降低;血管内膜的纤溶活性减弱;抗内皮细胞自体抗体中和血管内膜及血小板膜上的GPⅣ(CD36)等因素,促进了血小板激活和血栓形成。(二)血小板聚集物质 在TTP病人的血清或血浆中,可发现一组血小板聚集诱导物质:①血小板聚集因子P37(PAF P37):该物质分子量37000,可诱导血小板自动聚集,致聚效应不依赖于纤维蛋白原、Ca2+、vWF、ADP释放。②钙依赖性半胱氨酸蛋白酶(Calpain):见于86%的急性未处理的TTP患者。该蛋白可以水解血管性血友病因子(vWF)和极大地增强vWF与自身的结合,增强ADP活化的血小板聚集。(三)vWF加工机制障碍 vWF在血浆中以分子量为50万~2000万的多聚体形式存在。生理情况下,vWF受到不同程度的蛋白水解。在TTP,存在vWF-裂解蛋白酶缺陷,导致超常的大分子量vWF多聚体生成(ULvWF)。该物质具有高度的粘附能力,从而促使血小板在微循环内聚集“结块”,这是目前有关TTP发病的最新机制。【病理】 TTP典型的病理损害是终末小动脉和毛细血管内血栓形成。血栓由血小板、vWF和少量纤维蛋白构成。在毛细血管内膜下层或动脉的内膜与肌层之间,有透明样物质沉积。内膜下损害是TTP最特征性的组织病理学特点。血栓形成可见于脑、肾、胰腺、心脏、脾脏和肾上腺甚或全身各部位,由于小血管中的血栓和纤维蛋白网形成,红细胞易被撕裂而破碎。【临床表现】 典型TTP的临床表现包括五联征即微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经系统症状及体征、肾损害、发热。来自Ridolfi和Bell一组258例TTP病例分析表明:仅仅40%的病人具有五联征特点;74%的病人具有贫血、血小板减少和神经系统症状(三联征)。除上述症状外,病人可具有非特异性症状如不适、虚弱。神经症状和出血症状为最常见的主诉。神经系统症状包括:头痛、脑神经麻痹、位置觉丧失、失语、轻瘫、意识模糊、木僵、昏迷和抽搐。皮肤紫癜和视网膜出血是最常见的出血部位,也可表现有胃肠道、生殖泌尿道出血。50%病人有发热。肾脏表现有蛋白尿、血尿、轻度肾损害。其他表现如心传导异常、心肌梗死、胰腺炎性腹痛等;肠壁梗死也可出现,但发生率低。【实验室和特殊检查】 (一)血象 红细胞异常表现有微血管病性红细胞破坏,血涂片检查显示红细胞嗜多色性,点彩样红细胞,有核红细胞及红细胞碎片。网织红细胞计数增高并与贫血程度平行,绝大部分病人血红蛋白低于100g/L;血小板多低于50×109/L;可有中度白细胞减少或周围血出现不成熟粒细胞。(二)溶血 以血管内溶血为特征,结合珠蛋白浓度降低,非结合胆红素浓度增加,血LDH浓度增高(400~1000U)。骨髓检查示增生性骨髓象,巨核细胞数目增加。凝血筛选试验正常,纤维蛋白降解产物可有轻度增加。血浆vWF测定(琼脂糖凝胶电泳或交叉免疫电泳)显示异常分子vWF存在。常常有蛋白尿、镜下血尿、轻度氮质血症、肝功能试验异常等。(三)组织病理学检查 组织病理学检查证实TTP损伤常有困难。皮肤、牙龈和骨髓活检检查小动脉内的透明血栓形成,仅有50%的阳性率,而且非TTP所特有,如DIC时,血管炎也可呈阳性反应。【诊断和鉴别诊断】TTP诊断主要依据临床特征性的“五联征”表现。目前认为诊断TTP的最低标准为:无明显临床病因的血小板减少和微血管病性溶血性贫血。病人有精神神经系统症状和体征,以及不同程度的肾损害。外周血涂片显示破碎红细胞对诊断很重要,但并非必需,因血涂片上红细胞破碎并非TTP恒定的特征。血清LDH水平升高是反映溶血的有效指标。鉴别诊断需包括:①HUS:HUS是一种局限性地主要累及肾脏的微血管病,儿童发病率高,常常于发病前有感染病史,尤其是大肠杆菌0157:H7菌株感染。该病主要累及肾脏,如少尿、高血压,严重肾损害,神经系统症状少见。②妊娠高血压综合征:在妊娠高血压综合征先兆子痫或子痫,病人可出现许多类似于TTP的症状,但该病预后相对较好,发病可能与轻度的血管内凝血有关。③活动性系统性红斑狼疮伴免疫性血小板减少和血管炎。④严重的特发性血小板减少紫癜伴自身免疫性溶血性贫血。⑤阵发性睡眠性血红蛋白尿症。【治疗】70年代前,未采用血浆交换及血浆输入疗法,TTP的死亡率约90%,大多在发病后3个月内死亡,10%的病人存活短于1年。目前随着血浆交换技术的应用,超过80%的病人可以存活。因此,一旦TTP确诊,首选治疗是血浆交换,每天血浆交换量为至少一个血浆体积,直到血小板计数恢复正常。此时血清LDH水平可能正常,也可能未恢复到正常水平,欲达到这一目标,通常需要10天或更长时间。血浆交换治疗TTP的机制可能包括:①去除了异常的vWF多聚体;血小板聚集因子及循环免疫复合物。②补充了大分子量vWF的“加工”因子或PGI2。在血浆交换进行以前,或无条件进行血浆交换者,可输入新鲜冻存血浆,或血浆沉淀物的上清部分。其他治疗方法包括:糖皮质激素,抗血小板药物,长春新碱,静脉内注射免疫球蛋白,PGI2的应用,甚至脾切除等,这类疗法的疗效不肯定。在TTP的治疗中,应避免输入血小板。因为输入血小板后,可加重TTP病人的神经系统症状和肾功能损害。【预后】在未引入血浆交换疗法以前,TTP病人死亡率达90%。即使实行血浆交换治疗,报道的死亡率仍有15%~30%。老年TTP患者死亡率相对要高。TTP经治疗后达到临床缓解的病人,10年内仍有复发的可能性,有报道TTP 10年内复发率约36%,但复发性TTP的死亡率明显低于初发病例。2011年12月01日 46774 0 0
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井丽萍副主任医师 中国医学科学院血液病医院 血液内科 1、 血小板减少性紫癜患者一般手术的血小板安全范围值为多少?口腔科检查:≥10 ×109/L;拔牙/补牙: ≥50 ×109/L;小手术:≥50 ×109/L;大手术:≥80 ×109/L;正常经阴分娩:≥50 ×109/L ;剖腹产:≥80 ×109/L。对必须服用阿斯匹林、华法林等抗凝药患者,应使其血小板计数维持在50 ×109/L2、 特发性血小板减少性紫癜患者脑出血如何处理?它与普通脑血管意外如何鉴别?ITP患者颅内出血,大的治疗原则同普通颅内出血,包括完全卧床,保持安定,保持呼吸道通畅,密切观察生命体征,如意识、血压、呼吸、心率、瞳孔等,同时降颅压,减轻颅内水肿,可应用甘露醇、高糖和糖皮质激素(如地塞米松),如不能进食,可应用鼻饲或静脉营养,维持水电解质平衡。ITP患者还可以进行以下治疗措施:1)血小板输注,10-16U/次,必要时4-6小时重复一次;2)静脉大剂量丙种球蛋白输注,0.4g/(kg.d),连续应用5天;3)颅内出血若威胁生命,可予以紧急切脾。3、 如何掌握血小板减少性紫癜患者的脾切除指征?原发性血小板减少性紫癜治疗上首选糖皮质激素,当药物治疗失败时可考虑脾切除。本病施行脾切除的指征:1)治疗病程至少超过6个月以上。2)糖皮质激素治疗有反应但须较大剂量方可维持。3)严重出血危及生命(如早期颅内出血),药物不能控制时。4)对激素或免疫抑制剂的应用有禁忌者。5)骨髓增生良好,巨核细胞明显增多或合并有溶血,如Enans综合症等。4、 如何治疗血小板减少性紫癜?首先要鉴别特发性或继发性血小板减少。若为特发性急性ITP,出血严重时应限制活动,避免外伤,浓缩血小板悬液输注,静脉滴注大剂量丙种球蛋白、激素。如有致命出血可同时切脾,血浆置换。若为慢性ITP,治疗可包括糖皮质激素、切脾,免疫抑制剂如长春新碱、环磷酰胺、丹那唑、环孢菌素A、骁悉等,可可试用中药治疗。若为继发性血小板减少,则应去除诱因,纠正原发病为主,如停用可疑药物,控制感染等。其他治疗可酌情给予,如输血后紫癜、血栓性血小板减少性紫癜、Evans综合征等,也可应用糖皮质激素、血浆置换、切脾等治疗手段。2011年10月31日 12386 1 1
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吴学宾主任医师 世纪坛医院 血液内科 一、概述血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一种以微血管性溶血性贫血,血小板减少性紫癜,神经系统异常,伴有不同程度的肾脏损害及发热为主要临床表现的严重的血栓性微血管病。其组织病理学检查发现,TTP患者微循环的微小动脉和毛细血管中有玻璃样嗜酸性物质的形成,并证实这种病理变化是以血小板血栓形成为主。TTP是一种罕见的疾病,1924年Eli Moschcowitz报道了第一例本病患者。本病发病率早期报道 1/100万,但近年来 TTP的发病率有上升的趋势,约2-8/100万,据美国20世纪90年代的调查显示,其发病率约为3.7/100万,仅据2004年统计结果,国外发病600余例 国内发病100余例。目前,国内尚未见到相关的流行病学统计。病人以女性为多,任何年龄均可发病,但最常见的发病年龄多为20~60岁,没有地域或种族的差异。本病起病急聚,病情险恶,如不能及时治疗,病死率高达95%。1976年间,Bukowski、Hewlett等采用血浆置换来治疗TTP患者,取得了很大成功,病死率明显下降,目前通过血浆置换治疗,其病死率已逐渐下降到10%~20%,存活率已超过90%。近年来随着对TTP发病机制的不断深入研究,使之在对本病的诊断与治疗方面也得到了不断的完善和提高。二、发病机制TTP的发病机制长期以来并没有得到明晰的认识,从而带来在临床诊断和治疗中的困惑。直到1982年Joel Moake等在TTP患者的血清中发现并证实了存在一种超大分子的vWF因子 (ultralarge multimers of von Willebrand factor, UL-vWF),才逐渐奠定了有关研究TTP发病的病理机制的基础。1996年,Furlan、Tsai、Lian等学者从血清中分离出一种可以剪切vWF的金属蛋白酶,而同时在临床的研究中也发现TTP患者缺乏这种蛋白酶。2001年,Geririseten、Fujikawa、Zhang等学者分别应用不同的方法纯化得到该酶,确定了该蛋白酶是属于ADAMTS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin 1 repeats)金属蛋白酶家族成员,并命名为血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13),并将其基因定位于9q34位点。通过这一系列的研究,深刻地揭示了TTP的发病与ADAMTS13有密切的关系,对于TTP发病机制的认识也得到了更进一步的明确。(一)、血管性血友病因子裂解酶 ADAMTS13 (a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeat)。