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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 肌酸缺乏综合征(creatinedeficiencysyndromes,CDS)是一组影响肌酸合成及转运的先天性遗传代谢性疾病，其生化特点为脑肌酸缺乏，故也称大脑CDS。临床主要表现为发育障碍、智力障碍和语言障碍，可伴多动、癫痫、孤独症、行为问题及骨骼肌发育障碍等，胃肠道问题也是其常见临床特征。CDS可能是众多原因不明精神发育迟滞儿童的致病原因，目前该病缺乏流行病学数据，早诊断早治疗，可改善远期预后。01CDS症状CDS临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、癫痫、孤独症等特征，根据基因缺陷分以下3种类型。1、GAMT缺陷症状因个体存在明显差异，表现为轻至重度的精神发育迟滞、药物难治性癫痫，大部分重症患者伴锥体外系的运动障碍和基底节异常信号，也有临床表现类似Leigh样综合征和线粒体病，以及迟发型折刀样肌强直和肌张力异常运动障碍。2、AGAT缺陷2001年国外首次报道了3兄妹，临床表现发育迟缓和(或)智力障碍、语言发育延迟、孤独症行为，偶发癫痫和脑肌酸缺乏，通过补充肌酸治疗后病情恢复。另有报道一个14月大的女孩，临床表现为精神运动发育迟缓、重度语言障碍、生长发育迟滞和孤独症行为。2010年报道21岁和14岁的也门AGAT缺陷患者。两例均表现为发育迟缓，易疲劳和体重增加缓慢，分别有重度和轻度智力障碍。3、SLC6A8缺陷SLC6A8基因缺陷是常见的病因，主要临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓、自闭行为和注意缺陷多动障碍。其它特征包括肌张力减退、关节过伸、运动障碍、身材矮小、脑萎缩、面部畸形和肠道症状。02CDS病因肌酸是一种自然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸，为肌肉和神经细胞提供能量。肌酸除了具有能量储存和传输功能外，还可能是一种神经调节物质，3种影响肌酸合成、转运的基因缺陷均可导致脑肌酸缺乏，中枢神经系统受累导致各种病症。3种生化缺陷，分别为常染色体隐性遗传的精氨酸-甘氨酸脒基转移酶AGAT缺陷、胍基乙酸甲基转移酶（GAMT)缺陷以及X连锁遗传的肌酸转运体（CRTR/SLC6A8)缺陷。[1]GAMT、GATM编码基因分别定位于常染色体19p13.3和15q15.3,SLC6A8基因定位于Xq28。03CDS检查1、H-MRS检查脑氢质子MRS(H-MRS)CDS脑H-MRS成像可显示肌酸信号明显降低，仍需进行代谢筛查和分子遗传学分析。虽然MRI手段已成为临床精神发育迟滞和神经系统疾病常用的检查方法，但仍不提倡H-MRS作为CDS首选筛查手段。2、代谢筛查尿液胍基乙酸和肌酸／肌酐比值测定可用于所有类型CDS筛查。对SLC6A8基因缺陷女性杂合子肌酸/肌酐比值指标不够灵敏,不能作为女性SLC6A8缺陷杂合子筛查依据。3、功能试验和酶学诊断利用成纤维细胞和(或)淋巴母细胞或表达系统进行功能试验和(或)酶学诊断法有助于在功能范畴内确定诊断。4、DNA诊断对CDS相关的GAMT、GATM及SLC6A8基因突变分析可用于本病的基因诊断。对于部分缺乏灵敏生化标志性指标的AGAT和SLC6A8基因缺陷，该项技术有助于诊断出更多的患者，尤其适用于SLC6A8基因缺陷的杂合子女性。04NBCCS治疗1、GAMT缺陷口服肌酸替代治疗可有效补充脑肌酸，约70％患者可恢复正常。常用肌酸为300~400mg／(kg·d)，分3~6次服用。该方法单独应用可解除锥体外系症状，显著改善癫痫发作。合并限制精氨酸饮食治疗可帮助减少胍基乙酸的积累，减少高浓度胍基乙酸神经毒性作用。早期联合治疗可显著改善远期预后。2、AGAT缺陷口服补充肌酸300～400mg／(kg·d)可有效恢复脑肌酸库，提高异常的发育评分，早期诊断与治疗可显著改善预后。3、SLC6A8缺陷SLOWS基因缺陷患者用肌酸治疗无效，用肌酸、精氨酸和甘氨酸联合治疗可延缓男性患者病情进展，使女性杂合子症状改善。患儿严重胃肠道表现较前发生频繁，对症支持治疗后症状可暂时缓解，目前尚未出现癫痫发作。大脑肌酸缺乏可过早出现智力缺陷、进展性认知减退，因此早诊早治很重要。05相关药物肌酸、鸟氨酸、苯甲酸钠06部分诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授擅长:遗传代谢性疾病的诊断与治疗。出诊科室：小儿神经内科出诊时间：周五全天、周三全天时间变动以科室公布为准上海交通大学医学院附属新华医院顾学范主任医师、教授、博士擅长：小儿内分泌疾病：矮小症、肥胖症、性早熟、两性畸形、甲状腺和肾上腺病疾病；遗传代谢病：智能发育落后和多发畸形。出诊地点：儿童内分泌科出诊时间：周六上午、周一下午、周三上午时间变动以科室公布为准07日常注意事项1、日常管理中在长期服用肌酸的同时，还要根据身体情况控制精氨酸类饮食，同时补充不含精氨酸的氨基酸混合剂以满足机体的营养需求。2、CDS是遗传性疾病，患者家庭再次生育要做好产前诊断和相关检测，避免患者儿出生。3、CDS需早诊早治，从新生儿期开始补充肌酸治疗干预，可显著改善远期预后。2022年07月15日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 什么是尼曼匹克病？尼曼匹克病（Niemann-Pickdisease，NPD）属于溶酶体贮积症(LSD)也被称为鞘磷脂胆固醇脂沉积症，它是一种常染色体隐性遗传病，是由于神经鞘磷脂酶缺乏，引起神经鞘磷脂在细胞和组织中过量累积，而引起肝、肾、脑、骨髓等器官病变。该病由尼曼和匹克两位学者分别于1914年和1922年报告、描述了该病，1934年明确为神经磷沉积性疾病；1961年，Crocher等将其进行分型为4型，分别是：A型（NPD-A型）、B型（NPD-B型）、C型（NPD-C型）、D型（PND-D型）。1966年Brady等发现A型与B型为酸性神经鞘磷脂酶（acidsphingomyelase，ASM）的溶酶体酶缺乏，C型与D型为细胞内胆固醇运转障碍引起，所以将此病分为：A型/B型类与C型/D型类。在亚洲人群NPD发病率低，以NPD-A型常见，其余类型好发于中东、西欧、北美等地区，根据国外数据统计，NPD-A/B型总发病率约在0.5/10万~1/10万。我国罕见病诊疗指南中NPD-A/B型发病率1/25万～1/4.4万，NPD-C型发病率1/15万～1/10万，国内发病率尚无准确数据。尼曼匹克病病因 NPD-A/B的致病基因SMPD1，该基因已发现有180多种突变，包括错义突变、无义突变、缺失突变及剪接突变。SMPD1基因编码酸性鞘磷脂酶，ASM缺乏导致其降解的底物鞘磷脂在单核-吞噬细胞系统及脑组织贮积。NPC1已知突变超过300种；NPC2已知的突变有30个。NPD-C型分为C1型（占95%）和C2型（占5%）。由NPC1或NPC2基因突变后，导致溶酶体内NPC1或NPC2蛋白功能缺陷引起细胞内外源胆固醇酯化和运输障碍。NPD-D型也是由于NPC1基因突变所导致的，所占比例少。尼曼匹克病症 NPD-A型典型的尼曼匹克病由于SMPD1基因突变。临床上发病婴幼儿，病情进展迅速，3-6个月时出现肝、脾增大和淋巴结肿大，以及神经系统症状，对于婴幼儿的智力发育有很大的影响，会导致患儿运动发育迟缓，并且肌张力下降，约半数患儿可见眼底黄斑部樱桃斑，患者大约在3岁左右死亡。酶活性为正常的5～10%，最低＜1%。NPD-B型患者可以在各个年龄阶段因肝脾大而被发现，与A型不同之处在于多数患者没有明显的中枢神经系统受累表现，所以通常智力没有影响。此型病情进展较缓慢，常见肝脾增大、反复肺部感染、骨质疏松和高脂血症表现。部分患者出现眼底樱桃红斑。酶活性为正常的5～20%。NPD-C型临床表现多样，可发生在任何年龄段，从围产期至成人期，甚至70岁。新生儿期最初表现为腹水，严重的肝脏病变，肺间质病变可致呼吸功能衰竭；婴儿期发病可以出现胆汁淤积性肝病，伴或不伴有呼吸衰竭、肌张力低下和运动发育延迟；儿童患者主要表现为肝脾大，脾大为主，缓慢进展的共济失调，肌张力障碍，构音障碍，痴笑猝倒和惊厥等；青少和成年患者肝脾肿大不明显，可出现学习障碍、认知衰退、痴呆和精神疾病。此型还有一个明显的临床特征那就是患者多发垂直性核上性眼肌麻痹，对于绝大多数的青少年及成人期病患来说，该种疾病都很常见，主要表现在阅读和表达交流出现障碍。酶活性最高为正常的50%，接近正常或正常。NPD-D型称为Nova-scotia型，被认为是一种具有加拿大NovaScotia血统的患者类型，临床进展较缓慢，有明显黄疸、肝脾肿大和神经症状，多于12～24岁死亡。尼曼匹克检查 常规检查①血常规：脾功能亢进患者可出现血小板减少，甚至出现全血细胞减少。②肝功能：大部分患者肝脏转氨酶轻度至中度升高。③血脂：甘油三酯轻中度升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。