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马静瑶主治医师 北京儿童医院 血液肿瘤中心 原发性免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia,ITP)既往被称为 “特发性血小板减少性紫癜” ，是儿童最为常见的出血性疾病，从发病机制上来看，它是一种获得性自身免疫性出血性疾病。主要表现为皮肤、粘膜的出血，严重者可发生内脏的出血，如消化道出血、泌尿系出血和颅内出血等，诊断时需要排除其他任何一种可能引起血小板减少的原因，因此本病是一个排除性诊断，缺乏特异性的实验室检查指标。成人的年发病率为（5~10）/10万，儿童的年发病率为（4~5）/10万。国际儿童ITP工作组 (Intercontinental Childhood ITP Study Group,ICIS)的统计发现：在3月龄~1岁的婴儿中，男女比例为1.7:1，而在年龄较大的儿童中，男女比例降至1.2:1。今天简单和大家介绍一下儿童ITP的发病机制、临床表现、诊断和分期。 发病机制目前认为主要由于患儿对于自身抗原的免疫失耐受，导致免疫介导的血小板破坏增多和巨核细胞生成血小板不足。那么血小板是什么呢？血小板是血液中无核细胞的一种，具有粘附、聚集、活化/分泌和与凝血因子交互作用等多种功能，是血管内皮细胞损伤后启动初级止血过程的始动者。血小板主要来源于骨髓巨核细胞，多种造血生长因子，如促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)参与巨核细胞的增殖、分化和生成血小板的过程。血小板的寿命约为8-9天，最终将会被人体的单核-巨噬细胞系统识别和吞噬，主要的场所在脾脏，最新的研究认为，肝脏也参与了血小板的破坏过程。血小板表面具有多种膜糖蛋白，如GPIIb/IIIa、GPIb/IX等，作为一种抗原物质，当人体产生针对上述任何一种或多种血小板膜糖蛋白的抗体，后者作用于血小板，经由单核-巨噬细胞系统加快其清除，此外，这种自身抗体还可以进入骨髓，与巨核细胞结合，抑制血小板的生成。除了抗体的作用，目前还认为T细胞介导的细胞毒作用也能够引起血小板的数量减少，同样是通过加快血小板清除和减少血小板生成这两条途径。 临床表现与成人ITP相比，儿童ITP起病更急骤，出血表现较重，具有一定的自愈性，多数可在3个月内好转，预后相对较好，但仍有20%左右会发展为慢性ITP（病程>12个月）。有研究称儿童ITP具有一定的季节性，发病主要集中于春季和初夏，这与病毒感染的时相相吻合。儿童ITP的出血严重程度不一，轻者仅偶然发现血常规中血小板减少但无出血症状，或仅有少许的瘀点、瘀斑，重者可以颅内出血或消化道出血为首要表现，查体可见口腔黏膜、鼻粘膜等部位的出血。一般来说，患儿出血严重程度与其血小板计数呈负相关，但临床上经常会发现部分患儿血小板重度减少，但并没有严重的出血表现，因此单纯通过血小板计数评判出血程度和制定治疗方案是不全面的，我们需要更全面的出血评价工具。2013年，ICIS制订了本病特异性出血评价工具，即ITP-BAT，但由于其复杂性且耗时，临床操作困难，目前国内尚无统一的适用于儿童ITP的出血评估方法。除了出血的表现，ITP患儿一般情况较好，但部分患儿可能合并有感染（常为轻度的上呼吸道感染）和因出血造成的贫血，这种往往经过有效的治疗可以得到缓解，此外通常不存在其他异常表现，肝脾无显著增大，常无骨痛、关节痛、皮疹等表现。 诊断标准由于ITP为排除性诊断，除了符合ITP诊疗指南的诊断标准外，还需要在治疗过程中观察治疗效果，如疗效不佳则需进行重新评估。 1. 至少两次血常规检测仅血小板计数< 100 ×10^9/ L，血细胞形态无异常。 2. 皮肤出血点、瘀斑和(或) 粘膜、脏器出血等临床表现。 3. 一般无脾脏肿大。 4. 需排除其他继发性血小板减少症，如：低增生性白血病，以血小板减少为首发血液学异常的再生障碍性、遗传性血小板减少症，继发于其他免疫性疾病、感染、药物因素的血小板减少。 临床分期新诊断ITP：确诊后3个月内的ITP。 持续性ITP：确诊后3-12个月内血小板持续减少的ITP（包括没有自发缓解和停止治疗后不能维持完全缓解的患者）。 慢性ITP：血小板持续减少超过12个月的ITP。 重症ITP：血小板计数＜10×10^9/L且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生新的出血而需要加用其他升血小板药物治疗或增加现有治疗药物剂量。 难治性ITP：进行诊断再评估仍确诊为ITP，且脾切除无效或术后复发。 治疗一.观察等待?由于大多数儿童ITP在3个月可痊愈（不论治疗与否），而对于儿童慢性ITP而言也有大约50%以上可以自发缓解，并且大部分ITP患儿无严重出血，文献报道仅有0.5%的患儿可能发生严重的颅内出血事件。基于上述儿童ITP的两大临床特点，ASH关于ITP的指南建议：对于无出血或仅有轻度出血的ITP患儿，无论血小板数目多少均不给予药物治疗。对于这些可以观察等待的儿童ITP需要定期体检以评估病情以及有无继发性血小板减少的原因（如某些病毒感染、结缔组织病、免疫缺陷病、血液肿瘤性疾病以及药物相关性血小板减少等），同时在生活上还应注意避免出血，如：对于血小板在30×10^9/L以下的儿童ITP，建议避免“接触类运动”，如橄榄球、足球、拳击等；对于青春期女童需要监测月经出血量。 