1、 ADAMTS基本结构 ADAMTSl3基因定位于人类第9号染色体长臂上的q34位点上,cDNA全长37Kb,含29个外显子,ORF为4294 kb,编码1427个氨基酸。蛋白结构分析发现,它包含多个结构域:1个信号肽+1个前导肽+1个金属蛋白酶结构域(metalloprotease)+1个去整合素结构域(disintegrin)+1个血小板凝血酶敏感蛋白结构域(TSPl)+1个半胱氨酸(cys)富集区+1个间隔区(Spacer)+7个TSP重复序列(TSP2—8)+2个补体结合区(CUB)。 ADAMTS13的MDTCS(金属蛋白酶、解聚素、TSP1、半胱氨酸富集区和间隔区)是最重要的功能结构区,该结构显示,对于稳定DTCS核心构架的残存重要性是所有ADAMTS蛋白都必须是严格保守的。与此相反,在D,CA和S区域外周环,其ADAMTSs的长度和氨基酸序列却有很大的不同,提示在这个区域具有区别于每个ADAMTS家族成员的特异的功能(图1、图2)。图1、ADAMTSs金属蛋白酶家族的基本构成图2、ADAMTS13的基本结构蛋白前体含有1427个氨基酸残基,包含:S-信号肽(signal peptide),P-前导肽(propeptide),M-金属蛋白酶(metalloprotease),D-解聚素(去整合素结构域)(disintegrin domain,Dis)Cys-半胱氨酸富集区(cysteine-rich domain),Spacer-间隔区(spacer domain)1-8:凝血酶敏感蛋白(thrombospondin repeats, number 1~8,TSP)CUB:补体结合区(CUB domain)2、 ADAMTS13的突变和缺失: ADAMTSl3突变是导致遗传性TTP的基本原因 ,遗传性TTP患者大部分是复合杂合子,也有个别纯合子的报道,还有部分血缘相关家族病例。大约10%的病例发生ADAMTS13基因突变,引起遗传性的蛋白酶缺乏,导致家族性隐性TTP。ADMATS13突变位点是多样性的,在遗传性TTP,超过了80个不同的突变位点已经被确认(图3),这些突变中50%以上是错义突变,其它的有剪接位点突变、无义突变和移码突变等。在临床实践中,70%-80%的TTP患者其ADAMTS13缺乏是获得性的,是由一种短暂的随疾病缓解而消失的循环型自身抗体所抑制,97%-100%的患者可检测出ADAMTS13自身抗体,该抑制性抗ADAMTS13自身抗体主要是IgG,部分是IgG1和IgG4亚型,也可以是IgM和IgA型。最近的研究表明,获得性TTP的抑制性自身抗体主要的作用位点在ADAMTS13的半胱氨酸富集区和间隔区,但也有仅仅直接攻击抗原表位的,主要是前导肽、凝血酶敏感区和补体结合区,这些研究结果提示,获得性ADAMTS13的缺失是一个多克隆的自身抗体反应。图3、ADAMTS13部分突变位点示意图3、 ADMATS13的生物作用:(1)、关于超大分子量vWF(UL-vWF): UL—vWF主要由血管内皮细胞的weibel—palade小体和血小板a颗粒合成并分泌,血浆中的UL—VWF更多来源于血管内皮细胞的合成和分泌,由多个vWF单体在细胞内合成,首先通过C末端的二硫键进行尾一尾连接,组成二聚体,然后再由这些多个二聚体N末端的二硫键,通过首一首端相连而组成一种超大分子量的vWF多聚物。vWF多聚物分子量越大,其黏附活性就越强。与在正常人血浆中存在的vWF多聚物相比,UL-vWF与血小板膜糖蛋白GPⅠb和GPⅡb/Ⅲa的亲和力更高,能够在血流剪切力的作用下诱导血小板聚集。(2) 、ADMATS13的生物作用: ADAMTSl3是2001年新发现的一种金属蛋白酶,其主要功能是剪切在新生的富血小板血栓内的vWF因子,以防止溶血、血小板减少和组织梗塞。通过裂解机体内UL—vWF,从而防止微血管血栓的形成。 该酶在正常机体内可以特异性地裂解vWF的A2区的第1605位酪氨酸一1606位蛋氨酸之间的肽,从而使vWF裂解,保持正常的止血和血循环功能。当ADAMTS13缺乏或活性减低时,不能够有效的裂解vWF与血小板糖蛋白结合形成的UL-vWF分子,使之形成富含血小板和vWF的血栓,导致TTP的发生。(图4)图4、TTP发病机制模式图 (3)、ADMATS13的临床意义: 正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50%,上限因测量方法不同而有所区别。遗传性TTP患者,其活性都低于正常活性的5%~10%,甚至几乎为零。获得性TTP患者大部分也有重度降低,仅少数患者只是轻度和中度下降。总体来讲,ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性,分别为100%和97%。 诊断TTP:大量的研究资料显示,在急性TTP患者,其ADMAT13的缺乏或活性减低。在7组不同的研究资料中,ADAMTS13严重缺乏者占该组病例在64%以上的有5组,另2组分别为33%和48%。总体上,ADAMTS13严重缺乏者占急性TTP患者的48%-86%,因此,严重的ADAMTS13缺乏是TTP有别于其他微血管病理病变的特异的诊断性标志物。但也有学者研究发现,ADAMTS13的严重缺乏也可见于其他的微血管病变。 判断预后:在判断TTP预后方面,作为一个短期预后指标,ADAMTS13的检测也有重要的临床意义。有严重ADMATS13缺乏的患者,其TTP复发的危险性可增高30%,而没有严重缺乏者,其复发的危险性约为9%。通过检测抗ADAMTS13抗体发现,抗ADAMTS13抗体阴性者,缓解率可达100%,而抗ADAMTS13抗体阳性者,缓解率为67%-84%;同样,抗ADAMTS13抗体阴性者,死亡率几乎为零,而阳性者死亡率可达33%。因此,通过动态监测ADAMTS13,可有效地对TTP患者进行临床监测。(二) 、与凝血酶敏感蛋白1(TSP1)相关 凝血酶敏感蛋白1(TSP1)最初是在TSP-1被确定的,是依附于血小板α颗粒并释放其活性的多功能蛋白家族。ADAMTS13有8个TSP1重复序列(TSP1 repeats),其中第一个序列是在解聚区和半胱氨酸富集区之间,其它7个序列则在间隔区和两个补体结合区之间。有资料显示,第7、第8序列和补体结合区对于ADAMTS13蛋白酶活性无关紧要,而C-端的TSP1-6和CUB对ADAMTS13蛋白酶具有肯定的正性调节作用。凝血酶敏感蛋白1(TSP1)对vWF多聚体二硫键的还原在调节vWF多聚体的大小中具有重要作用,且临床检测TTP患者血浆中TSP1水平降低,因此推测TSP1也可能参与TTP的发病。通过免疫荧光法对遗传性TTP患者家族的研究发现,在TSP1-6重复序列区存在有p.C977W+p.A978_R979(p.C977W+p.A978_R979del mutation)核苷酸缺失性突变导致ADAMTS13缺失,也证实了TSP1的突变与遗传性TTP患者的相关性。(三) 、与内皮细胞损伤相关 内皮细胞表面与ADAMTSl3结合的位点为CD36,TTP患者血浆中产生抗CD36的抗体,从而阻断ADAMTSl3与内皮细胞结合,进而影响其裂解活性。由于内皮细胞损伤,导致由内皮细胞合成或产生的多种生物活性物质减少,如前列环素(PGI2) 。正常情况下PGI2 能抑制切应力诱导的血小板聚集,血液中PGI2 浓度减低,纤溶活性减弱,导致血管收缩增加,血小板聚集和凝固性增加(四) 、其他 1.小血管病变 文献报告TTP可伴发盘形或系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、类风湿性脊柱炎、多发性结节性动脉炎等,这些疾病的特点都有一定程度的血管炎病变。 2.弥散性血管内凝血(DIC) Takahashi等检测了10例急性TTP患者的血浆凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物(TAT)和纤溶酶-α2-抗纤溶酶复合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常对照,但两者之间未见相关性。5例患者缓解后,其PAP和TAT值均明显下降,但其他止凝血指标未见异常。 3.前列环素(PGI2) 约60%的TTP患者用全血或血浆输注可以获得缓解,若用5%白蛋白治疗则病情恶化。研究发现,患者PGI2生成正常,但其降解速度加速,提示正常血浆中有一种能防止PGI2迅速降解的因子,它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期为2周,它能延长PGI2的生物活性 其缺乏可导致PGI2减少,伴发微血管血栓形成。Hensby等(1979)报道TTP患者血浆中6酮-PGF1a减少,进一步证实这一学说。 4.免疫学说 有人认为在血栓性血小板减少性紫癜中所见到的血管病变系免疫损伤所致,用3H脯氨酸标记内皮细胞,用TTP患者的血浆孵育可使内皮细胞杀伤42%,对照组仅8.6%, 此外用TTP血清中的IgG可使内皮细胞杀死率达70%,而对照组仅16.8%。 这些研究结果提示,免疫因素在TTP,尤其是在获得性TTP的发病中起着重要的作用。三、病因及分类目前,根据病因可将TTP分为遗传性TTP和获得性TTP,后者又可根据诱发因素是否明确分为原发性(特发性)TTP和继发性TTP,如可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。(一)、遗传性TTP 是一种在新生儿和儿童极其罕见(其发生率约为百万分之一)的常常但非仅仅与常染色体隐性遗传相关的疾病,由9号染色体q34编码的金属蛋白酶ADAMTSl3基因的缺陷(突变或缺失)导致其合成或分泌异常,致使其活性严重缺乏,一般低于正常活性的5%~lO%,无法降解高黏附性的超大分子量vWF,从而引起血小板性微血管血栓的形成而发病。对于遗传性TTP患者,正是因为ADAMTSl3基因突变从而导致体内ADAMTSl3酶活性的不足,这样,那些被锚定在内皮细胞膜表面的UL—vWF就不能够被有效地降解。在血流剪切力的作用下,血液中流经的血小板就可以不断地结合上去,随着血小板不断的黏附和聚集在上面,根据物理学的力矩效应,UL—VWF可以从膜上脱落下来,从而形成血栓子并引起栓塞,最终导致了遗传性TTP患者的发病。 综合国内外研究报道的遗传性TTP患者,至今已经发现ADAMTSl3的基因突变已超过80多处。研究发现这些突变并不存在某个热点区域,而是散在分布在各个结构区,这些突变均可导致发病。在ADAMTSl3与vWF相互作用的过程中,不仅仅只有半胱氨酸富集区、间隔区及CUB这几个区发挥作用,其他各区的基因突变也能导致发病。 ADAMTSl3突变导致的遗传性TTP发病大多是从儿童期就开始的。现在报道的成人发病的遗传性TTP的病例逐渐增多起来,而这部分患者大多在发病之前发生过某些事件(能够诱使血管内皮释放UL—vWF的因素)。