④酸性鞘磷脂酶活性检测：外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞培养酸性鞘磷脂酶活性低于正常下限的30％可以确诊NPD-A/B型。影像学检查①肺部：肺高分辨率CT可以发现小叶间隔增厚、磨玻璃密度影和钙化等。②头颅：NPD-A型患者头颅MRI可以正常，也可以表现为脑萎缩，部分患者可以出现白质T2高信号。组织病理检查活组织检查发现泡沫细胞提示尼曼匹克病可能，但阴性并不能除外此病。基因分析检出2个等位基因已知致病变异可以确诊NPD-A/B型。诊断&鉴别根据患者临床表现与检查数据以及基因检测结果，可以明确诊断，部分患者家族中可出现类似患者。鉴别：NPD-A/B型主要与戈谢病、尼曼匹克病C型、血液病等相鉴别，鉴别诊断主要依检测白细胞中的ASM活性。另外，由于尼曼匹克病患儿可以出现眼底樱桃红斑，需与Tay-Sachs病鉴别。NPD-C型的新生儿及婴儿患者需与下述疾病鉴别：胆道闭锁，感染，α-1-抗胰蛋白酶缺乏症，酪氨酸血症，恶性肿瘤，其他溶酶体贮积病（如戈谢病、尼曼匹克病A/B型）。儿童患者需与下述疾病鉴别：脑肿瘤，脑积水，GM2神经节苷脂病，线粒体病，枫糖尿病，注意力缺陷障碍，肌张力障碍，Wilson病，神经元蜡样脂褐质沉积症，亚急性硬化性全脑炎及周期性瘫痪。青春期及成人患者需要与痴呆或精神类疾病鉴别。尼曼匹克治疗 一般治疗以对症治疗为主，对于NPD-A/B型患者须积极控制肺部感染，缓解呼吸困难；脾功能亢进贫血的患者需补充红细胞。对于NPD-C型患者针对睡眠障碍和惊厥，可以考虑镇静和抗惊厥治疗；针对运动功能减退，给予物理治疗；吞咽困难导致进食困难并因此常引起吸入性肺部感染，可以尝试通过胃肠造瘘术给予胃肠营养。底物减少疗法美格鲁特通过抑制鞘糖脂合成进而阻止或延缓NPD-C型患者神经系统症状的进展，可用于4岁以上NPC1突变有神经系统受累表现的NPD-C型患者。异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗LSD的根本方法之一。由于NPD临床症状的异质性，allo-HSCT的疗效个体差异较大。目前采用allo-HSCT着重于治疗NPD-A型和NPD-B型，也有少量治疗NPD-C型的报道。酶替代疗法olipudasealfa一种人重组酸性神经鞘磷脂酶替代疗法，有望治疗NPD-A型和NPD-B型，曾在NPD-A/B成人患者种进行Ⅱ期临床试验（NCT02004691[3]）。该实验属于赛诺菲，目前赛诺菲公司于2021年12月6日宣布，欧洲药品管理局(EMA)已根据加速评估程序接受了研究性酶替代疗法olipudasealfa的上市许可申请(MAA)进行审查。骨髓移植NPD-A/B型患者可以在一定程度上缩小肝脾体积，延缓疾病进展，但对于神经系统症状效果不佳。相关药物重组人酸性鞘磷脂酶、维生素C、维生素E、丁羟基二苯乙烯、Miglustat、洛伐他汀等部分相关诊疗机构上海交通大学医学院附属新华医院张惠文副主任医师，医学博士 擅长领域：小儿内分泌遗传代谢病，特别致力于溶酶体贮积病的临床和研究工作。近3年重点放在溶酶体贮积病方面，所在科室成为全国第二个溶酶体贮积病诊断中心。【出诊时间】儿童内分泌科：周二全天（出诊时间变动以当日科室公布为准）北京大学第一医院杨艳玲主任医师，教授，博士生导师，中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问;新生儿筛查学组副组长;中国医师协会临床遗传学分会委员。专业擅长遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。【出诊时间】小儿内神经科：周二下午、周四上午、周五下午（出诊时间变动以当日科室公布为准）相关病友组织尼曼匹克关爱中心成立于2009年10月，是目前国内唯一服务于尼曼匹克病患者的NGO组织，致力为国内尼曼匹克患者提供心理关怀，医疗支持,普及社会大众对尼曼匹克疾病的认识，推动国内尼曼匹克疾病的医学研究，倡导社会保障体系对尼曼匹克患者的关注和保障。联系方式博客：中国尼曼匹克关爱中心电子邮件:chinanpd@sina.cn微信公众号：NPD公益组织Niemann_Pick1、儿童患者应定期评估身高和生长情况、体重、营养状况、查体评估脾脏大小、神经心理评估、发育认知评估等功能评估。做相应药物调整。2、尼曼匹克病为常染色体隐性遗传病，患者父母再次生育再发风险为25％。患者家庭成员需要的做遗传咨询，对高风险胎儿进行产前遗传诊断。3、婴幼儿患者禁喝可乐、雪碧等刺激性饮料。禁食高糖高纤维食物。少吃富含脂肪的食物，以免减慢食物的消化。4、成年患者戒酒限烟，饮食以质软、易消化、少渣、定时进食、少量多餐为原则。避免损伤消化系统，引起疾病加重。2022年07月15日588
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，(MediumChainAcyl-CoADehydrogenaseDeficiency，MCADD)由于线粒体中的链脂肪酸β氧化缺陷导致能量代谢障碍引起的一种常染色体隐性遗传疾病，此病的患者轻重程度、发病急缓也不相同。主要危害到患者的心脏、肝脏、骨骼和大脑，若是病情严重的话会直接导致猝死。该病多发于婴幼儿时期。不同国家发病率差异很大，白种人的患病率比较高。英国约9.4/10万，美国约5.2/10万，德国约12.3/10万，加拿大约7.1/10万，澳大利亚约5.2/10万，荷兰约21.1/10万，奥地利约4/10万，沙特阿拉伯约5.5/10万。亚洲患病率较低，日本新生儿患病率约1.9/10万。中国筛查780万例新生儿患病率约为0.66/10万。MCADD症状MCADD患者多数在出生后的3个月到3岁之间发病，有一少部分在新生儿期或成人期发病，也有无症状的患者。从无症状到猝死，急缓不同。临床表现的个体差别比较大。1、早发幼儿症状早期发病的患儿，其首发症状以嗜睡和呕吐常见，也可表现为抽搐、窒息等，常迅速进展为昏迷或死亡。急性发病期常有典型的低血糖表现。50%的患儿伴有肝脏肿大，心脏损害表现较为罕见。2、成人期症状MCADD的患者临床表现多样。可使多种器官受到损伤。包括肌肉、肝脏、神经系统或心血管系统等。其中呕吐是最常见的症状，由于骨骼肌脂肪累积，约1/3的患者出现横纹肌溶解，血清肌酸激酶显著增高，并伴有肌红蛋白尿。心肌脂肪变性会导致心肌肥厚、心律失常、心功能不全，严重患者起病急骤，发生心源性猝死，部分患者有疲劳、肌痛和运动耐力减退等骨骼肌受损的症状。MCADD病因MCADD是由于中链酰基辅酶A脱氢酶编码基因ACADM突变导致。ACADM基因定位于1p31.1，包含12个外显子，编码中链酰基辅酶A脱氢酶，中链酰基辅酶A脱氢酶是酰基辅酶A脱氢酶家族成员之一，该酶特异性作用于含6～12个碳的中链长度的酰基辅酶A，参与β氧化反应第一步。中链酰基辅酶A脱氢酶功能缺陷导致中链脂肪酸代谢受阻，乙酰辅酶A生成减少，继而导致ATP及酮体生成受阻，MCAD蓄积，能量缺乏等引发的一系列疾病。长时间饥饿、并发感染性疾病等为常见诱发因素。MCADD检查MCADD患儿无特异的临床表现，当有低血糖、嗜睡、肌无力、抽搐等表现时应警惕MCADD，需要结合实验室检查进一步明确诊断。1.生化检测定量检测血浆酰基肉碱和尿液有机酸。MCADD表现为酰基肉碱谱C6～C10升高，c8显著升高为该病的特征性变化。2.尿气相色谱分析在发病时表现为二羧酸、己二酸、辛二酸、葵二酸等的升高，但发病间歇期正常。3.酶学检查可通过检测患儿白细胞、成纤维细胞、肝细胞中的还原型异源二聚体电子转运黄素蛋白(ETF)以测定患者MCAD的酶活性。4.基因检测MCAD编码基因ACADM位于常染色体lp31．1，包含12个外显子，已报道基因突变超过100个。诊断：MCADD无特异性的临床表现。对于原因不明的肝肿大、肌无力、低酮性低血糖及运动、智力发育迟缓的患者需要怀疑脂肪酸氧化病的可能，结合血酰基肉碱谱C8、C8/C10比值增高，是诊断的关键指标。ACADM基因突变检测，可进一步明确诊断。MCADD治疗MCAD治疗原则为避免长期饥饿，急性发作对症处理。急性期的治疗主要是纠正低血糖治疗和并发症。1.饮食治疗患者稳定期饮食管理预防发病的主要方法是通过频繁进食预防低血糖，避免长期饥饿。根据年龄控制进食时间，6～12个月不超过8小时，1～2岁期间不超过10小时，2岁后不超过12小时。幼儿夜间可接受玉米淀粉补充葡萄糖供应。2.药物治疗患者出现低血糖症状的时候，在医生的指导下可以进行输入葡萄糖溶液来缓解病情。并补充适量电解质，直到患者在适当的口服摄入量下恢复到正常水平。3.对症治疗出现合并继发性肉碱缺乏症的患者，可以通过补充左卡尼汀，帮助患者血液维持血液中的游离肉碱水平在正常范围内。相关药物左卡尼汀、葡萄糖。患者组织：暂无部分诊疗机构上海新华医院儿童罕见病诊治中心邱文娟主任医师，教授，小儿内分泌科（周二：下午、周三：上午特）擅长小儿遗传代谢病：糖原累积病、智力发育落后、脂肪酸代谢异常（肉碱缺乏症、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链脂肪酸脱氢酶缺乏症)溶酶体病（粘多糖病、尼曼匹克病和脑白质病），遗传代谢病的产前诊断。北京协和医院宋红梅教授，博士生导师，儿科（周二全天、周三下午、周五全天）擅长：儿童疑难病的诊治，包括风湿免疫病特别是不明原因发热和自身炎症性疾病、肾脏病、感染性疾病以及部分遗传性疾病。2022年07月14日596