二.药物治疗 1.一线治疗：对于有严重出血的儿童ITP，美国血液病学会（ASH）建议应及时给予药物治疗。其中，所谓的严重出血是指：严重的长时间鼻衄、消化道出血或颅内出血，以及存在可能引起严重出血风险，这类患者需要进行药物干预，比如合并头部外伤，需要进行手术或侵入性操作，患儿生活方式可能导致频繁创伤者等。对儿童新诊断ITP的治疗目的是将血小板迅速提升到安全水平以控制出血或消除出血风险，而不要求反应的持续时间。此为ITP的一线治疗，主要包括糖皮质激素和IVIG治疗。其中，糖皮质激素可以减少单核-巨噬系统对于抗体包被血小板的吞噬、改善血管通透性、减少自身抗体的产生；IVIG可上调吞噬细胞表面的抑制性FcRIIb的表达，抑制巨噬细胞对血小板的吞噬，还可以竞争性抑制抗体包被的血小板被单核-巨噬系统吞噬。上述治疗有效的ITP患儿中约1/3可能在病情缓解后2-6周出现血小板的再次下降，对于这类患儿可选择周期性IVIG输注和周期性大剂量地塞米松治疗，直至病情缓解，这种方法可以避免长期应用糖皮质激素所引起的向心性肥胖、高血压、生长迟缓、骨质疏松等不良反应。 2.二线治疗、抢救治疗及联合治疗：对于一线治疗无效，进展为持续性/慢性ITP的患儿而言，需要重新对病情进行评估，以除外继发性因素（同前所述），然后针对患儿的一般情况、生活方式、家庭经济条件和并发症等情况为其制定个体化治疗方案，此为ITP的二线治疗，目的是获得持续的血小板反应，以及患儿对药物的耐受性，主要包括美罗华和促血小板生成类药物。前者是一种嵌合的抗CD20单克隆抗体，针对B淋巴细胞产生抑制，最终阻断抗体的生成。后者包括rhTPO和TRA，均为促进骨髓巨核细胞生成血小板的药物。而促血小板生成类药物也常用于对 儿童重症ITP的抢救性治疗，特别是对怀疑有颅内出血的患儿，促血小板生成类药物可以联合糖皮质激素和IVIG紧急提升血小板，对于严重出血的ITP患儿也可使用VII因子和6-氨基己酸/氨甲环酸等药物止血。一部分患儿最终会发展为难治性ITP，对于一线、二线治疗反应不佳，脾切除无效/复发，这部分患儿更需要积极寻找继发性原因，并密切监测其出血情况，及时处理，可以选择上述治疗的联合应用，如美罗华、大剂量地塞米松联合促血小板生成类药物等方式，针对不同靶点对疾病进行控制。目前国际上也已有一些靶向治疗药物应用于此类患者，但是疗效和安全性尚不确切。 三.脾切除 ASH推荐的脾切除年龄为5岁以上，病程超过1年，脾切除适合于持续重度血小板减少伴出血并需要反复进行药物干预的儿童慢性/难治性ITP。脾切除的有效率约为60-80%，可提升血小板计数并减低出血风险。但因其存在潜在的感染风险，并且约有1%-2%的患儿有致命性感染的风险，故需要在术前完善感染、免疫缺陷、结缔组织病等方面的筛查，并完善免疫接种，术后合理应用抗生素预防感染。 本文系马静瑶医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。2018年03月29日15914
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陈玲珍主任医师 广州医科大学附属市八医院 血液科 患者： 患者女，6岁；5月22日发现小腿上有3处紫青，25日发现腹部有多处深红色紫斑。（5月13日得过感冒，无发烧，大概1周左右恢复） 26日就医，住院治疗--输液地塞米松，免疫球蛋白，头孢，30日血小板指数恢复正常，6月1日出院。回家吃尼松片，每天吃7.5mg(体重20kg)， 6月8日复查血小板指数：5万 1. 这种情况下应怎样再继续治疗？ 2. 有必要做骨刺吗？不做不行吗？请您给些治疗建议！广州市第十二人民医院血液内科陈玲珍：你好！作骨穿有助于进一步明确诊断。儿童免疫功能还不十分健全，随着年龄的增长，儿童ITP有一定的自限性，即不治疗自己也会逐渐好转，如果出血症状轻，不必积极处理。ITP治疗目标不必追求血小板计数达到正常水平，而是提高至安全水平，即（30~50）×109/L,切忌治疗过度。但出血症状较重时应积极治疗。目前血小板数在安全水平，激素可以暂不加量，定期复查血常规，注意血小板变化。2012年06月09日13639
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吕建副主任医师 济南市人民医院 血液科 急性ITP血小板明显减少，通常小于20×109/L。血小板寿命明显缩短，约1～6小时。骨髓检查多数病历巨核细胞增多或正常，其中幼稚巨核细胞明显增多。 慢性ITP多此化验血小板减少，多为（30～80）×109/L。骨髓巨核细胞大多增加，大小基本正常，颗粒型增多，血小板形成明显减少。血小板表面相关IgG增多，血小板相关C3增多。血小板寿命缩短，约1～3天。 诊断标准如下： 1、 多次化验检查血小板计数减少。 2、 脾脏不增大或仅轻度增大。 3、 骨髓检查巨核细胞数增多或正常，有成熟障碍。 4、 以下五点应具备任何一点 （1） 泼尼松治疗有效。 （2） 切脾治疗有效 （3） PalgG增多。 （4） PAC增多。血小板寿命缩短。 （5） 排除继发性血小板减少症。2009年01月12日12763
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