表明ADAMTSl3仅是TTP患者发病的一个必要但非充分条件。 遗传性TTP的发病基础是ADAMTSl3基因突变导致其活性的严重缺乏,但实际上机体可能仅需少量的ADAMTSl3就能足以维持裂解UL—VWF的需要。此时,当机体又受到外界环境因素的刺激,引起血管内皮细胞的损伤或刺激,如促炎性细胞因子TNFa、IL一8、IL-6及其可溶性受体、氧化应激、感染、抗内皮细胞抗体及补体H因子的异常等,释放大量的UL—vWF,机体内的ADAMTSl3就不能完全裂解这些UL—vWF,最终导致微血栓的形成,故而出现某些遗传性TTP患者直到成年才发病的现象。(二)、获得性TTP可根据诱发因素是否明确分为原发性(特发性)TTP和继发性TTP。获得性TTP患者中有很大一部分,尤其是特发性TTP,可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体的存在。这种自身抗体中和或抑制了AMADTSl3的活性,同样有ADAMTSl3活性的降低,从而导致发病。1、 原发性(特发性)TTP:原发性TTP发病率为33%~57%,90%的原发性TTP患者发病时可以检测到抗ADAMTSl3自身抗体2、 继发性TTP:继发性TTP发病率约为43%~66%,可继发于感染、药物、自身免疫性疾病、肿瘤、骨髓移植和妊娠等多种疾病和病理生理过程。国外有报道在部分继发性TTP患者体内也能检测到ADAMTSl3自身抗体,如部分药物(噻氯匹啶、氯吡格雷等)相关性TTP、妊娠相关性TTP、胰腺炎诱发的TTP、SLE相关性TTP、移植相关性TTP等患者体内均发现有自身抗体,但部分继发性TTP患者体内确实没有检测到抗ADAMTSl3自身抗体。四、 临 床 表 现 本病在任何年龄都可发病,最小为新生儿,中位年龄26-46岁,年轻成人多见,最多见于30岁左右,女性多于男性(3:2)。本病起病多急骤,少数起病缓慢,以急性爆发型常见,10%-20%表现为慢性反复发作型。症状为非典型性,可有肌肉和关节痛,胸膜炎样胸痛,雷诺氏(Raynaud)现象等前驱症状。98%可有与感染无关的发热。96%有出血症状。50%的患者在发病后有神经系统的症状,而在病程中有神经系统症状者可达92%。有肾脏病变者占88%。 由于微血管病性溶血导致的黄疸发生率约42%。96%的患者由于出血和溶血的原因出现不同程度的贫血。根据患者的表现而在临床上分为:同时具有血小板减少、微血管病性溶血性贫血、中枢神经系统症状的三联症和三联症同时伴有肾脏损伤和发热的五联症。 1、血小板减少引起的出血:以皮肤黏膜为主,表现为淤点、淤斑或紫癜、鼻出血、视网膜出血、生殖泌尿道和胃肠出血,严重者颅内出血,其程度视血小板减少程度而不一。 2、微血管病性溶血性贫血:不同程度的贫血。约有1/2的病例出现黄疸、20%有肝脾肿大,少数情况下有Raynaud现象。 3、神经精神症状:典型病例的临床表现首先见于神经系统,其严重程度常决定血栓性血小板减少性紫癜的预后。其特点为症状变化不定,初期为一过性,50%可改善,可以反复发作。患者均有不同程度的意识紊乱,30%有头痛和(或)失语、说话不清、眩晕、惊厥、痉挛、感觉异常、视力障碍、知觉障碍、定向障碍、精神错乱、谵妄、嗜睡、昏迷、脑神经麻痹。45%有轻瘫,有时有偏瘫,可于数小时内恢复。神经系统表现的多变性为血栓性血小板减少性紫癜的特点之一。这些表现与脑循环障碍有关。 4、肾脏损害:肉眼血尿不常见。重者因肾皮质坏死最终发生急性肾功能衰竭。 5、发热:90%以上患者有发热,在不同病期均可发热,多属中等程度。其原因不明,可能与下列因素有关:①继发感染,但血培养结果阴性;②下丘脑体温调节功能紊乱;③组织坏死;④溶血产物的释放;⑤抗原抗体反应使巨噬细胞及粒细胞受损,并释放出内源性致热原。 6、其他:心肌多灶性出血性坏死,心肌有微血栓形成,可并发心力衰竭或猝死,心电图示复极异常或各种心律失常,尸解为急性心肌梗死。亦有报道肺功能不全表现,认为由于肺小血管受累所致。五、实验室检查(一)、外周血 患者均有贫血的表现,为正细胞正色素性,1/3的患者血红蛋白<60g/L,血细胞比容<0.2,外周血片中可见变形红细胞及碎片者占95%,并可见球形红细胞。有核红细胞和网织红细胞明显增高(>30%),亦有报道先降低后升高者,中位值6.6%~19%。持续性血小板减少者92%,中位数(8~40.4)×109/L。白细胞增高者占60%,类白血病反应少见,但可有明显核左移,并可见幼稚粒细胞。(二)、骨髓象 红细胞系统显著增生,巨核细胞数正常或增多,多数为幼稚巨核细胞,呈成熟障碍。(三)、出凝血检查 出血时间正常、血块收缩不佳、束臂试验阳性,约20%患者凝血酶原时间可延长,48%凝血酶时间延长,约8%部分凝血活酶时间延长, 纤维蛋白原可减少,少于1.5g/L约为7%,纤维蛋白原存活期和转换大多数正常,少数轻度缩短。70%患者FDP阳性,但一般无典型DIC的实验室变化 ,因子Ⅴ、Ⅷ正常。PGI2降低。TM、PAIgG增高,且随病情的好转而下降。HIV-1感染时内皮细胞损伤PAI、vW因子增高,PS降低。一般凝血实验,如APTT、PT及DIC检查多正常。(四)、红细胞寿命:红细胞寿命明显缩短,正常红细胞用51Cr标记后在TTP患者循环内半衰期仅3天(正常25~26天)。(五)、血生化:间接胆红素和血清乳酸脱氢酶(LDH)增高且与疾病病程和严重程度相平行。(六)、肾脏损害 患者可有蛋白尿,尿中可以出现红细胞、白细胞和各种管型,血尿素氮、肌酐增高40%~80%有轻度氮质血症,肌酐清除率下降。(七)、有神经系统症状患者行腰穿和CT检查多为阴性(八)、血管内溶血指标:血清胆红素升高,游离血红蛋白升高,血红蛋白尿。(九)、自身免疫性疾病相关指标:类风湿因子、抗核抗体、狼疮细胞等阳性, Coomb’s实验阴性,补体多正常。(十)、脏器微血管栓塞相关指标:MRI、CT可显示腔隙性脑梗塞等。淤点区皮肤病理活检:为最安全的病理诊断方法,表现为微血管透明血栓形成并含大量vWF,阳性率50%。(十一)、病理学特点:周身各器官的终末小动脉和前毛细血管广泛的透明血栓形成,血栓组成物质以血小板和vWF为主,含变形红细胞及少量或无纤维蛋白(十二)、 ADAMTSl3的检测1、正常人ADAMTSl3的活性水平下限大多大于50%,上限因测量方法不同而有所区别。( 40%-140%)2、遗传性TTP患者,其活性都低于正常活性的5%~10%,甚至几乎为零;获得性TTP患者大部分也有重度降低,仅少数患者只是轻度和中度下降。血浆酶的活性不能测出或很低时(<10%),一般可以确定有遗传性或获得性TTP。在血小板减少性疾病、DIC、败血症、新生儿、手术后、肝硬化和慢性炎症等疾病情况下ADAMTS13也可缺乏,但通常为中度或者轻度缺乏( 10%-40% )。3、ADAMTSl3活性检测具有一定的特异性和敏感性,分别为100%和97%。4、ADAMTSl3的检测方法:研究表明,血浆中ADAMTS13在一定剪切力的条件下,作用于vWF分子A2区1605位酪氨酸与1606位蛋氨酸之间的肽键,将vWF裂解为不具有粘附活性的两个片断。目前检测ADAMTS13活性的方法正是依据这一机理设计的(图5、图6),如在体外研究做的一些检测ADAMTSl3的活性实验中,将vWF固定包板或vWF经尿素变性预处理,实际上都是改变了vWF的空间结构,使其A2区得以充分地暴露,使之能有效地检测ADAMTSl3的活性。无论使用哪种试验手段,最终都是通过检测vWF是否被裂解来判断前者的活性。其方法主要有以下几种。图5、ADAMTS13裂解vWF原理示意图图6、ADAMTS13活性检测的基本方法(1)、检测vWF多聚物① 定性法方法:十二烷基磺酸钠一琼脂糖凝胶电泳。根据vWF多聚物电泳情况,判断ADAMTS13活性水平优点:该方法检测的结果与预期值一致性高,决定系数(r)达0. 94,是目前应用的较为稳定的方法之一不足:电泳操作步骤复杂,耗时较长,不宜应用于临床;使用的底物纯化的vWF中有一定的内源性ADAMTS13② 定量法方法:Flow chamber法。检测ADAMTS13切割UL-vWF的能力评价:该试验方法在评估中结果不理想,在检测预期ADAMTS13活性在20%的样本时,仅有不到一成的检测率(2)、vW F 裂解片段的检测① SDS-PAGE法方法:十二烷基磺酸钠一聚丙烯酞胺凝胶电泳评估:尽 管 这 类方法被有人认为是检测ADAMTS13活性最直接最可靠的方法,但在11种方法评估中却发现结果并不理想。在应用该方法检测ADAMTS13活性时,结果与预期值一致度不高,r为0.77 ,每份分析样本的组内差异较大,变异系数(CV)值均超过20%② IRMA法方法:免疫放射计量试验。评估:该方法与其他方法相比,尽管操作上无复杂之处,但其各项检测指标均被评为最低③ 残余CBA方法:胶原结合试验。常用的方法根据底物来源不同分为以下几种:a、有使用商业化的纯化的vWF; b、使用重组的vWF(不同作者使用的重组片段大小不同);c、使用血浆来源的vWF; d、利用患者自身血浆中内源性vWF(此方法为半定量)。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测评估:不同的方法其检测消耗时间、检出率、漏检率等均不相同④ FRET方法:荧光共振能量转移法评估:整个试验耗时2 mg/ml,ADAMTS13活性开始受到轻度抑制;>5 mg/ml时,抑制明显;>10 mg/ml,受到强烈的抑制。③ 目前尚不能够完全证实ADAMTS13是否是体内惟一裂解vWF并使其丧失粘附功能的惟一的酶,如果不是,那么目前除了直接检测ADAMTS13裂解片段的一些方法外,其他检测方法因不能排除是否是别的酶裂解的vWF,故检测结果就不能完全代表ADAMTS13本身的活性。④ 预处理的因素:使用不同的预处理方法如尿素、Ca盐、Ba盐或低离子浓度的溶液以及静止而非流动的实验条件等都和体内的实际裂解情况有很大差别,都将会不同程度地影响对实验结果的判断。(5)、对上述实验的总体评价一致性:不同的检测方法所获得的结果存在一定的差异。多中心对照显示:对活性严重减低(<5%)的标本检测结果比较一致,但对于活性正常到中度减少的标本,结果的一致性就稍差。特异性:重度的酶活性降低(<5%)特异性地见于TTP,但轻中度酶活性的降低(10%-30%)特异性较差,还可见于某些生理状态(新生儿、妊娠后期)或疾病(肝硬化、肝炎、SLE、DIC、ITP、恶性肿瘤、败血症,MDS等)。敏感性:众多研究表明,大多数而非全部诊断为急性TTP的患者具有严重的酶活性缺乏,敏感性约为66%-100%。局限性:①轻中度的活性减低不能作为鉴别TTP与其他引起酶活性减低疾病的依据。② 血浆治疗对按诊断标准作出TTP诊断的患者均有效果 ,故有学者认为酶活性测定在目前阶段不能期望提供治疗指导。③检测方法耗时较长,不能满足TTP早期诊断的要求。(十三)、流式细胞技术在ADAMTS13检测中的应用。