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 枫糖尿症(MapleSyrupUrineDisease,简称MSUD)是一种罕见的常染色体隐性遗传的支链氨基酸代谢病，因患儿尿液中排出大量-酮-β-甲基戊酸,带有枫糖浆的香甜气味而得名，又称槭糖尿病、支链酮酸尿症。枫糖尿症的发病率和种族地区的不同存在较大的差别。美国为1/18万，澳大利亚为1/25万，德国为1/17.8万，日本为1/50万，中国台湾为1/10万，中国大陆为1/13.9万。01枫糖尿症病因枫糖尿症是由于BCKAD的缺陷导致支链氨基酸代谢受阻，体内支链氨基酸及其酮酸衍生物蓄积，亮氨酸及α-酮异己酸干扰脑的氨基酸转运、脑苷脂合成缺乏，髓鞘形成障碍，继而出现脑萎缩、脑发育障碍等一系列的神经系统毒性损害。是一种常染色体隐性遗传代谢病。02枫糖尿症病症枫糖尿症临床可表现为尿液中具有香甜的枫糖气味、生长发育落后、神经症状等，可分为5种类型，可分为经典型、中间型、间歌型、硫胺反应型和脂酰胺脱氢酶缺陷型，不同类型其症状可有所不同。1. 经典型经典型 最严重的一型。酶活性为正常的0%～2%，出生时正常，发病早症状严重并且发展非常迅速。通常患儿出生12小时后，在耵聍中即出现枫糖浆气味；出生后12～24小时在尿液和汗液中有特殊的枫糖味；2～3天出现酮尿、易激惹和喂养困难；4～5天开始出现严重的代谢紊乱和脑病症状，表现为哺乳困难、阵发性呕吐、拒食、嗜睡、呼吸暂停、惊厥发作、肌张力增高等；生后7～10天可出现昏迷和中枢性呼吸衰竭，若不及时治疗，大多数的患儿在出生后数天死于严重的代谢紊乱。2. 中间型患者症状较经典型轻，在任何年龄阶段均可发病。酶活力为正常人的3%～30%，血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高。表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、在耵聍中有枫糖浆气味，应激情况下可以出现严重的代谢紊乱和脑病。3. 间歇型通常在婴儿晚期或儿童期发病。酶活性为正常人的8%～16%。呈间歇发作，早期生长发育均正常，多在感染和手术等应激情况下发作，表现为发作性共济失调和酮症酸中毒，极少数的严重者可引起死亡。4. 硫胺反应型酶活力为正常人的30%～40%。 临床表型类似于中间型，智力发育轻度落后，无明显的神经系统症状，用维生素B1（硫胺素）治疗后可以明显改善临床表现和生化指标。5. 脂酰胺脱氢酶缺陷型这种比较 少类似于中间型。但往往会伴有严重的乳酸血症，也可有神经系统受损，如生长发育延迟及肌张力低下等表现。03枫糖尿症检查/诊断枫糖尿症患者一般需要行多种实验室检查，比如生化检测、血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、基因分析等，以帮助医生明确诊断、判断病情。头颅MRI是重要的影像学诊断方法，对疾病造成的颅内损害诊断有重要意义。维生素B1负荷试验可以为后续的治疗提供指导。1、新生儿筛查通过串联质谱技术（MS/MS）、高效液相色谱法（HPLC）检测血中的总亮氨酸（XLE）（leu、ile、allo-ile）及别异亮氨酸（allo-ile）可以筛查新生儿MUSD。2、生化检测对于辅助诊断有一定帮助。枫糖尿症患者血糖可减低或正常，血氨可增高，尿酮体阳性，代谢性酸中毒、阴离子间隙增加。血清钠及渗透压减低。部分患儿在急性期可有低血糖。3、血浆氨基酸谱分析串联质谱技术只能检测血中亮氨酸（包括异亮氨酸）及缬氨酸增高，亮氨酸/苯丙氨酸比值增高。异亮氨酸及别异亮氨酸增高是枫糖尿症诊断的金标准。3、尿支链α-酮酸测定一般采用气相色谱-质谱技术进行尿有机酸分析，MSUD患者尿中亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的α-酮酸衍生物即2-酮异己酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮异戊酸排出增加。4、支链酮酸脱氢酶复合体酶活性测定可采用外周血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、肝细胞、羊水细胞及绒毛细胞等进行酶活性测定，方法繁琐，临床上很少开展。5、基因检测对枫糖尿症的致病基因进行Sanger或二代基因测序进行明确诊断。鉴别诊断NBS的建议性生化结果包括（亮氨酸+异亮氨酸）与丙氨酸和苯丙氨酸的全血浓度比高于特定筛选实验室的临界值。后续血浆氨基酸分析通常显示BCAA和异亮氨酸浓度升高。MSUD的诊断通过鉴定BCKDHA、BCKDHB或DBT中的双等位基因致病变异来确认。04枫糖尿症治疗1.急性期治疗主要为积极处理感染等导致分解代谢的应激状态，提供足够能量保证患者组织蛋白合成，维持水电解质平衡，防止脑水肿等并发症。必要时采用血液透析迅速清除代谢毒物，快速有效改善病情。2.慢性期治疗饮食治疗是 MSUD 患儿治疗的关键，需长期高能量低支链氨基酸饮食及定期监测血清支链氨基酸水平。为维持患儿正常生长和神经系统发育，MSUD 患儿需配方奶或氨基酸粉与脱支链氨基酸牛奶混用以满足能量需求。3.肝移植及肝细胞移植肝移植后几小时患儿 BCAA 代谢趋于平稳，亮氨酸耐受量增加了近 10倍，虽然移植前后亮氨酸水平下降不明显，但移植后血 leu 较稳定。效果明显。缺点是肝移植手术创伤大、难度高、并发症多、供肝来源稀缺，不利于广泛开展。肝细胞移植技术也已经取得较大进展。相关药物硫胺素（Thiamine）葡萄糖–胰岛素滴注05相关诊疗机构武汉同济医院罗小平主任医师，医学博士，博士生导师擅长：儿童内分泌疾病、遗传代谢病及新生儿疾病。北京儿童医院桑艳梅主任医师，教授，博士生导师擅长:先天性高胰岛素血症，新生儿糖尿病，儿童糖尿病，身材矮小，性早熟，甲状腺疾病，肾上腺疾病等小儿内分泌疾病。结语糖友应谨遵医嘱。每日摄取足量碳水化合物的同时,应尽量选择升糖指数低的食物,患儿的饮食应以补充不含亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸特殊配方奶粉或氨基酸粉为主，在饮食过程中还需定期监测血浆氨基酸水平。枫糖尿症也是一种遗传性疾病，再次生育需要进行产前咨询。2022年07月14日414
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 10月1号对于我们中国人来说是个喜庆的日子，是国家的纪念日。国际上这一天还有两个节日，分别是“国际音乐节”和“国际戈谢病关爱日”。“国际戈谢病关爱日”是在每年的10月1日，为了让更多人了解戈谢病这种罕见病而设立的。全球确诊的戈谢病不到10000例，中国目前约有400例。由于患者多数在儿童发病，并且病症会使他们肚大如鼓、行动不便，形似企鹅，所以也被称为“企鹅宝宝”。戈谢病(Gaucherdisease，GD)也被称为葡糖脑苷脂病、高雪氏病、家族性脾性贫血、脑甙病、脑苷脂网状内皮细胞病等。是一种常染色体隐性遗传的家族性糖脂代谢疾病，在溶酶体贮积病中较为常见。1882年法国皮特医生PhillipeGaucher首次报道了此病，50年后Aghion报道戈谢病是由于葡糖脑苷脂(GC)在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积所致。1964年Brady等发现葡糖脑苷脂的贮积是由β-葡糖苷酶(β-glucosidase)-葡糖脑苷酯酶(GBA)缺乏所致，这一发现为戈谢病的诊断和治疗提供了理论依据戈谢病患病率有地区差异。据统计全球每10万人中发病人数为0.7～1.75，有德系犹太人血统的中欧及东欧人群发病率最高，约每850个婴儿中就有1个患病。中国的人口统计研究发现，中国东部人口中戈谢病是排名第4的溶酶体贮积疾病。来自于上海一项以干血斑法筛查新生儿葡萄糖脑甘酯酶活性，发现戈谢病的发病率为1/80844。中国内地尚未建立全国性的戈谢病登记中心，全面的流行病学调查有待完善。01病因由于葡萄糖脑苷脂酶基因突变葡萄糖脑苷脂酶活性缺乏，导致其在肝、脾、肺、骨骼以及中枢神经系统巨噬细胞溶酶体中贮积，从而形成典型的贮积细胞(戈谢细胞)，引发受累组织器官病变，产生相应的临床表现。02病症根据戈谢病发病的急缓、内脏受累程度以及有无神经系统症状，将之分为非神经型慢性Ⅰ型、急性神经病变Ⅱ型以及慢性或亚急性Ⅲ型，其他少见亚型如围生期致死型、心血管型等也有报道。1、非神经型慢性Ⅰ型是最常见的类型。通常没有原发性中枢神经系统受累表现，部分患者随着疾病进展可能出现继发神经系统临床表现如脊髓受压等。所有龄段均可发病，但大多患者在儿童期起发病。①肝脾肿大是最常见的脏器表现，常伴脾功能亢进，甚至可出现脾梗死、脾破裂等。②血小板减少和贫血是血液学的主要表现，一些患者白细胞减少，可伴凝血功能异常。