用流式细胞技术可以很好的检测内源性和细胞内ADAMTS13的表达,是一个便利、有效的检测ADAMTS13表达水平的手段。与流式细胞技术相比,传统的免疫印迹法检测ADAMTS13需要较多的细胞数量和实验时间,另外,如果不对细胞裂解液进行进一步的纯化和/或浓集,采用蛋白印迹(Western blot)法检测细胞内内源性ADAMTS13水平是相当困难的。因此,随着实验技术的不断完善,流式细胞术有望成为检测ADAMTS13快捷准确的方法。五、诊断 目前临床上诊断尚无“金标准”。典型的三联症(75%)、五联症(40%)并非同时出现。(一)、主要诊断依据1、血小板减少(1)、血小板计数明显降低,血片中可见巨大血小板(2)、皮肤和/或其他部位出血(3)、骨髓中巨核细胞数正常或增多,可伴成熟障碍(4)、血小板寿命缩短2、微血管病性溶血性贫血(MAHA)(1)、正细胞正色素性中、重度贫血(2)、血片中出现多量裂解红细胞,小红细胞多见,有红细胞多染性,偶见有核红细胞(3)、网织红细胞计数明显升高(4)、骨髓红系高度增生,粒/红比下降(5)、黄疸、高胆红素血症,以非结合胆红素为主(6)、血浆结合珠蛋白、血红素结合蛋白减少或测不出,乳酸脱氢酶明显升高,其酶谱显示LDH1、2、4、5增多(7)、深色尿、尿胆红素阴性。偶有高血红蛋白血症、血红蛋白尿症与含铁血黄素尿症以上1、2两项合称为TTP二联征(Diad),是TTP诊断的核心指标。3、无明显原因可以解释的上述二联征,具备以上1~3项即可初步诊断(二)、其他诊断依据1、神经精神异常:精神异常与血小板减少、MAHA同时存在成为TTP三联征(Triad)2、肾脏损害:蛋白尿,镜下血尿。3、发热:多为低、中度发热,如有寒战、高热常不支持特发性TTP-HUS的诊断肾脏损害、发热与三联征同时存在称为TTP五联征(Pentad)4、消化系统症状:由于胰腺及胃肠道微血栓可导致腹痛,25%-50%的患者有肝、脾肿大。5、软弱无力6、辅助检查:(1)、ADAMTS13测定:重度减低者具有诊断价值(2)、组织病理学检查:可作为诊断辅助条件,无特异性。典型病理表现为小动脉、毛细血管中有均一性“透明样”血小板血栓,PAS染色阳性,并含有vWF因子,纤维蛋白/纤维蛋白原含量极低。此外,还有血管内皮增生、内皮下“透明样”物质沉积、小动脉周围同心性纤维化等,栓塞局部可有坏死,一般无炎性反应。目前已很少应用,除非为寻找原发性疾病。(3)、凝血象检查:有条件应争取检查以辅助诊断。本病时PT、纤维蛋白原等基本正常,D-二聚体、纤维蛋白降解产物、凝血酶-抗凝血酶复合体、纤溶酶原活化因子抑制物(PAI-1)、血栓调节素(thrombomodulin)等均可轻度增高。(4)、直接Coombs‘实验:本病时绝大多数应为阴性,最好每例都查,以助于鉴别诊断。(5)、其他:血浆中vWF因子升高,可发现抗血小板抗体,抗CD36抗体、UL-vWF等,肝转氨酶也可增高。如果怀疑HUS时,应进行大肠杆菌的细菌学检查。(三)、临床分型:目前无统一意见。1、Allford分型(1)、TTP的分型1)、先天性:即家族性或复发性,多表现为规律性地每间歇3~4周的无症状期后发作一次。2)、获得性:①急性特发性:起病快,散发性,常为单次发作。②间歇性:病程迁延,反复发作,发作间歇期为数月至数年。③继发性:有特定病因可循者。(2)、HUS的分型1)、流行性(大多数有血性腹泻的前驱症状)。2)、散发性(常无腹泻)。3)、继发性。2、George等的分型(1)、儿童流行性HUS。(2)、成人TTP/HUS。1)、特发性TTP/HUS。2)、继发性TTP/HUS。3、Matsumoto等的分型(1)、先天性或家族性1)、Upshaw-Schulman综合征。2)、病因不明者。(2)、获得性1)、HUS:①特发性HUS。②继发性HUS。2)、TTP:①特发性TTP。②继发性TTP。(四)、其他分型方法1、根据病程分型:①急性型:起病快,多见进展迅速,呈爆发性,7~14天出现症状。约有75%的患者在发病后3个月内死亡。常见死亡原因为出血,脑血管意外,或心肺肾功能衰竭。治愈后至少6个月内不复发。②慢性型:少见,缓解和恶化相继发生,病程可持续数月或数年。不能彻底治愈,病程长期迁延。③复发型:治愈后6个月内复发者。在1个月内复发为近期复发,1个月后复发为晚期复发。慢性与复发性病例约占病例总数7.5%。由于治疗进展,可反复发作1~5次,存活平均9个月~12年,中位存活期5.1年。2、根据病因分型:①特发性:无特殊病因可寻,多数病例属此型。②继发性:有特定病因可寻,如妊娠、感染、癌症、药物等。妊娠并发TTP,大多数发生于子痫、先兆子痫或先兆子痫之前也可发生在生产后第1周,发病机制可能与循环免疫复合物增高有关。文献报道一组151例TTP 其中23例同时存在SLE。另有报道自身免疫性溶血性贫血最终发生TTP,免疫性全血细胞减少症同时发生TTP,也有ITP间隔4个月后发生TTP,肿瘤可引起TTP,如淋巴瘤,可在2~6个月后发生TTP。③先天型:有同卵双胎发生TTP。六、鉴别诊断1、溶血性尿毒症综合征(Hemolytic Uremia Syndrome,HUS)大多数病例(包括大于90%儿童)继发于大肠杆菌(O157:H7, O111:H8,O103:H2,O123,O26)和其他细菌如肺炎链球菌,少数病例为家族性和散发性,其中大多数与补体异常有关。表现腹痛、血便、血栓性微血管病变、血小板减少和急性少尿性肾功能衰竭。也可仅表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭三联征,与TTP极为相似,但如此前有腹痛、腹泻,要警惕大肠杆菌O157:H7感染 。ADAMTS13活性无明显减少。治疗上,与感染相关者主要为支持治疗,与补体异常相关者做血浆置换,其他治疗包括人源化抗-CD5单抗(eculizumab)、肾移植等。有关HUS与TTP的关系,目前认为是分立的但又不是独立的综合征。TTP与HUS的鉴别目前可以通过ADAMTSl3的活性检测区分,即TTP患者的ADAMTSl3活性多有严重缺乏,而HUS患者其活性均只是轻度或中度减少。但有学者主张不必细分二者,因为这两种疾病目前治疗上都采用血浆置换疗法,故常被合称为TTP—HUS综合征表2、TTP与HUS(溶血尿毒症综合症)的鉴别项 目 TTP HUS年龄 年轻成人多见 4岁以下幼儿,偶见成人性别 男:女 2:3 无差别流行性 - +临床症状 前驱症状 不常见 上呼吸道感染和胃肠道症状神经精神症状 多见,一过性多变性 可见肾损害 轻中度受损 急性肾功能衰竭,少尿无尿胃肠道症状 少 多见出血 常见,全身各处均可能 多见于胃肠道实验室检查凝血因子减少 - +补体水平 正常 降低ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或轻中度降低病理血栓成分 以血小板和vWF为主 以纤维蛋白为主,少量vWF分布 各器官 肾脏为主2、弥漫性血管内凝血(DIC):DIC发病多有严重临床疾病先驱表现,可有严重出血、血小板减少及脏器功能衰竭等,但无遗传因素,无严重的溶血现象,ADAMTS13活性无明显降低,实验室检查有严重的凝血因子功能障碍。表3、TTP与DIC的鉴别项 目 TTP DIC性别 男:女 2:3 无差别遗传因素 + -临床症状溶血性贫血症状 + -神经精神症状 多见,一过性多变性 可见肾损害 轻中度受损 程度不一出血 常见,全身各处均可能 严重,全身各处均可能实验室检查溶血性贫血 严重 无破碎RBC 明显 少见PT /APTT 正常 延长凝血因子减少 - +继发纤溶证据 - +ADAMTS13活性分析 重度降低 正常或轻度降低病理血栓成分 以血小板和vWF为主 以纤维蛋白为主分布 各器官 各器官3、Evans综合征 自身免疫性溶血性贫血伴免疫性血小板减少性紫癜。可有肾功能损害的表现 ,Coombs试验阳性,无畸形和破碎红细胞,无神经症状。4、系统性红斑狼疮(SLE):有关节症状、肾损害、神经症状,并有溶血性贫血、皮肤损害、LE细胞阳性、外周血中无畸形和碎裂红细胞。5、HELLP(Hemolysis,Elevated/Liver function,Low Platelets)综合征:是一种与妊娠期高血压相关的严重并发症,病理表现为血栓性微血管性改变,临床上表现为溶血、肝功能异常和血小板减少,与ADAMTS13缺乏无关,可能与自身免疫机制有关。但是在遗传性或获得性ADAMTS13缺乏的妇女,妊娠本身可以诱发急性TTP。表4:常见出血性疾病与TTP临床表现异同疾病 共同表现 不同表现HUS 血小板减少,具有 胃肠道感染(大肠埃希氏菌、 畸形红细胞 的溶贫 志贺氏菌),出血性 肠炎,肌酐升高HELLP综合征 溶贫、血小板减少 肝酶升高先兆子痫和子痫 血小板减少、蛋白尿 高血压、水肿、D-Dimer升高DIC 血小板减少 D-Dimer明显升高,PT延长APS 血小板减少,LA阳性 ACA、APA阳性Evans综合征 溶贫、血小板减少 Coombs试验阳性,无器官缺血表现HIT 血小板减少 大动脉和静脉血栓形成、抗血小板抗体* APS:抗磷脂综合征;HIT:肝素诱导的血小板减少七、治疗(一)、血浆疗法血浆疗法包括血浆置换(PE)和血浆输注(PI)。研究表明,PE的效果要优于PI,有效反应率分别为78%和48%,死亡率分别为22%和37%。目前,PE是TTP患者的首选疗法。 采用PE治疗,不仅可以补充TTP患者体内所缺乏的ADAMTSl3的活性,同时也能清除体内抗ADAMTSl3自身抗体、UL—vWF多聚物、一些促炎性因子、毒素以及一些未知的血管内皮细胞损伤因子。而PI治疗往往需要的血浆量很大,容易导致液体负荷过重且并发症较多。1、血浆置换(PE): 机制:纠正酶的缺乏,去除导致内皮细胞损伤和血小板聚集的不利因子和自身抗体。 适应症:继发性TTP、家族性TTP急性发作期的首选治疗方法。 使用原则:早期、足量、优质、联合 早期:只要患者有明显的血小板减少与微血管病性溶血性贫血,不能用其他的疾病解释时,即开始使用。 足量:血浆置换的量应相当于患者体内血浆的总量,约2000 ml左右, 或40-80ml/(kg.·d),每日一次,直至血小板减少和神经系统症状缓解,血红蛋白稳定,血清乳酸脱氢酶水平正常,然后在1~2周内逐渐减少置换量直至停止。 优质:血浆替代品多选用冷沉淀上清或新鲜冰冻血浆。有学者认为血浆置换疗法中不宜用冷沉淀物,以免大量vWF因子触发血管内血小板聚集,输注血小板应列为禁忌。目前TTP患者的PE治疗仍然以FFP为主。 联合:多与糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、环孢菌素A等联合使用,血浆置换对慢性反复发作的家族性TTP患者疗效欠佳。停用后仍有约10%-30%的复发可能。 