症状包括面色苍白、疲乏无力、皮肤以及牙龈出血、月经增多，严重可出现危及生命的出血现象。③大多数患者都有轻重不一的骨骼受侵。早期受侵部位主要包括腰椎、长骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突。患者通常有急性或慢性弥漫性骨痛，严重者可出现骨坏死(缺血性坏死)，随后可出现关节塌陷累及股骨近端和远端、胫骨近端和肱骨近端。还可发生溶骨性病变、病理性骨折、椎体压缩骨折及其他因骨密度降低导致的脆性骨折。骨骼病变可影响日常活动，并可致残。儿童患者常见的表现依次是骨质疏松、长骨干骺端烧瓶样畸形、长骨干骺端密度不同程度的减低、骨皮质变薄等，可有生长发育迟缓。④部分患者还有肺部受累，主要表现为间质性肺病、肺实变、肺动脉高压等。⑤此外，患者还可出现糖和脂类代谢异常、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤发病风险增高、胆石症、免疫系统异常等表现。2、急性神经病变Ⅱ型Ⅱ型患者除有与Ⅰ型相似的肝脾肿大、贫血、血小板减少等表现外，主要为急性神经系统受累表现。常发病于新生儿期至婴儿期，进展较快，病死率高。有迅速进展的延髓麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现，生长发育落后，2～4岁前死亡。一些重度患者会出现关节挛缩。3、慢性或亚急性Ⅲ型早期表现与Ⅰ型相似，逐渐出现神经系统受累表现，常发病于儿童期，病情进展缓慢，寿命可较长。患者常有动眼神经受侵、眼球运动障碍，并有共济失调、角弓反张、癫痫、肌阵挛，伴发育迟缓、智力落后。Ⅲ型可分为3种亚型，即以较快进展的神经系统症状（眼球运动障碍、小脑共济失调、痉挛、肌阵挛及痴呆）及肝脾肿大为主要表现的Ⅲa型；以肝脾肿大及骨骼症状为主要表现而中枢神经系统症状较少的Ⅲb型；其他症状较轻，以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现，主要出现在德鲁兹人群的Ⅲc型。03检查诊断1、葡萄糖脑苷脂酶活性检测葡萄糖脑苷脂酶活性检测是GD诊断的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30％以下时，即可确诊GD。需注意，部分患者虽然具有临床表现，但其葡萄糖脑苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30％，这时需要参考该患者血中生物学标志物结果，进一步做基因突变检测，从而实现确诊。2、骨髓形态学检查多数GD患者骨髓形态学检查能发现戈谢细胞，该细胞体积大，细胞核小，部分胞质可见空泡。但该检查存在假阴性及假阳性的情况。当骨髓中查见戈谢细胞时，可高度怀疑戈谢病，但不能确诊，需要鉴别区分其他疾病的同时，做葡萄糖脑苷脂酶活性测定。3、基因检测目前已发现的葡萄糖脑苷脂酶基因突变类型有400多种，相似的表型可有多种不同基因型，且相同基因型的患者临床表现、病程及治疗效果也有所不同。葡萄糖脑苷脂酶基因的突变类型具有种族差异，并与临床表型相关。到目前为止，已发现中国人GD基因突变类型约40种。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据并明确对杂合子的诊断。少数突变与患者的临床分型具有相关性，对判断疾病程度和预后具有指导作用。鉴别诊断：需要与肝脾肿大疾病、贮积病(尼曼-皮克病)、炎症疾病(如类风湿性关节炎)、血液系统恶性疾病(如白血病、淋巴瘤)、骨病表现、维生素C缺乏等鉴别。01治疗主要以对症治疗和酶替代治疗，其他治疗包括基因治疗以及手术治疗。1、对症治疗贫血或出血多者可予成分输血输血，骨痛可用肾上腺皮质激素，Ⅱ型患者还需止痛、解痉等。2、酶替代治疗Ceredase基因重组的β-葡糖脑苷脂酶制剂，对于延长患者寿命、提高生存质量有显著效果。绝大多数临床症状改善，脏器不再继续受累。主要用于戈谢病Ⅰ型治疗，对Ⅲ型患者不是酶替代疗法的适应征。3、基因治疗应用造血祖细胞，成肌细胞移植，将GBA基因导入患者体内，并通过其增生特性在体内获得大量含有GBA基因的细胞，产生具有生物活性的β-葡糖脑苷脂酶，起到持久治疗作用。4、手术治疗①脾切除手术适用于巨脾，伴脾功能亢进者，年龄在4～5岁或5岁以上，可以改善临床症状。对于Ⅰ型和Ⅲ型部分患者可以脾切除术。②异基因骨髓移植治疗能使酶活力上升，肝、脾缩小，戈谢细胞减少，但手术危险性与疗效必须慎重衡量考虑。治疗药物伊米苷酶(Cerezyme)：用于治疗Ⅰ型戈谢病导致的贫血、血小板减少、骨骼疾病和肝脾肿大。最新补充临床应用还包括，确诊为Ⅲ型代谢病且有显著非神经临床表现的患者的长期酶替代治疗。部分相关诊疗与机构戈谢病关爱之家：是一家由戈谢病患者及患者家长共同发起的组织。上海交通大学医学院附属新华医院张惠文主任医师、研究员擅长黏多糖贮积病，脑白质病，戈谢病，尼曼-匹克病的酶学诊断、基因诊断、及产前诊断。矮小，性早熟，智力落后，发育倒退,骨骼畸形,肝脾增大,先天性肾上腺皮质增生症等。中国医学科学院儿童血液病诊疗中心郭晔主任医师、硕士生导师擅长造血干细胞移植治疗儿童骨髓衰竭性疾病、儿童难治复发急性白血病等疾病的诊治。目前，戈谢病虽然不能完全治愈，但只要有抑制病情的可能，就是延长了患者的寿命。而且，现在医学发展迅速，相信不久的将来会有更好药物与更多的治疗方案，终有一日，这些医学界难题会被攻克。2022年07月14日324
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 曾有这么一则新闻，有一人家生了个胖小子，但这个胖小子在出生后半个多月就出现了吐奶、呕吐、嗜睡等情况，精神状况很差，并且特别奇怪的是皮肤变的越来越暗沉，家人很着急，带孩子去医院就诊。经过医院一系列的检查，最终在基因分析上诊断出了问题。检查结果显示孩子X染色体的NROB1基因有变异的情况，不过因为诊断与治疗的及时，孩子才暂时脱离生命危险，而造成孩子这样的病症就是先天性肾上腺发育不良。先天性肾上腺发育不良(congenitaladrenalhypoplasia，AHC)是一种由NROB1(DAX-1)基因突变导致的X染色体连锁的隐性遗传病，所以也被叫做先天性X连锁肾上腺发育不良。女性杂合子为携带者，在男性则会发病。通常患者出生后就可出现明显的肾上腺功能不全和低促性腺激素性性腺功能减退症(HH)表现。在欧美以及日本地区其发生率为1/1.25万，我国目前缺乏流行病学相关数据资料。01AHC病因DAX-1基因编码细胞核受体超家族的一种孤儿蛋白——“DAX-1”蛋白，在下丘脑、垂体、肾上腺皮质以及性腺中睾丸间质细胞、支持细胞、卵泡膜和颗粒层细胞的发育过程中起关键的作用。而DAX-1基因突变导致蛋白质合成或功能异常，以致肾上腺皮质发育障碍，类固醇激素合成缺陷。还可能导致下丘脑GnRH细胞和垂体促性腺激素细胞发育障碍，导致性腺功能减退。02AHC病症AHC一般在婴儿期起病，肾上腺皮质功能不全为典型症状，在青春期可表现为不发育或发育不全。随着疾病的发展，患者由单纯的肾上腺功能低下发展到第二性征的障碍，也可伴随智力发育迟缓。1、先天性肾上腺发育不全患者的高发年龄为婴儿期，表现为肾上腺皮质功能不全，如高血钾、低血钠与脱水、代谢性酸中毒、低血糖、呕吐、休克等。皮肤色素沉着，尤其在暴露处、摩擦处、瘢痕以及乳晕、腋窝、阴囊处。2、多数患者青春期表现为不发育或发育不全。少数患者可以表现为儿童早期高雄性激素症、单纯性盐皮质激素缺乏，青春期可出现假性性早熟或自发性青春发育等。在皮肤暴露处、摩擦处、乳晕、阴囊出现皮肤色素沉着。3、危重患者还可出现肾上腺危象，患者对感染、外伤等各种应激的抵抗力有不用程度的减弱，可出现恶心、呕吐。腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心律快、脉细弱、精神失常、常有高热、低血糖症、低血钠症，甚至危及生命。4、并发症智力发育迟缓，AHC可表现为易疲劳、肌肉痉挛、乏力、体重减轻、食欲下降、情感淡漠等，同时记忆也可受影响，出现幻觉、妄想、昏迷、谵妄等症状。5、AHC可导致生育问题，先天性肾上腺发育不全导致性激素分泌障碍，从而引起患者青春期第二性征受影响。03AHC检查1、实验室检查ACTH升高，血或尿皮质醇降低或正常，肾素活性升高，醛固酮降低。还可发现血钾偏高，血钠偏低，低血糖。由于糖皮质激素缺乏，少数患者可出现轻度或中度高血钙。大部分患者青春期后性激素检测符合HH，男性患者睾酮水平低下，FSH、LH基线水平偏低或正常，GnRH兴奋试验可呈低平曲线，也可表现为升高的曲线，其峰值可达到正常范围。雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、11-脱氧皮质醇水平较低。2、影像学检查CT可见肾上腺腺体体积较小或正常。有部分患者表现为单侧肾上腺缺失。部分患者可见双侧肾上腺发育欠佳。垂体影像多无明显异常。3、基因检查DAX-1基因突变类型包括无义突变、移码突变、错义突变。