不良反应/并发症:过敏反应(40%),枸缘酸钠相关毒性(30%),静脉穿刺相关并发症(16.7%)。 疗效判断:血小板计数趋于正常和LDH值降低可以作为缓解的指标。2、血浆输注(PI):机制:纠正酶的缺乏适应症: ①家族性TTP缓解期的维持治疗;②无条件进行血浆置换时的替代治疗,但疗效不如血浆置换。 血浆制品选择:血浆冷沉淀上清去除了UL-vWF、纤维蛋白原,故疗效优于新鲜冰冻血浆。 剂量:TTP急性发作期30ml/(kg·.d);对于家族性TTP缓解期的维持治疗,每2-3周一次,每次10-15ml/kg; (二)、肾上腺皮质激素机制:稳定血小板和内皮细胞膜,抑制IgG产生。使用原则:一般与血浆置换同时应用,一直持续到病情缓解,再逐渐减量。剂量:泼尼松1-2mg/(kg··d) 或地塞米松20mg/d,也可用大剂量甲基强的松龙1000mg/d,静脉滴注。(三)、大剂量免疫球蛋白 机制:抑制血小板聚集和脾脏对血小板和红细胞的破坏剂量:1g/(kg·.d),连用5天。此法不宜为一线治疗措施,一般与血浆置换联用。(四)、抗血小板药物 常用阿司匹林(600-2400mg/d)、双嘧达莫(400-600mg/d)。在综合治疗中起辅助作用,完全缓解后作维持治疗。有研究表明能降低急性TTP的病死率,但有待大样本研究证实。(五)、利妥昔单抗:美罗华(抗CD20单抗,rituximab)机制:清除B细胞克隆产生的ADAMTS13抑制性抗体,导致疾病缓解。适应症:获得性难治性TTP,慢性复发性TTP。用法:通常和PE联用,剂量:375mg/m/每周,平均约4个疗程。PE应在美罗华使用后24小时再应用。评估:严重的副作用不常见,大约10%的患者在9个月到4年复发,再治疗仍可有效缓解。但价格较高。通常不推荐用于妊娠TTP。(六)、环胞素A(Cyclosporine A) 机制:通过抑制calcineurin介导的去磷酸化作用而抑制辅助性T细胞的功能,从而抑制B细胞的分化和产生效益型抗体。 适应症:获得性TTP 用法:通常与PE联用(七)、其他免疫抑制剂和细胞毒药物: 长春新碱:改变血小板表面的糖蛋白受体,阻止vWF多聚体的附着,抑制血小板聚集;防止IgG型抗体对内皮细胞的损伤。用于难治性复发性TTP,一般与PE、激素联合应用。 其他细胞毒类药物:环磷酰胺和硫唑嘌呤。(八)、脾切除 脾脏在TTP的发病机制中的确切作用并不清楚,作为网状内皮系统,脾脏是自身抗体产生和抗原抗体复合物清除的主要场所,因此,通过脾切除术可以去除抗体产生部位,在PE使用前曾作为主要治疗方法,与糖皮质激素联合作为TTP的一线治疗方案,其治疗反应率约50%,死亡率高达40%。由于疗效不十分肯定,目前较少采用,多用于其他疗法无效或多次复发者。新近的回顾性资料显示,脾切除对于复发或难治性TTP仍不失为一种可以选择的治疗手段, 采用脾切除术治疗复发性和难治性TTP其总体并发症和死亡率均低于其他治疗措施,分别为6%和10%, 1.2%和5%;脾切除术后的复发率在复发性TTP为17%,在难治性TTP其无反应率为8%。有报告指出采用腹腔镜治疗的22例患者,无一例出现并发症。 大宗病例资料研究表明,脾切除术后TTP的复发率由0.74/病人年下降到0.10/病人年。术前积极的血浆置换治疗是减少脾切除并发症和死亡率的重要手段和有效措施。(九)、成分输血 严重贫血者可输注压积红细胞或洗涤红细胞。血小板输注可加重血小板聚集和微血管血栓,只有在血小板严重减少致颅内出血或危及生命的出血症状时才考虑选用,且最好应在血浆置换治疗后谨慎进行。(十)、补充ADAMTS13蛋白 血浆纯化ADAMTS13蛋白。克隆ADAMTS13基因,获得功能性的 ADAMTS13重组蛋白,仍处于实验研究阶段,为目前最具前景的TTP治疗方法。理论上讲,采用rh—ADAMTSl3对遗传性TTP患者行替代治疗将是一种有着良好前景的治疗手段,而治疗剂量可能是输注相当于正常人ADAMTSl3蛋白酶活性水平5%~10%的量。另外,通过基因工程手段改造并生产带有活性部位但已失去自身抗体结合表位的各种rh—ADAMTSl3片段,利用这些片段进行替代治疗有望成为治疗特发性TTP的新的手段。八、预后 预后差,病程短,不及时治疗病死率80%-90%,采用PE后,病死率降低为10%-20%。研究表明,TTP患者其ADAMTS13严重缺乏与否,其治疗的反应率和近期存活率是相当的,均可达到80%-90%,但是,ADAMTS13严重缺乏的TTP患者其复发率要比非严重缺乏者高,分别为60%和19%。另外,存在ADAMTS13抑制物的患者,其复发率为57%,而无抑制物者,复发率仅为4%。另有多组临床研究资料表明:ADAMTS13 活性重度减低的患者比ADAMTS13活性非重度减低的患者死亡率低,分别为8%-16%和18%-80%。(吴学宾)参考文献:1、 Sadler JE:Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood. 2008 July 1; 112(1): 11–18.2、 Chauhan AK, Walsh MT, Guojing Zhu GJ,et al: The combined roles of ADAMTS13 and VWF in murine models of TTP, endotoxemia, and thrombosis. Blood. 2008 April 1; 111(7): 3452–3457.3、 Levandovsky M, Danielle Harvey D, Primo Lara P, and Ted Wun T:Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP-HUS): a 24-year clinical experience with 178patients。Journal of Hematology & Oncology 2008, 1(23):1-8。4、 Franchini M, Pier Mannuccio Mannucci PM:Advantages and limits of ADAMTS13 testing in thrombotic thrombocytopenic purpura。Blood Transfus 2008; 6: 127-135。5、 Zheng XL and Sadler JE: Pathogenesis of Thrombotic Microangiopathies. Annu Rev Pathol 2008 ; 3: 249–277.6、 M. C. Kappers-Klunne MC,van Asten JG and van Vliet HH:ADAMTS-13 and Von Willebrand factor in relation to platelet response during plasma exchange in thrombotic thrombocytopenic purpura: a clue for disease mechanism? Ann Hematol 2009;88:1025–1028。7、 Palla R,Lavoretano S,Lombard R,et al: The first deletion mutation in the TSP1-6 repeat domain of ADAMTS13 in a family with inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):289-2938、 Galbusera M,Noris M and Remuzzi G: Inherited thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2009; 94(2):166-170.9、 Geetha S., Allen CE, Hunt R, et al: Detection of Intracellular ADAMTS13, a Secreted Zincmetalloprotease, via Flow Cytometry. Cytometry A. 2009 August ; 75(8): 675–681.10、 Zheng XL, Wu HFM, Shang DZ, et al: Multiple domains of ADAMTS13 are targeted by autoantibodies against ADAMTS13 in patients with acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. Haematologica 2010; 95(9):1555-1562.11、 Peyvandi F, Palla R and Lotta LA: Pathogenesis and treatment of acquired idiopathic thrombotic thrombocytopenic purpura. haematologica 2010; 95(9):1444-1447.12、 Dubois L and Gray DK: Splenectomy: Does it still play a role in the management of thrombotic thrombocytopenic purpura? Can J Surg, 2010 October; 53( 5):349-355.2011年10月09日 38842 1 4