无义突变可发生于整个基因区域内，如发生在靠近C端通常疾病程度较重，而发生在N端则较轻，如迟发性AHC；移码突变可发生于整个基因区域，对基因和蛋白功能影响大；错义突变集中在DAX-1的配体结合区，参与蛋白疏水核心的几个氨基酸为热点突变位点。此外，还有部分AHC还可合并邻近基因缺失而出现相应的临床表现，如甘油激酶缺陷症(GKD)、杜兴肌营养不良、生长发育迟缓(ILRAPL1基因)等的临床症状。通过基因检测等检查与自身免疫性艾迪生病、肾上腺脑白质营养不良、家族性促肾上腺皮质激素抵抗综合征等疾病进行鉴别。04AHC治疗1、肾上腺皮质功能不全治疗表现出急性肾上腺功能不全的婴幼儿和儿童需要及时接受治疗，包括心肺复苏、液体替代治疗和静脉氢化可的松治疗。密切监测血压、心率、血糖、电解质等，积极寻找并去除应激因素。一旦患儿病情稳定，建议终生补充氢化可的松，大部分患者需同时联用氟氢可的松替代。2、HH的治疗对于男性患者，睾酮替代疗法能够促进第二性征的发育。对于有生育需求的患者，可选择GnRH脉冲治疗或人绒毛膜促性腺激素(hCG)与尿促性腺激素(HMG)联合间断肌内注射治疗。该类患者诱导精子产生成功率低，可能是因为DAX-1基因缺陷致使睾丸功能受损。但曾报道过DAX-1基因突变的患者通过辅助生殖技术应用睾丸精子提取物进行胞浆内注射(TESE-ICSI)，成功生育后代的病例。3、肾上腺危象治疗肾上腺危象为内科急症，应积极抢救。①补充液体：典型的危象患者液体损失量约达细胞外液的1/5，于初治的第1、2天内应迅速补充生理盐水。对于以糖皮质激素缺乏为主、脱水不甚严重者补充盐水量适当减少。应补充葡萄糖液以避免低血糖。②糖皮质激素：立即静注大剂量氢化可的松，此后如病情好转可逐渐减量，并过渡至口服。③积极治疗感染及其他诱因。相关治疗药物根据患者情况补充糖皮质激素、盐皮质激素、性激素。1、糖皮质激素氢化可的松（Hydrocortisone）氢化可的松是人工合成也是天然存在的糖皮质激素。2、盐皮质激素氟氢可的松（Fludrocortisone）氟氢可的松是唯一的药学上可用的盐皮质激素，通常以每天0.05至2毫克的剂量使用。在疾病和压力期间糖皮质激素需求增加，所有服用替代糖皮质激素的人都需要在疾病，手术，严重受伤或严重疲劳的情况下增加剂量。3、性激素睾酮（Testosterone）睾酮(又称睾丸素、睾丸酮或睾甾酮)是一种类固醇荷尔蒙，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮，具有维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度、提神及提升体能等作用。对低促性腺激素性性腺功能减退者，从青春期或青春期后开始，需终身进行睾酮替代治疗。促性腺激素（Gonadotropin,Gn;gonadotropinhormone,GTH）简称促性素,包括由腺垂体分泌的LH、FS泌的hCG和eCG。助产和试管婴儿等领域适用，有报道使用促性腺激素治疗后患者生育成功。部分相关诊疗医院北京协和医院伍学焱 医学博士、教授、博士研究生导师、北京协和医院内分泌科主任医师、北京协和医院垂体-性腺学组负责人专注于生长发育、生殖、激素与衰老及下丘脑-垂体-性腺疾病的基础和临床研究；擅长各类内分泌及代谢疾病的诊治复旦大学附属中山医院卞华 博士生导师、医学博士、现任复旦大学附属中山医院内分泌科副主任擅长糖尿病及各种内分泌疾病如甲状腺、肾上腺、垂体疾病的诊治工作，尤其擅长代谢内分泌疾病、糖尿病、脂肪肝及骨质疏松症、甲状腺疾病的诊治。先天性肾上腺发育不良是一种遗传性罕见病，为了更好的避免家族后代出现患儿，要做好生育前的基因检测。除了要注意观察患者治疗中的身体状况，治疗外还要患者养成一个规律生活习惯，良好的饮食和适量的运动，可以帮助患者恢复到健康的身体。2022年07月14日184
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 精氨酸酶缺乏症(Arginasedeficiency)，又称精氨酸血症(Argininemia),是一种常染色体隐性遗传的代谢疾病，是先天性尿素循环障碍中比较少见的类型。1969年由Terheggen等首次报道。精氨酸酶(EC3.5.3.1)有两种同工酶，I型存在于肝脏，为精氨酸酶的主要类型；II型存在于肝外组织，含量较少。精氨酸酶缺乏导致精氨酸不能顺利转化为瓜氨酸，血液及尿液中精氨酸浓度增高，尿素生成障碍，引起神经、肝脏等多脏器损害。国内外关于精氨酸酶缺乏症发病率的研究资料较少，在美国的新生儿发病率为1/1000000～1/300000。在日本该病的发生率大约是1/350000。目前国内外报道较多的是散发的病例报告。随着液相串联质谱技术的应用与普及，精氨酸酶缺乏症患者的检出率明显增加。精氨酸酶缺乏症的症状1.症状：精氨酸酶缺乏症患者的临床表现复杂，因人而异。典型的临床表现为进行性痉挛和瘫痪(肌肉僵硬，肌张力增加，反射能力增强)，认知功能下降，体型缩小。高氨血症很少或通常很轻微，通常很少发生在新生儿身上。大多数患者从3个月到4岁开始出现精神活动恶化的症状。2.特征性症状：高血氨症，由于应激，如高蛋白饮食或感染，或禁食，婴儿会出现严重的高氨血症，导致易怒、嗜睡、拒食、呼吸困难、呕吐，甚至昏迷。儿童可出现恶心、吞咽困难、笨拙、易摔倒等症状。3.进行性神经损伤：在严重的情况下，这种疾病可能发生在新生儿早期，出生后几天可能会发生惊厥，导致高死亡率。智力低下、痉挛性麻木和共济失调是儿童从婴儿期到学龄的主要表现。4.癫痫：半数以上的儿童有癫痫发作，常为强直阵挛性发作，但也可能有单纯局灶性癫痫、复杂局灶性癫痫、全身强直、精神障碍甚至癫痫持续状态。5.其他：神经外科病变罕见，主要影响肝脏。肝损伤可表现为轻度肝细胞损伤，甚至凝血障碍和急性肝衰竭。在新生儿期，肝内胆汁淤积引起黄疸、肝肿大、肝纤维化等；肌肉痉挛会导致脊柱侧凸或脊柱前凸。精氨酸酶缺乏症如何诊断1.血氨测定患者血氨不同程度增高。2.血液氨基酸检测精氨酸增高，精氨酸与鸟氨酸比值增高（大于0.8）。3.尿液有机酸检测急性发作期尿液乳清酸浓度升高，但病情稳定或低蛋白饮食状态下尿液乳清酸呈正常状态。4.精氨酸酶活性测定肝组织或红细胞精氨酸酶活性降低。5.基因检测ARG1基因分析是确诊精氨酸酶缺乏症的主要技术，发现致病突变有助于指导遗传咨询及产前诊断。关于精氨酸酶缺乏症的治疗方案可以通过饮食干预、药物及肝移植治疗，可减低血氨浓度，缓解病情。1.饮食：限制天然蛋白质，低精氨酸饮食，饮食以高碳水化合物和脂肪为主，注意补充其他必需氨基酸和营养素。2.药物治疗：苯甲酸钠或苯丁酸钠可促进氨的排泄，控制高氨血症。3.酶替代治疗：采用重组人精氨酸酶可降低体内精氨酸水平。4.红细胞替换疗法：静脉滴注红细胞悬液可改善重症精氨酸酶缺乏症患者的生化代谢状况，缓解症状。5.肝移植：可以显著提高患者精氨酸酶水平，是确切有效的治疗方法。6.对症治疗：针对合并症对症治疗，如抗癫痫药物、物理治疗等。治疗精氨酸酶缺乏症的药物对精氨酸酶缺乏症的婴儿(个体)的治疗包括药物：1、苯甲酸钠(Sodiumbenzoate):苯甲酸钠是天然防腐剂，也是一种广泛使用的食品防腐剂，和药用辅料。在许多食品中，苯甲酸钠与苯甲酸及其酯类一起天然存在。2、苯丁酸钠(Sodiumphenylbutyrate):苯丁酸钠(又名苯基丁酸钠）该化合物用于治疗尿素循环障碍，因为其代谢物提供了尿素循环的替代途径，以允许排出过量的氮。苯基丁酸钠代谢物可使肾脏排出过量的氮气代替尿素，加上透析，氨基酸补充剂和蛋白质限制饮食，出生时尿素循环障碍的儿童通常可以存活超过12个月。患者可能一生都需要接受治疗。3、卡谷氨酸(Carglumicacid):卡谷氨酸是用于乙酰谷氨酸合酶所致的急性高氨血症的辅助治疗及慢性高氨血症的维持治疗。卡谷氨酸片剂可变构活化性线粒体内的氨甲酰磷酸合酶，在酶促作用下将氨转化化为尿素排出体外，给药24小时内能有效降低体内氨水平。4、苯丁酸甘油酯(Glycerolphenylbutyrate):苯丁酸甘油酯,是用于治疗某些先天性尿素循环障碍的药物。该药物通过防止体内氨的有害累积起作用。它是美国FDA批准的处方药。适用于2个月以上的任何人。5、聚乙二醇精氨酸酶(Pegzilarginase)：聚乙二醇精氨酸酶，是一种酶替代疗法，用增强型人体精氨酸酶，促进体内精氨酸代谢，降低患者血液中升高的精氨酸水平。聚乙二醇精氨酸酶相对于安慰剂治疗24周的疗效和安全性，主要终点是血浆精氨酸相对基线水平的降低。目前国内相关诊疗机构中国儿童遗传代谢病研究中心2014年11月21日，由首都医科大学附属北京儿童医院与中国初级卫生保健基金会合作建立的“中国儿童遗传代谢病研究中心”成立暨揭牌仪式在北京儿童医院举行。中心将在儿童遗传代谢病的筛查、诊断、治疗、干预、救助以及宣传、培训和研究等方面全方位开展工作，努力减少我国出生缺陷，提高人口素质。全国人大常委会副委员长、农工党中央主席陈竺出席仪式并指出，这是贯彻落实11月19日李克强总理主持召开的国务院常务会议精神的重大举措，是社会公益组织和医疗机构开展合作，关注我国儿童健康事业发展，预防和控制儿童罕见病的创新之举。北京大学第一医院儿科杨艳玲研究员、教授、主任医师，博士生导师。1984年获得北京医科大学临床医学专业学士学位。1996年获得日本东京医科齿科大学医学部儿科学博士学位。中华医学会儿科分会临床营养学组副组长、内分泌遗传代谢学组顾问;中华预防医学会出生缺陷预防与控制专委会常委、残疾预防与控制专委会常委、新生儿筛查学组副组长;中国医师协会临床遗传学分会委员、青春期医学专业委员会临床生化学组副组长、儿科分会神经修复学组副组长、检验医师分会线粒体疾病检验医学专家委员会副主任委员;北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长;亚洲遗传代谢病学会理事。《中华儿科杂志》、《中华实用儿科临床杂志》、《中国当代儿科杂志》、《临床儿科杂志》编委，北京医学会鉴定专家。上海交通大学附属儿童医院吕拥芬中国医师协会青春期医学青年工作委员会委员，上海市罕见病防治基金会专家。主持、参与多项市局级、国家级科研课题。主要研究方向为性早熟、矮小症、甲状腺疾病、性发育异常、先天性肾上腺皮质增生症、儿童低血糖症等小儿内分泌系统疾病及包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢障碍、尿素循环障碍、溶酶体贮积病等在内的遗传代谢性疾病的筛查、诊治及随访。2015年赴澳大利亚Women‘s＆children‘sHospitalAdelaide进修。目前，精氨酸酶缺乏症虽然可治疗缓解，但是费用比较高，希望未来都可以用的起这些治疗药物，还有展望一下基因治罕见病疗方面的进展。2022年07月14日813
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 同型半胱胺酸血症（homocysteinemia,HCY）是含硫氨基酸蛋氨酸（甲硫氨酸）代谢过程中由于某种酶缺乏导致血浆同型半胱氨酸（Hcy）浓度增高，而Hcy是动脉粥样硬化，急性心肌梗死、脑卒中、冠状动脉病变以及与外周血管病变等发病的独立危险因子。该病属于常染色体隐性遗传性疾病。临床表现多种多样，主要表现为晶状体脱落、血管病变、骨骼异常和智力低下。同型胱氨酸血症可因胱硫醚β合成酶（cystathioninebeta-synthase,CBS）缺乏（MIM236200）、甲钴胺素（维生素B12）代谢缺陷导致甲硫氨酸合酶（methioninesynthase,MS）缺乏（MIM250940）（包括甲基丙二酸血症合并同型胱氨酸尿症）及亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolatereductase,MTHFR）(MIM236250)缺乏所致，前两者较多见。 什么是同型半胱氨酸同型半胱氨酸，即Hcy，它是一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物，而蛋氨酸广泛存在于我们日常摄入的蛋白质（如肉类、蛋类等）中。在理想状态下，血液中同型半胱氨酸的含量很低，对人体并没有什么害处，而且人体可以通过一定途径把它转化为对人体有益的谷胱甘肽（抗氧化剂）和S-腺苷蛋氨酸（有益于大脑和身体）。但是，在基因遗传缺陷、营养素缺乏（尤其是叶酸、维生素B6、B12的缺乏）、增龄、饮食不当、吸烟酗酒、疾病（肾衰竭、甲状腺功能低下、肝病、牛皮癣、肠内炎症等）和药物等因素的影响下，往往会使身体无法处于最佳营养状态，这样引发的后果就是血液中的同型半胱氨酸将会蓄积，进而上升到危险的水平，产生毒性，增加冠心病、中风、某些癌症、糖尿病、抑郁质、早老性痴呆等50多种疾病的患病风险。 血同型半胱氨酸相关参考指标●正常范围：5-15μmol/L●相对安全范围：6.3-10μmol/L●目标安全范围<6.3μmol/L●高同型半胱氨酸血症：＞15μmol/L●轻度高同型半胱氨酸血症：15-30μmol/●中度高同型半胱氨酸血症：30-100μmol/L●重度高同型半胱氨酸血症：＞100μmol/L。 同型半胱氨酸升高对人的危害有多大？ 同型半胱氨酸可通过多种途径引起血管内皮细胞损伤，尤其是患者合并高血压时血管内皮细胞更易受损，同时还会破坏血管壁弹力层和胶原纤维、促进氧化低密度脂蛋白形成和血小板聚集等，进而促发动脉粥样硬化和血栓形成的发生，是引起冠心病、脑卒中、心肌梗死以及高血压并发症等心脑血管事件的重要独立危险因素。据临床研究统计，高同型半胱氨酸血症的人群患脑卒中的风险较一般人增加了87%，脑卒中复发率增加31%。此外，据近些年来的研究结果表明，血液中同型半胱氨酸浓度升高还可与心脑血管病以外的多种疾病存在密切关系，比如骨质疏松、骨折、糖尿病、某些癌症、早老性老年痴呆、抑郁症、妊娠期高血压整合征等50多种疾病。据统计，同型半胱氨酸水平每升高5个单位，将会使全因死亡风险增加49%，死于心血管疾病的风险增加50%，死于癌症的风险增加26%，死于非癌症或心脏病等其他疾病的风险增加104%。因此，同型半胱氨酸是对人体非常重要的健康指标，而延长健康寿命的最佳方法之一是降低同型半胱氨酸的水平。 降低高血压患者脑卒中的风险大量研究表明，血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高是心脑血管疾病的一个独立危险因素，与发生心脑血管疾病呈正相关，Hcy每升高5个单位，脑卒中增加59%，而Hcy每降低3个单位，可降低脑卒中风险约24%。对于高血压患者来说，如果Hcy升高犹如“火上浇油”，在导致脑卒中发生上有协同作用，两者同时存在可使脑卒中发生风险增至近12倍！可见降低Hcy的重要性是不言而喻的。不仅如此，众多引起高血压的因素中，血液黏稠度高是其中之一，而同型半胱氨酸水平过高本身就会增加血黏度。更为不利的是它还与纤维蛋白原有着密切联系，往往会使血浆中纤维蛋白原含量上升，从而导致血小板和红细胞聚集，引起血黏度升高。难怪有的高血压患者，当同型半胱氨酸水平下降时会使血压也随之下降。把患心脏病的可能性降低75%《美国医学杂志》刊载了戴维·沃德主持研究的大型研究报告。研究发现，血液中同型半胱氨酸水平每增加5个单位，HTNFR基因变异的人患心脏病的可能性就上升42%，患中风的可能性就上升65%，MTHFR基因正常的人，患心脏病的可能性上升32%，患中风的可能性上升59%。研究者的结论是，“高度显著性的结果表明，体内同型半胱氨酸水平与患心血管疾病的可能性之间呈因果关系。”也就是说，同型半胱氨酸水平较高不只是和患心脏病有关联，而且它还是诱发心脏病的原因之一。由此可见，如果降低体内同型半胱氨酸水平，也就去除了心脏病的诱因，从而降低了患病风险。另一项研究结果表明，如果把同型半胱氨酸水平从16个单位降到6个单位，就可以把患病风险降低75%！这种方法不仅比控制胆固醇降低患病的方法更有效，而且更可行，因为不需服药治疗，仅需补充营养素。有效降低患糖尿病的可能性肥胖可使患糖尿病的风险增加77倍！糖尿病患者常存在同型半胱氨酸水平过高的危险，因为大多数糖尿病患者体内胰岛素会反常地升高，这使得人体无法控制和保持健康的同型半胱氨酸水平。采用降低同型半胱氨酸的饮食，并服用营养补充剂，可降低患糖尿病的风险。对于糖尿病患者，这种措施也能帮助你控制病情，并降低并发症出现的可能性。把患癌症的可能性降低1/3癌症是DNA受损引发的，而同型半胱氨酸水平高易使DNA极大受损，且一旦受损就很难修复。一些癌症与同型半胱氨酸水平的相关性很明显，如皮肤癌、结肠癌、血癌和乳腺癌。降低同型半胱氨酸水平可以把患癌症的风险降低1/3。如果在降低同型半胱氨酸的同时对饮食做出相应的调整，并补充必要的营养补充剂(如硒、维生素A、维生素E和维生素C等抗氧化剂组合)，可以把患癌症的风险降低一半以上。将早老性痴呆症患病风险降低50%《新英格兰医学杂志》的一篇研究报告称，血液中同型半胱氨酸高的老人（以14个单位为界）患早老性痴呆症的可能性几乎加倍。之前，日本东北大学的松俊文博士等为153位老人做了脑扫描，并检测了他们的同型半胱氨酸水平，结果十分明显，同型半胱氨酸水平越高，脑损伤越严重。为出生一个健康宝宝保驾护航现今社会的育龄青年处于亚健康状况者不在少数，这部分人群往往在分娩过程中会遇到许多困扰。在小宝宝出生前，准妈妈们总是怀着一颗忐忑不安的心，生怕流产甚至生出个有缺陷的婴儿。然而，医院所做的唐氏筛查对准妈妈们也起不了多少安慰作用，因为筛查报告后面明白的写着“即使筛查结果阴性，也不能保证杜绝出生缺陷的可能”。其实，流产、早产和出生缺陷的影响因素是很多的，诸如缺锌和黄体酮不足（通常是雌激素过高）都会造成流产。而缺乏叶酸会使胎儿神经管发育不良，产生脊柱裂，但问题不止于此，还有一个更重要的原因，那就是你体内过高的同型半胱氨酸水平。一项研究发现，近6000名妇女中，同型半胱氨酸水平较高的人，更有可能遇到妊娠期问题，或生育有先天缺陷的孩子。为什么会这样？道理很简单，因为妳是在孕育着一个新的生命，在这个过程中少不了DNA的复制、编码，需要大量的甲基化反应。而衡量你身体甲基化反应是否正常的唯一标准就是同型半胱氨酸水平，这个水平越低，你体内的甲基化反应越活跃。如果你妳发现自己的这项指标过高，应该争取在妊娠3个月以前补充叶酸、维生素B12、维生素B6以及TMG（三甲基甘氨酸）等营养素，力争将同型半胱氨酸降至6个单位以下，为出生一个健康的宝宝保驾护航。延缓衰老益寿延年衰老不仅取决于氧化对细胞的破坏，还取决于体内甲基化反应的状况。