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王文生主任医师 北京大学第一医院 血液内科 —一例罕见的人型乳头瘤病毒(HPV)相关性ITP的临床报告王文生 朱平 马明信 虞积仁 王颖 岑溪南 邱志祥(北京大学第一医院血液内科 北京 100034)摘要目的:特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura, ITP)是临床上最常见的出血性疾病。由于患者血液中可检测出抗血小板抗体,因此也被称为免疫性血小板减少性紫癜(Immune thrombocytopenic purpura,ITP)。常规治疗(皮质激素、切脾等)可使大多数病人(70%左右)的血小板维持在安全水平,但尚有少部分病人对常规治疗无反应或虽有反应但是不能减量或停药,属于难治性ITP。难治性ITP的发生与许多因素有关,生物学因素特别是病毒因素尤为重要。本文通过文献复习并首次报道一例典型的人型乳头瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)相关性难治性ITP,目的是强调难治性ITP的病因学诊断与治疗的重要性。方法:复习有关ITP相关生物学因素研究的最新进展,首次报告一例罕见的人型乳头瘤病毒(HPV)相关性难治性ITP的诊治过程, 以进一步阐明与难治性ITP 相关的生物学因素的发现和治疗对治愈难治性ITP的重要意义。结果:难治性ITP的发生和持续与生物学因素特别是病毒因素密切相关,本例难治性ITP患者ITP的发生与持续就是HPV感染引发的,其血小板减少的机制也是以免疫破坏为主,免疫抑制治疗虽然有效但由于无法清除反而加重HPV感染而最终失败,根治HPV成为治愈其ITP关键的且是唯一有效的措施。结论:难治性ITP的发生和持续与生物学因素特别是病毒因素密切相关,与难治性ITP相关的生物学因素尤其是病毒因素的发现及相应治疗是治愈ITP的关键。 关键词: 难治性 ITP 生物学因素 病毒 人型乳头瘤病毒 尖锐湿疣The Biological Factors Of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) ―A Report Of A Rare-Case Human Papillomavirus (HPV) associated lTP AbstractObjective: Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is the most common hematologic disorder. It is also referred to as immune thrombocytopenic purpura for anti-platelet antibodies can be detected in the sera of patients with this disease. Conventional treatments with corticosteroids and splenectomy result in normal or “safe” platelet counts in more than 70% of patients. But there are some patients (about 30%) who respond to any conventional treatment poorly, or respond to the conventional treatments but cannot discontinue medicines. They are victims of refractory ITP. Many biological factors, especially virus, have a significant relationship to refractory ITP. This paper reviews the relative data and reports a typical case of human papillomavirus (HPV) associated refractory ITP firstly in order to address the importance of the etiological diagnosis and treatments of refractory ITP. Method: The paper reviews the discoveries of contemporary studies and research programs over biological factors associated with ITP and reports the clinical process of diagnosis and treatments of a rare-case HPV associated ITP firstly with the aim of emphasizing the importance of finding and eliminating the biological factors in curing the patients of refractory ITP. Results: Biological factors, especially virus, play a great role in the onset and persistence of refractory ITP. It is HPV infection that induces the onset and persistence of refractory ITP in this patient. The mechanism of her thrombocytopenia is still of immune nature. Although immune suppressive therapies are initially effective, they failed in the end as they can precipitate the HPV infection instead of getting rid of HPV. The eradication of HPV is the sole but effective cure to the patient. Conclusion: The onset and persistence of refractory ITP is correlated with biological factors especially virus significantly. To find and eradicate the biological factors especially virus associated with refractory ITP is the key approach in recovering the patients.Key Words: Refractory, ITP, Biological factors, Virus, Human papillomavirus (HPV) 导论 特发性血小板减少性紫癜(Idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)是临床上最常见的出血性疾病,由于患者血液中可检测出抗血小板抗体,因此被称为免疫性血小板减少性紫癜(Immune thrombocytopenic purpura,ITP)。常规的治疗措施是皮质激素、切脾、免疫抑制药等,这些措施可以使大多数ITP病人(70%左右)的病情得以缓解,血小板数达到并稳定在一个安全水平,但是尚有一部分病人对上述治疗措施无反应或反应持续时间短暂,还有一部分病人虽有较好反应但不能减少药量或停药,他们被称为难治性ITP病人,大约占30%[2]。造成难治性ITP的原因很多,主要是因为我们对ITP的生物学本质的认识还有欠缺[1],在引起血小板减少的机制中还存在着诸如血小板生成减少等其它一些机制,因此,有人用血小板生成素和白介素-11等治疗ITP取得了一定效果[1]。即使是属于免疫性的血小板减少,引发其免疫破坏机制的原因也是多种多样的,这其中生物学因素尤其是病毒因素非常重要,在治疗ITP的同时,去除相关病因关系到治疗的成败。其实病毒感染与ITP的关系已是众所周知,不过以前通常认为急性ITP的发病可能与病毒感染有关,据统计,80%急性型ITP常发生于病毒感染之后,即“病毒感染相关性血小板减少”,而慢性ITP的发病似乎与病毒感染的关系不很密切,但是随着病毒感染疾病谱的扩大,很多慢性持续性病毒感染也引发了ITP,这里人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)就是很好的例子。目前,肯定与ITP有关的DNA和RNA病毒已达十余种[3][5],主要包括疱疹病毒、人类微小病毒B19、麻疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。病毒引起ITP的发病机制比较复杂,可能包括以下几个方面[5]:①病毒抗原与相应抗体结合成免疫复合物,沉积到血小板和巨核细胞上,使其破坏增多。②病毒可改变血小板膜糖蛋白的结构,使其抗原性发生改变,形成自身抗体,破坏血小板。③机体产生的抗病毒抗体通过分子模拟机制与血小板表面糖蛋白发生交叉反应,或激活补体系统导致血小板的破坏。④病毒可直接作用于巨核细胞形成核内病毒包涵体,导致血小板产生减少。病毒感染后引起自身免疫反应的抗原决定簇通常位于血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa、GPV和GPIb/GPIX。总之,对病毒感染引起ITP发病机制中的未知环节进行深入研究,将有助于对病毒感染引起的ITP及其它自身免疫性疾病的防治提出新对策。上述引起ITP的病毒因素中,有些感染是急性过程,如麻疹、风疹、流行性腮腺炎等,其病程自限,由其引起的ITP也往往为急性ITP,呈自限过程。而有些病毒则引起慢性持续性感染,常常导致慢性ITP。这其中有些感染过程是相当隐匿的,在不能判定某种病毒感染为ITP病因的情况下就不能给以相应的抗病毒治疗,这时ITP往往成为常规治疗无效的难治性ITP。有些细菌也可能引起慢性持续性感染,它们与难治性ITP的关系也越来越受到人们的关注。新近的两项研究提示幽门螺旋杆菌(Helicobacter Pylori, HP)可以促进ITP的发生和持续,因此根除HP可以改善ITP的病程或减轻ITP的程度。证据是最初有人发现7例HP感染的ITP病人在根除HP后,ITP好转[6]。随后有人研究了30例慢性ITP病人,13/30感染HP,12/13的感染者HP得以根除,而这12例中有6例血小板计数上升[7]。但是James等先后对4例和10例感染HP的ITP病人进行同样的HP根除治疗,在根除HP后,并没有发现血小板计数上升[1]。我们也在某些ITP病人中进行了HP的检测(13C呼气试验),4例接受检测的ITP病人中只有1例HP阳性,且这例HP阳性者经根除HP治疗后血小板数并没有上升。表1列出了在ITP病人中发现的慢性持续性感染病因,包括HIV1、HCV及HP感染。表1. ITP病人的持续性感染1. 人类免疫缺陷病毒(HIV):很多研究已经证实:a. HIV感染者的血小板减少的发生率升高b. 血小板减少的自身免疫特征:对免疫治疗有反应(IVIG,IV抗D)c. 抑制病毒后血小板减少得以改善2. 丙型肝炎病毒(HCV):研究提示:a. HCV感染者血小板减少的发生率升高b. 对免疫治疗有反应c. 抑制病毒后血小板减少得以改善3. 幽门螺旋杆菌(HP):初步的研究推测a. ITP病人HP感染率升高b. 根除HP后血小板减少得以改善上面提到的可引发ITP的病毒都是可以引起全身感染的病毒,在病毒感染过程中都有一个明确的病毒血症过程。