甲基化反应对于修复细胞中DNA有着重要的作用，你的同型半胱氨酸水平能最好的反应出你身体的甲基化状况，而这也是决定你寿命长短的重要因素之一。2001年来自挪威卑尔根大学的一份研究报告表明，从对4766名年龄在65～67岁老人血液中同型半胱氨酸水平的检测发现，同型半胱氨酸水平和所有因素引起的死亡都有很强的相关性。换句话说，不管什么原因的死亡，同型半胱氨酸水平都是死亡的一个准确预兆。在这些老人当中，每增加5个单位的同型半胱氨酸，他们的死亡率就增加50%！这就极明确的反应出，同型半胱氨酸和甲基化反应在造成人们过早死亡的普通疾病中起了重大的作用。这几乎就暗示着如果把同型半胱氨酸从15个单位减至6个单位或是更少，然后保持这个低水平，那么你将把自己的寿命延长10年，而且是富有活力的10年。如上所述，既然同型半胱氨酸水平过高对人体如此不利，那么有没有降低体内同型半胱氨酸水平的有效方法呢？答案是有。那就是改变不良生活方式、调整膳食结构并补充相应的维生素和矿物质。现将这一方法简述如下：●限制精制碳水化合物（如精米、精面），拒绝糖，吃血糖生成指数低的食物；●少吃含饱和脂肪的红肉（每周最多吃400克瘦肉），多吃鱼（每周最少吃3次鱼）和植物蛋白（每周至少吃5次豆制品或豆类），多吃富含Ω一3脂肪的食物（如亚麻籽油、多脂鱼，或鱼油补充剂）；●多吃蔬菜、水果（每天至少5份），同时吃一瓣大蒜或服用大蒜油胶囊；●戒烟、限酒、少茶，拒绝咖啡和含糖饮料，限盐、拒绝油炸食品；●每周至少5次有氧运动（如快走、慢跑），每次30～60分钟。为自己减压（如太极、瑜伽、冥想）；●如果你是女性，有月经不调问题，或是已绝经的女性，有绝经期症状，应该测一下妳的雌激素和黄体酮水平。2022年07月14日2169
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 Danon病是一种伴X染色体显性遗传的空泡心肌病和肌病，由编码溶酶体相关膜蛋白-2的基因LAMP2突变导致。Danon疾病主要累及心肌，也可出现骨骼肌受累和精神发育迟滞。肌肉中糖原贮积和溶酶体异常导致的Danon病属于糖原贮积症Ⅱ型的一个具有“正常酸性麦芽糖酶”的变种。其后因发现并非所有Danon病的患者均有糖原贮积，因此不再考虑其属于糖原贮积症。2005年Sugie等将Danon病归为自噬体空泡性肌病。目前仍缺乏确切的流行病学资料。临床表现主要有精神发育迟滞、扩张心肌病和近端肌无力。此病患者可患心源性栓塞性卒中或短暂性脑缺血发作。受累部位病变汇总基因及致病机制LAMP2基因.位于X染色体长臂2区4带（Xq24），基因组坐标为（GRCh38）：X:120428484-120469169,基因全长40686bp，包含9个外显子，编码411个氨基酸。LAMP2基因编码的蛋白质是膜糖蛋白家族成员，为选择蛋白提供碳水化合物配体，可能在癌细胞转移中起作用，还作用于溶酶体的保护、维持和黏附过程。该基因的可变剪接会导致编码不同蛋白的转录本。案例分享病历简介入院情况：男性患者，17岁，因“活动后心悸伴乏力2年”入院，心电图示左室高电压伴B型预激（图1）；心脏彩超示左房内径26mm，左室内径39/28mm，左室射血分数（EF）53%，左室壁增厚至28~32mm，不伴流出道梗阻，主动脉瓣无病变（图2）。遂以“非梗阻性肥厚型心肌病（HCM）、B型预激”收入院。图1心电图示窦性心律、显著左室高电压伴预激图2心脏彩超示左房、左室内径正常，左室壁显著增厚，约28~32mm，肥厚心肌回声不均匀；静息状态下左室整体收缩活动稍减弱，左室流出道未见梗阻征象；右房、右室不大，右室壁增厚，右室乳头肌水平受肥厚室间隔挤压相对较小，彩色多普勒示该处多色镶嵌湍流。既往史：无高血压病史，非运动员，无类似疾病家族史。父母非近亲结婚，患者为独子，智力较同龄人差，学习成绩不及格。入院查体：血压96/60mmHg，颈静脉充盈，双肺未及音；心界向左下扩大，心率68次/分，律齐，未及病理性杂音，双下肢不肿；四肢感觉正常，肢体近端肌肉萎缩伴肌力下降（Ⅳ-Ⅴ-）。实验室检查：肌酸激酶（CK）1163U/L（参考范围：26~140U/L）、肌酸激酶同工酶肌型（CK-MM）1144U/L（0~164U/L）、肌酸激酶同工酶心型（CK-MB）29U/L（0~23U/L）、乳酸脱氢酶（LDH）1123U/L（109~245U/L）、谷丙转氨酶（ALT）180U/L（＜75U/L）、谷草转氨酶（AST）350U/L（＜75U/L）、肌钙蛋白T（cTnT）0.23ng/ml（0~0.03ng/ml）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）5582pg/ml（0~100pg/ml）。甲状腺功能正常，抗线粒体抗体阴性。诊疗思路图3右下肢胫前肌活检病理：（a）HE染色可见大小不一的空泡；（b）PAS染色可见空泡含有糖原；（c）肌营养不良蛋白染色免疫组化，可见空泡边缘有染色；（d）层黏蛋白染色免疫组化，可见空泡边缘染色。诊治体会临床上难以解释的左室肥厚并不少见，这些患者往往并无高血压、主动脉瓣狭窄或运动员的经历。HCM是左室肥厚最常见的病因。HCM是指无明显诱因出现心肌肥厚（左室为主），为常染色体显性遗传病。HCM是由于编码心肌肌小节收缩体系相关蛋白的基因突变导致，病理表现为心肌细胞肥大、细胞排列紊乱和心肌纤维化。值得注意的是，尚有其他遗传性因素引起代谢异常导致心肌肥厚样改变，只是由于此类心肌病发病率低，临床医生对它们了解少，缺乏足够的诊疗经验，经常会出现漏诊甚至误诊。该患者区别于HCM的特点是存在心脏系统以外的异常。心肌细胞损伤时主要是肌钙蛋白、CK升高（CK-MB比例＞5%）；肝细胞损伤则以ALT升高最为敏感。从一元论出发，患者进行骨骼肌活检比心肌活检存在更多优点，前者活检得到阳性结果的概率更高，风险更低。临床怀疑Danon病时一定要进行肌酶谱检测，若发现升高，应进一步行心肌或骨骼肌病理活检。病理结果中空泡周围可见肌营养不良蛋白和层黏蛋白等肌膜蛋白，这是Danon病区别于其他空泡性肌病的病理特点（JNeuopatholExpNeurol2005，64:513）。病理显示心肌细胞含有空泡（糖类物质等）沉积导致心肌肥厚的还有PRKAG2综合征、Fabry病和Pompe’s病等。但Danon病诊断的金标准是LAMP2抗体免疫组化检查，可见LAMP2表达缺失；行LAMP2基因测序检查可发现基因突变。该患者具有典型的Danon病三联征，病理结果也支持该诊断，故笔者并没有极力劝说患者家属行基因检测。对于这样一例尚未到弱冠之年的患者，我们或许能够缓解他的症状，但更多是安慰。我们不能将不可解释的心肌肥厚一律视为HCM，对于心肌肥厚的鉴别，分子遗传学诊断能够给我们带来很大帮助，而且具有无创的优点。但分子遗传学诊断目前国内尚难广泛开展，主要是由于基因检测费用昂贵，不少患者可能没有能力支付。因此，我们不能一味地首先想到基因诊断，传统的病理诊断也很有意义。2014年欧洲心脏病学会（ESC）HCM指南特别指出，在寻找左室肥厚病因时，要先评估有无提示特定疾病的特征，如果存在可以进行特殊检查或多学科讨论，必要时进行特定的基因检测，而不是一开始就进行多基因检测，这样可以大大降低医疗费用支出和患者负担。查阅文献（NEnglJMed2005，352：362）后结合临床经验，总结了对于左室肥厚的诊断思路（图4），希望能对临床诊断左室肥厚的病因有一定帮助。Danon病是X染色体显性遗传病，是由于编码溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变导致LAMP2功能缺失。LAMP2在自噬体成熟过程中发挥重要作用，其功能缺失引起溶酶体自噬降解功能下降，从而导致心肌和骨骼肌细胞内自噬性物质和糖原沉积形成空泡。Danon病表现为心肌明显肥厚、近端骨骼肌乏力伴萎缩和智力发育迟缓三联征，可伴有左室预激的心电图图形。此病多发于男性，青少年发病，病情重，病程短，多数男性患者在30岁以前死亡；少数发生于女性，但发病时间相对较晚，病情相对较轻。专家点评“顺藤摸瓜”，诊断直击要害（复旦大学附属中山医院周京敏）该病例的临床特征主要是心肌肥厚、预激综合征和骨骼肌病变。总体来看，本病例的诊断过程包含3个方面。首先，抓住了心肌肥厚和骨骼肌病变这一线索，并分别进行了进一步检查。在心肌病变方面，伴有预激综合征，而肌钙蛋白没有升高。在骨骼肌方面，血生化检查发现CK-MM、LDH升高，且AST＞ALT，提示骨骼肌损害；肌电图发现近端肌有不规则波、RT陡，存在肌源性损害；在此基础上进行了右下肢胫前肌肌肉活检，发现了部分肌纤维内自噬空泡形成，PAS染色可见糖原沉积；，进一步免疫组化检查可见空泡边缘有肌营养不良蛋白和层黏蛋白，提示Danon病。其次，综合患者的临床表现，心肌肥厚、预激综合征、骨骼肌损害、智力发育迟缓，均符合Danon病，虽然没有进行LAMP2基因变异的检查，诊断可以确立。再次，综合文献总结并提出了心肌肥厚的鉴别诊断思路，并给出了诊断流程图（图4）。这对临床以心肌肥厚为主要特征的疾病的诊断提供了思路。Danon病是糖原累积病的一种（ⅡB型）。