而只引起局限部位临床表现的病毒感染是否与ITP相关呢?例如可引起肛门生殖器疣的人型乳头瘤病毒(Human Papillomavirus;HPV)只能在上皮的基底上细胞内复制,引起的损害也只局限于上皮组织,由其引发ITP的报道国内外尚未查寻到,可以认为这一现象是相当罕见的。下面就我院一例HPV感染(肛周尖锐湿疣)相关性难治性ITP病人的诊治过程做一总结性汇报。以进一步说明ITP相关生物学因素的发现和治疗是治愈ITP的关键。病例资料1. 基本情况:李××,女,25岁,已婚,工人,主因间断皮肤青紫3周,鼻衄1天于1994年8月29日急诊收入院(第一次入院)。患者于入院前3周无明显诱因出现四肢点片状青紫,散在分布,痒,不高出皮面,不伴牙龈出血、呕血及咯血,无鼻衄,无血尿、血便及黑便。就诊我院血液科,查血红蛋白110g/L,白细胞5.1×109/L,血小板23×109/L,因拒绝骨穿检查遂到中医院给以中药治疗后,四肢青紫点明显减轻。但入院当天患者在抠鼻孔时出现鼻衄,不能自止,出血量约50ml,故收入我院进一步诊治。发病来无发热,食欲、睡眠、大小便皆正常。既往:3年前在我院诊断为“甲亢”给以“丙基硫氧嘧啶”、“他巴唑”等药物治疗后好转,复查甲状腺功能各项指标均恢复正常,已停药两年未复发。1年前在产前检查时于某妇产医院诊断为“肛周尖锐湿疣”,经激光治疗痊愈后4个月复发,遂于我院皮科给予“疣脱欣”外用,至今未愈。1年前行剖腹产一次,手术顺利,术后无出血感染,恢复良好。入院查体:生命体征正常,发育正常,营养中等,自动体位,神情合作。轻度贫血貌,四肢偶见出血点、紫癜,右膝可见一2.0×2.0cm2大小瘀斑,皮肤巩膜无黄染。浅表淋巴结未及肿大。口腔黏膜无血疱,咽无充血,扁桃体不大。颈无抵抗,甲状腺不大。胸骨无压痛,心肺(-)。腹平软,肝脾未及。肛门外生殖器未查。双下肢不肿。入院后实验室检查:血常规:血红蛋白107g/L,白细胞7.5×109/L,血小板31×109/L,尿便常规正常,血生化正常,血清蛋白电泳、免疫球蛋白、补体C3、ASO、RF、CRP均正常,ANA谱正常,PAIgG升高。辅助检查:胸片正常,心电图正常,腹部B超示:脾稍大,脾门静脉轻度扩张。2.骨髓报告支持ITP诊断,皮质激素疗效满意(第一次住院):于1994年8月31日行骨髓穿刺细胞学示“粒红两系基本正常,全片见206个巨核细胞(幼稚60,过渡97,裸核49)”。故诊断为“特发性血小板减少性紫癜(ITP)”。给以强的松60mg/日口服,血小板渐升高,7天后血小板数达到195×109/L于1994年9月8日出院。3.皮质激素减量引发血小板急剧减少,输注丙种球蛋白发挥疗效(第二次住院):出院后继续服用强的松治疗,当减量至25mg/日时,血小板降至77×109/L,后因患上呼吸道感染复查血象时,发现血小板又降至21×109/L,遂将强的松恢复原量(60mg/日),3天后复查血小板又继续降至15×109/L,故于1994年12月5日第二次住院。入院后继续以强的松60mg/日治疗,但出血倾向仍明显加重,间断有口腔血疱,后又出现右眼球结膜出血,血小板波动于20-30×109/L,于是给予丙种球蛋白7.5g/日静脉点滴共5日,血小板升至94×109/L,后又升至185—277×109/L。故将强的松减量至55mg/日后于1994年12月23日出院。4.皮质激素减量再次引发血小板急剧减少,长春新碱有效,切脾有效(第三次住院):出院后病情尚平稳,但当强的松渐减量至15mg/日时,血小板又明显下降至20×109/L,遂于门诊给长春新碱(VCR)2mg/周静点,持续1个月,血小板升至165—194×109/L,为行脾切除术于1995年8月22日第三次入院。入院后于1995年8月31日行脾切除术,手术顺利,无并发症。术后血小板一度升至393×109/L,再次出院。5.皮质激素减量第三次引发血小板急剧减少,丙球可维持血小板在安全水平,VP16无效,丹那唑疗效可疑(第四次住院):出院后皮质激素继续减量,当激素减至口服强的松龙3mg/日时,血小板又出现明显下降,1996年1月出现咯血、口腔血疱、颈部皮肤出血点,当时查血小板5×109/L,立即给予激素加量、静点丙种球蛋白、输注浓缩血小板等治疗措施,血小板升至48×109/L。以后需每月输注2次丙种球蛋白,每次7.5g/日共5日,方可维持血小板在50×109/L左右,为进一步治疗于1996年2月5日第四次入院,入院时血小板51×109/L,入院后于1996年2月8日给以缓慢静点足叶乙甙(VP16)100mg一次,2月11日患者出血倾向加重,口腔内有血疱,颈部及四肢皮肤紫癜明显增多,复查血小板18×109/L,给以输新鲜血及血小板等治疗措施后,血小板波动大,在18—59×109/L的范围内徘徊,当时也考虑到病人存在尖锐湿疣,属慢性病毒感染,故建议用调节免疫功能药物如核酪、神经妥乐平等,但均无明显疗效。1996年2月24日又出现严重肺部感染,虽然血小板数在22×109/L以上,但患者反复出现口腔血疱甚至眼底出血,经强力抗感染及输注大剂量丙种球蛋白后,感染得以控制,血小板维持在30—50×109/L,于4月3日加用丹那唑后,病人于4月10日出院,出院时血小板77×109/L。6.血小板减少引发颅内出血,COP、环孢A、激素冲击、氨苯砜均无效,脐带血疗效不肯定(第五次住院):出院后患者自输丙种球蛋白5g/周,同时口服地塞米松2.25mg QOD,辅以秋水仙碱治疗,血小板波动于20—50×109/L。1996年10月2日患者出现低热,头颈四肢出现新鲜出血点,鼻衄,伴头痛、呕吐、双上肢抽搐,急诊查血小板24×109/L,头颅CT未见异常,为进一步诊治于1996年10月7日第五次住院。入院后复查血小板已降至10×109/L,头颅MRI示“右额叶、颞叶、枕叶幕上部蛛网膜下腔出血”。在积极输注丙种球蛋白以维持血小板于较安全水平的同时,于1996年10月21日给以COP方案;于1996年11月7日给以环孢菌素A 300mg/日共18天;于1996年12月3日行大剂量激素冲击治疗:地塞米松40mg/日共4日;于1996年12月13日试用氨苯砜75mg/日治疗,上述治疗措施均无明显疗效。于1997年2月1日—1997年2月5日连续给以脐带血输注共5次,血小板一度升至95×109/L,因同时合并应用丙种球蛋白(5g/日×7日),故不能肯定是脐带血的疗效。停用脐带血和丙种球蛋白后,血小板又降至18×109/L。在上述治疗期间,病人仍有反复皮肤黏膜出血,血小板最低达8×109/L,只能靠间断输注丙种球蛋白才能使血小板维持在10×109/L以上。病人发病不到3年,前后住院5次,共花费26万余元,加之门诊治疗,给患者单位及家属造成极大的经济负担,尽管尝试多种疗法,但效果均不明显,只能靠丙种球蛋白维持血小板,鉴于上述原因,病人于1997年3月12日自动出院。7.根治尖锐湿疣后,血小板快速上升并维持正常至今(第五次出院后):出院后每周自输丙种球蛋白一次5g,血小板尚能维持在10-20×109/L,仍间断有皮肤黏膜出血征象。于1998年10月在我院妇产科行冷冻治疗治愈“肛周尖锐湿疣”。以后复查血小板逐渐上升,至1999年2月已达300×109/L。遂自行停用丙种球蛋白,血小板至今维持在200-300×109/L,无出血征象。 讨论对难治性ITP病人采用的治疗方法多种多样,但疗效都不够满意。人们有时只注意强调这些病人血小板减少的机制是免疫破坏而忽略了是什么因素造成了血小板的免疫破坏。为此有些病人可能会付出金钱或生命的代价,而我们应该得到经验和教讯。本文就是通过这一例罕见的HPV相关性难治性ITP的临床报告进一步说明ITP病因学诊断和治疗的重要性。本例是一例典型的难治性ITP病例,其血小板减少的机制仍是免疫破坏:根据病人的病史、血象、骨髓象,加之皮质激素、切脾有效,PAIgG升高,又可除外继发性血小板减少,ITP的诊断肯定成立[8]。虽然常规治疗有效,但是不能减量或停药,符合难治性ITP的标准[2]。而PAIgG升高,皮质激素、切脾、免疫抑制剂、丙种球蛋白治疗有效,也说明病人血小板的破坏主要是免疫机制。病人在ITP发生前3年就曾经患过甲亢,而甲亢本身就是一种自身免疫性疾病,这说明病人本身存在免疫系统的功能紊乱,为以后患ITP创造了条件。病人ITP的发生和持续与尖锐湿疣(HPV感染)密切相关:HPV属于乳多空病毒科,是最小的DNA病毒。皮肤和黏膜上皮细胞是本病毒的宿主细胞,病毒在细胞核内复制,生长周期较长,能引起潜伏感染和慢性感染。本病主要由直接接触传染,通常发生于黏膜和皮肤交界的部位,病毒存在于棘细胞层的细胞核内,引起棘细胞的增生。由于发病部位和皮肤状态不同,可能有不同的临床表现。病变的发生与消退与机体的免疫功能,尤其是细胞免疫功能有关。免疫功能缺陷如恶性淋巴瘤、糖尿病患者的发病率显著高于正常人。某些药物如免疫抑制剂、口服避孕药亦可促进疣的发生,且不易治愈。妊娠期外阴疣病变加重,分娩后减轻或消退,说明与雌激素有一定关系[9]。本例患者感染HPV的时间恰在妊娠期,但妊娠后病变一直未消失,曾用激光等治愈后复发,药物治疗效果差,一直未愈。患者在感染HPV一年后发生ITP,常规治疗一度取得良好效果,但减量时,血小板又减低。事实上,在用皮质激素和免疫抑制剂治疗的同时,尖锐湿疣病变在逐渐增大,但因病变位置在肛周,病人羞于启齿,故一直未引起我们的注意。实际上治疗过程陷于一个恶性循环:HPV感染引发ITP,在治疗ITP的过程中所用的皮质激素和免疫抑制药在减轻血小板免疫破坏的同时却也加重了HPV感染,使病毒复制增加,病变范围扩大。皮质激素一旦减量,HPV介导的血小板的免疫破坏就进一步加重(因为病毒感染加重了),这时血小板免疫破坏的程度需要更强的免疫抑制才能对抗,于是原来剂量的皮质激素就不足以对抗其免疫破坏,需要更强的免疫抑制效应,而在应用更强免疫抑制药物的同时,HPV感染也就进一步加重,由此引发了新一轮的恶性循环。而当冷冻治疗根除了HPV感染以后,恶性循环才得以打破,ITP才得以治愈。HPV引发ITP的可能机制:因国内外尚无关于HPV与ITP相关性的报道,故HPV引发ITP的机制也就无人探讨,但人们对其它病毒与ITP的相关性已做过深入研究,推测HPV引发ITP的机制与之类似(导论中已述),尽管HPV是病毒的一种,机体也能产生针对HPV的特异性抗体,但是它与导论中提到的与ITP密切相关的那些病毒是有明显区别的,即那些病毒在感染过程中往往存在病毒血症,它们与机体的免疫系统和血液系统有充分接触的机会,因此由它们造成血小板的免疫破坏是比较容易的。而HPV局限生长在上皮组织,似乎与免疫和血液系统不太容易有广泛的接触,那么它究竟是如何造成血小板免疫破坏的,其真正机制有待进一步研究。造成难治性ITP原因:造成ITP难治的原因很多,主要是因为我们对ITP的生物学本质的认识还有欠缺[1],在引起血小板减少的机制中还存在着诸如血小板生成减少等其它一些机制,即使是属于免疫性的血小板减少,引发其免疫破坏机制的原因也是多种多样的,这其中生物学因素尤其是病毒因素非常重要,在治疗ITP的同时,去除相关病因关系到治疗的成败。本例就是最好的证明。使我们更深刻地体会到病因治疗的重要性。随着某些新型感染性疾病的增多,ITP的发生也会随之增多,有些感染表现得更加隐匿,象人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)、幽门螺旋杆菌(HP)等,它们都可以造成慢性持续性感染而引发ITP[1],如果我们在临床工作中能够想到这种可能性,利用并不复杂的检查就可以做出病原学诊断,给以相应的治疗后,可能会取得很好的疗效,那么一部分“难治性ITP”可能就不复存在了。是否可以把对难治性ITP病人进行慢性感染性疾病的筛查以排除诸如HIV、HCV、HP等病原体的感染写入ITP的诊疗常规是一个值得讨论的问题。 小结1.特发性血小板减少性紫癜(ITP)是临床上最常见的出血性疾病,对常规治疗无反应或不能减量或停药者称为难治性ITP,约占30%。2.ITP患者血小板破坏的机制主要是免疫机制,但是引发其免疫机制常常有生物学因素参与,特别是病毒因素。很多种病毒与ITP相关,特别是某些病毒的慢性持续性感染常常导致ITP的发生与持续不缓解。3.引发ITP的病毒不仅限于全身感染性病毒,只造成皮肤黏膜病变(尖锐湿疣)的人型乳头瘤病毒(HPV)亦可以引发ITP,本文是对HPV相关性ITP的国内外首次报道。4.当与ITP有关的慢性持续性感染其病原体被忽略或未被察觉时,ITP往往成为难治性ITP。5.努力寻找与难治性ITP相关的慢性持续性感染的病原体并给以相应治疗是治愈ITP的关键。 参考文献1. Keith R. McCrae, James B.Bussel, Pier M.Mannucci,et al. Platelets: An update on diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. American society of Hematology Education Program Book, 2001;282-305.2. McMillan R. Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann Inten Med,1997;126:307-314.3. Kaplan C, Morinet F, Cartron J. Virus-induced autoimmune thrombocytopenia and neutropenia. Semin Hematol,1992,29:34-44.4. Imbach P, Akatsuka J, Blanchette V, et al. Immunthrombocytopenic purpura as a model for pathogenesis and treatment of autoimmunity. Eur J Pediatr,1995;154(suppl 3):S60-S64.5. 吕冬梅.病毒感染与特发性血小板减少性紫癜.国外医学输血及血液学分册,1999;22:172-174.6. Gasbarrini A, Francechi F, Tartaglione R, et al. Regression of autoimmune thrombocytopenia after eradication of Helicobacter pylori. Lancet,1998;352:878.7. Emilia G, Longo G, Luppi M, et al. Helicobacter pylori eradication can induce platelet recovery in idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood,2001;97:812-814.8. 张之南、沈悌主编. 血液学诊断及疗效标准.第二版.北京:科学出版社,1998;279-284.9. 杜平、朱关福、刘湘云主编.现代临床病毒学.第一版.北京:人民军医出版社,1991;436-440.2011年08月04日 12969 2 1
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刘松山主任医师 成都中医药大学附属医院 血液科 四川省中医医院/成都中医药大学附属医院血液科 儿童急性血小板减少性紫癜是血液科的常见病,因其起病突然,皮肤出血点、瘀斑、鼻腔出血、牙龈渗血等出血表现突出,家长恐慌、着急,到医院就医要求医生想方设法尽快缓解孩子的病情。面对急切为孩子求治的家长,西医医生将大剂量糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、环孢菌素A,甚至长春新碱、环磷酰胺等都给病人用上,甚至给予广谱抗生素治疗,想尽快稳定病情、缓解病情。作为常规治疗,这是所有患者都经历过的。 孩子家长的迫切愿望与心情可以理解,一些医生的初衷也是好的。但是,任何一种疾病都有其自身的规律,急性血小板减少性紫癜也不例外。一些生物因素(如病毒感染、细菌感染等)、化学因素(如某些药物、苯)等作用于机体,导致机体免疫功能紊乱,产生抗自身血小板抗体或其他破坏血小板的机制,使血小板迅速被破坏,血液循环中血小板减少,正常止血功能遭到破坏,容易发生出血、出血不易止住。机体面对外界某些因素的打击,出现一时的免疫功能紊乱,是机体应激反应的结果。 大宗病例观察表明,儿童急性血小板减少性紫癜初起时给与适当的对症处理,严密观察,4~12周后,机体自身或在药物适当干预下,经过一定的时间,能够由应激状态恢复正常,多数急性发病者能够自愈。如果病情在此阶段未能控制,病程迁延,急性者将逐步发展为慢性血小板减少性紫癜。 常规治疗免疫性血小板减少性紫癜的方案,西医采用大剂量的糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白的输注,能够减少血小板破坏、迅速提升血小板,但并不意味着机体免疫功能已恢复正常,而仅是机体整个免疫系统被抑制的结果,环孢菌素A、长春新碱、环磷酰胺等免疫抑制剂的作用也大致如此。而外源性的血小板输注,在血小板存活期过后,治疗效果也告结束。因此,免疫性血小板减少性紫癜在急性期或慢性期急性发病期用药的药理作用消失后,机体的免疫功能并未恢复正常,仍然会破坏自身血小板,血小板还会重新降下来。糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白、环孢菌素A、长春新碱、环磷酰胺等免疫抑制剂,或抑制B淋巴细胞,或抑制网状内皮细胞功能,或抑制T细胞功能,大剂量的、长疗程的应用于免疫系统及其他器官功能尚未发育成熟的儿童身上,其产生的远期影响是很难预料的,且随着疗程和用量的加大,其药物毒副作用也越来越大。 人体的免疫系统非常复杂,细胞免疫与体液免疫的关系、免疫细胞亚群之间的关系,机体如何调节各种免疫功能、各免疫细胞亚群之间的平衡,目前还不是很清楚,更何况儿童的免疫系统的发育尚未完全成熟,免疫功能还在完善阶段。显然,原发性血小板减少性紫癜给以强烈的或长期的免疫抑制治疗是不合适的,如此虽然可抑制异常的免疫,但对正常免疫的抑制也是不容忽视的。很难想象机体会在免疫抑制下协调细胞免疫与体液免疫、免疫细胞亚群之间的关系,并达到正常的平衡状态。对儿童急性血小板减少性紫癜大剂量或长疗程的免疫抑制治疗应慎之又慎,在全身症状不典型时,免疫性的血小板减少不应治疗过度。 近几年临床观察发现,现在儿童急性血小板减少性紫癜转为慢性的较前增多,而由急性转为慢性血小板减少性紫癜的原因很难说与当初的过度治疗没有关系。因此,对于慢性血小板减少性紫癜,如果不调整治疗方案和策略,积极寻求中医中药、中西医结合的治疗方案,仍然处于单纯使用糖皮质激素、丙种球蛋白、输注血小板治疗的恶性循环中,可能会一直生活在血小板减少、出血、西药巨大副作用的痛苦之中。2011年05月08日 7261 10 3
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徐文江主任医师 廊坊市中医院 血液科 1、ITP的确诊必须强调排除继发性血小板减少,应仔细询问病史包括感染史、服药史、毒物接触史、家族成员出血史或乙肝、红斑狼疮病史;查肝胆B超、肝功能、凝血功能等。若脾大明显,肝大,淋巴结大,黄疸,肝功能,凝血时间明显异常,常提示为肝病等继发性血小板减少,尚需查骨髓穿刺。可据此排除再障、白血病、PNH或MDS等其他血液病。若脾大而骨髓巨核细胞无成熟障碍,应考虑脾亢。 2、ITP可与其他自身免疫性疾病重叠,如红斑狼疮,类风湿病、硬皮病、结节性性多动脉炎、干燥综合征、重症肌无力、溃疡性结肠炎、间质性肺炎、甲亢、桥本氏病等;还可与慢淋白血病、淋巴瘤等血液病重叠。 3、时时注意出血倾向,严防大出血发生。对于出血较多,血小板数少于20×109/L者,应尽量减少活动,保护头颅及视力,慎防颅内或眼底出血,并用漱口药物代替刷牙,以减少齿衄,禁用推拿按摩及热敷治疗;若伴高热,忌用酒精擦浴;若ITP患者突然出现剧烈头痛,呕吐或视力减退明显,或抽搐,意识障碍等,应高度怀疑颅内出血及眼底出血,宜尽快积极抢救,如绝对卧床,加床栏防坠床,给予吸氧、吸痰,尽可能少搬动病人,并尽早使用止血敏、止血芳酸、皮质激素等止血药,输注机采血小板1U或使用IVIg,急查眼底情况,待病情较为稳定,血小板数多于30×109/L后,再行头颅CT、腰穿检查,较为妥当。 4、血小板数少于50×109/L或出血明显者,忌行手术,包括拔牙等小手术,若确有非手术不可的情况,应输注血小板,使血小板计数达70×109/L以上再行手术。ITP病人血小板数少于50×109/L时,还应尽量避免肌肉注射给药,宜用口服或静脉给药,以防发生肌层下血肿;并忌用抑制血小板功能的药物,如解热镇痛药、H1-受体阻断剂等。5、对于ITP的治疗,目前西医主要采用激素、免疫抑制剂、切脾等法,副作用较明显,且易复发;而中医治疗则起效较慢而稳定;若采用中西医两法并举,则可相辅相成。一般初发患者,血小板计数多于20×109/L,单纯皮肤粘摸出血者,可首选中医辨证治疗,而不用西药治疗。若初发血小板少于20×109/L,或皮肤粘膜出血严重或内脏出血,儿童患者首选中医辨证治疗加IVIg,既能起到IVIg升血小板而止血作用,又能发挥中药及静丙抗病毒优势;成人或经济条件较差者,可考虑中医辨证治疗配合小剂量激素(0.4mg—0.5mg/kg/d)泼尼松,或再加丹那唑0.2g,每日3次,疗效更佳)。2010年07月19日 12193 0 0
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