有研究对13个家族的38例通过基因检测明确诊断的Danon病患者进行分析发现，全部患者均有心肌病（其中84%表现为心肌肥厚型）；90%男性患者和33%女性患者伴有骨骼肌病，主要表现为肌无力；70%男性患者和6%女性患者伴有智力障碍。本病男性患者常在20岁以前发病，而女性大多数在成年期发病。本病进展迅速，死亡率高，绝大多数患者在30岁前死亡，死亡原因多为心力衰竭。心脏移植是目前最为有效的治疗方法。早期诊断并及时行心脏移植可改善患者预后。本病例的另一特征是心肌肥厚合并预激综合征。临床诊断也可从这个特征出发并寻找证据。心肌肥厚合并预激综合征的常见原因是腺苷单磷酸活化蛋白激酶（AMPK）的调节亚单位PRKAG2基因突变和LAMP2基因突变。有文献报告，在24例心肌肥厚合并预激综合征的患者中，7例有PRKAG2基因突变，4例有LAMP2基因突变。LAMP2基因突变的发病年龄低于PRKAG2突变（平均年龄15岁对31岁）。该病例发病年龄轻提示Danon病可能性更大，不过这一思路临床不易想到，可将心肌肥厚和预激综合征两个关键词进行搜索，如此则不难考虑到该病的诊断。Danon病：需要鉴别的少见心肌肥厚疾病（中国医学科学院北京协和医院方全）临床常见的HCM是一种遗传性心肌病，以室间隔非对称性肥厚为解剖特点。根据左心室流出道有无梗阻又可分为梗阻性和非梗阻性HCM，人群患病率约为200/10万。心脏超声检查是HCM的主要诊断手段。然而，部分患者心肌肥厚影像学表现不典型或心肌肥厚程度处在诊断边缘而造成临床诊断困惑。近年来心脏影像技术质量的提高使人们认识到，HCM除了表现为经典的室间隔肥厚外，许多患者的肥厚部位和程度存在较大差别，有的表现为心尖肥厚，另一些可能表现为对称性肥厚。此外，某些患者心肌肥厚可能只是疾病全身表现中的一部分。HCM的鉴别诊断还需要除外异常物质沉积引起的心肌肥厚，包括淀粉样变、糖原贮积症等。其他相对少见的全身疾病如嗜铬细胞瘤、Fabry病、血色病、心面综合征、线粒体肌病、Danon病、遗传性共济失调及某些遗传代谢性疾病也可引起心肌肥厚，患者的其他系统受累表现有助鉴别。比如，这些患者的心脏超声可以提示心肌贮积性疾病或浸润性疾病的征象，如心肌呈毛玻璃样或颗粒状、房间隔增厚、房室瓣结节样增厚等。Danon病临床少见，容易误诊为普通HCM，尤其是在临床症状相对较轻的女性病例。该病由于溶酶体相关细胞膜的蛋白合成基因缺陷导致细胞处理能力下降，形成空泡（图）。代谢能力活跃的肌肉和神经细胞受累严重，故表现明显。典型病例表现为心肌肥厚、肌病（尤其是近端肌）、智力发育迟缓三联征，男性多幼年发病，心肌肥厚明显，伴预激综合征多见。女性患者心脏受累也可表现为扩张，发病年龄比男性晚约十几岁，临床症状相对较轻。但不论患者性别预后都很差。若不进行心脏移植，患者最终会发展为严重心力衰竭或猝死。患者就诊时病情轻重不一，可能造成误诊。上海中山医院报告的病例展现了典型Danon病的“脸谱”，值得大家借鉴、分享和讨论。2022年07月14日3340
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 概述法布里病又称为弥漫性体血管角质瘤或糖鞘脂类沉积症（glycosphingolipidosis），为X连锁隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。本病为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己糖苷在组织中积聚而发病。本病最常见于白种人，也可见黄种人，而西班牙人、葡萄牙人及黑种人的发病率只有1/4万，几乎所有患者都为正常核型。本病男性发病及病情较女性重；发病年龄为儿童后期至青少年早期，存活年龄为50岁左右，女性携带者可存活至70岁。可有多系统受累表现。受累部位病变汇总基因及致病机制GLA基因，位于X染色体长臂2区2带1亚带（Xq22.1）,基因组坐标为（GRCh38）:X:101397809-101407903，基因全长10095bp，包含7外显子，编码429个氨基酸。GLA基因编码从糖脂和糖蛋白水解末端α-半乳糖基部分的同二聚糖蛋白。该蛋白主要水解神经酰胺三己糖苷，可催化蜜二糖水解为半乳糖和葡萄糖。GLA基因中的多种突变影响了该酶的合成、加工和稳定性，从而引起法布里病。案例分享CASE患者，男性，32岁。因“尿检异常4年”于2002年2月19日入院。患者十余年前发现尿色深如茶色，因无不适，未就诊。四年前感头晕、乏力，尿检蛋白＋＋，在杭州市某医院查尿24小时蛋白定量0.25g，予中药治疗后，尿检转阴，自行停药，未再复查，4个月前又出现头晕，尿检蛋白＋＋，予“百令胶囊，保肾康”治疗后尿检无改善，而收入院。人院查体BP:120/70mmHg，全身未见皮疹，眼睑无浮肿，心肺腹阴性，双下股无浮肿，神经系统检查未见阳性体征。辅助检查：尿沉渣：1-2个／HP。尿蛋白0.36g/24h。血常规：WBC5200/mm3,Hb147g/L,PLT25.4万／mm3。血生化：BUN4.92mmol/L,Scr78.6µmol/L,ALB40.8g/L。乙肝三系：阴性。免疫全套：IgG17.30g/L,IgA3.92g/L,lgMl.50g/L,C30.58g/L,C40.24g/L,ANA全套阴性。内生肌酐清除率77.02ml／min。双肾B超大小形态正常。肾脏病理检查：LF：肾组织内可见14只肾小球，小球显示：节段性系膜细胞及基质轻度增生，PAS及PASM染色：毛细血管壁未见增厚，可见脏层上皮细胞弥漫性泡沫样改变（即上皮细胞肿胀，胞浆呈泡沫状），Masson染色系膜区少量桔红色沉积物，肾小管浊肿及个别小管萎缩，肾间质个别慢性炎细胞浸润，肾血管未见明显病变。IF:3只肾小球，IgA(±）、C3（士）系膜区弥漫颗粒状沉积，余阴性。EM：基膜未增厚，系膜轻度增生，有小块状沉积物，足突大部分融合，脏层上皮细胞内充满髓样小体。Fabry病的临床表现：1.剧烈的神经性疼痛或肢体疼痛，可能由应激、热、冷、体力活动等诱发。有此症状的平均发病年龄为10岁。有时，可将疼痛误解为「生长痛」。因为随着年龄增长，由于进行性的神经纤维丢失，疼痛会趋于减轻。2.毛细血管扩张和血管角皮瘤为该病的典型表现，后者常见于腹股沟、臀部和脐周。嘴唇增厚和蒜头鼻也有描述。有此症状者的平均发病年龄为17岁。3.肾脏表现，如蛋白尿、多尿以及烦渴，或其他原因不能解释的肾功能不全。蛋白尿症状出现时的平均诊断年龄为35-40岁。4.心脏受累表现形式：向心性左室肥厚、心力衰竭、高血压、冠状动脉疾病、主动脉瓣和二尖瓣异常以及传导异常。在不典型患者中，心脏问题（尤其是左室肥厚）是Fabry病的唯一表现。Fabry病是很多不明原因左室肥厚的病因。5.脑血管受累：可导致短暂性脑缺血发作和脑卒中，可导致多种神经系统症状（包括失明）。此外，可能发生大颅动脉扩张（动脉延长扩张症）。大约25%的患者会发生短暂性脑缺血发作和脑卒中，平均发病年龄为40岁。6.其他：热、冷和运动不耐受，少汗（或多汗），淋巴结肿大以及胃肠道症状（如腹痛和腹泻）。以及眼睛的角膜混浊、耳鸣等。通常在40岁之前出现。既往认为Fabry是一种罕见疾病。但随着对Fabry病的深入了解，现在已经清楚大多数的Fabry病患者是轻症不典型者。「神经痛」、「皮肤改变」只是少数典型Fabry病人的症状。大多数Fabry病人无任何主观症状，仅仅是蛋白尿、脑卒中、心肌肥厚——甚至仅仅是心肌肥厚。那么不典型的Fabry病的患病率呢？根据基因分析，如把不典型者囊括在内，那么0.1%的男性、0.017%的女性罹患Fabry病。目前已经清楚无高血压、心脏瓣膜病变的≥40岁心肌肥厚者里约6%到12%是Fabry病患者。不过上述数据是来自国外的。中国自身的数据不多。来自上海瑞金医院肾脏科的研究证实，该单位的终末期肾衰竭透析患者中Fabry病的患病率为0.12%。在中国，仅仅表现为心肌肥厚者的不典型患病率是不清楚的。这是一个经典的Fabry病人。了解该病的医生可以一望而知。所以，对于风湿科医生来说，只要了解Fabry病就可以轻松得跟类风湿关节炎、痛风等风湿病疾病区分。但碰到占据Fabry病的大多数不经典表现形式呢？目前的共识是：如遇到如下症状之一就应怀疑Fabry病可能，而无需多个症状组合。间歇性肢端剧烈疼痛（肢端感觉异常）皮肤血管病变（血管角皮瘤）排汗减少（少汗）青春期或成年早期即出现病因不明的左心室肥厚青春期或成年早期出现病因不明的脑卒中青春期或成年早期出现病因不明的慢性肾脏病偶然发现多发性肾窦囊肿家族中有明确Fabry病史者Fabry病的误诊、漏诊情况很严重。欧洲一项针对366例Fabry病患者的研究证实：平均延迟时间为男性13.7年、女性16.3年。一般认为，儿童、少年时期的发作性神经痛表现者相对容易诊断。然而，由于不了解Fabry病而导致视而不见听而不闻的情况仍很普遍。主楼提到的就是家族病谱系就是明证。对于占大多数的不典型患者，则更容易被医生们漏诊。虽然Fabry病并非经典风湿疾病，但由于存在肢体疼痛、蛋白尿、慢性肾病而常请风湿科医生会诊。这说明临床实践对风湿科医生有更高的要求。2022年07月14日1934
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