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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1概述短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短链酰基辅酶A脱氢酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉碱和尿中乙基丙二酸蓄积的一种脂肪酸氧化代谢障碍疾病。由Amendt等1987年报道了首例SCADD患者，早期认为是SCADD相对严重的疾病，近年来随着串联质谱(MS/MS)新生儿疾病筛查的广泛开展，多数通过新生儿筛查诊断的患者无明显临床症状。2流行病学SCADD的发病率有种族和地区的差异，以丁酰肉碱(C4)作为SCADD筛查指标的美国、德国、澳大利亚的串联质谱新生儿疾病筛查资料提示其发病率约为1/95000。在串联质谱进行扩大新生儿疾病筛查开展之前，患者一般由于发育迟缓、低血糖、癫痫和行为异常等临床表现进行选择性检查而获得诊断。目前我国SCADD发病率尚未明确。3发病机制短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)为线粒体β氧化代谢通路酰基辅酶A脱氢酶家族中一个重要酶，SCAD结构上和中链脂酰辅酶A脱氢酶（MCAD)以及极长链脂肪酸脱氢（VLCAD)的序列有高度同源性。在体内主要可催化C4-C6的短链辅酶A脱氢，但其活性最强的底物为丁酰(C4)辅酶A,其辅酶为黄素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD将电子转移至电子转运黄素蛋白(ETF)和电子转运黄素蛋白脱氢(ETFDH),进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP供能。SCAD是一个同型四聚体的线粒体黄素酶蛋白，每个SCAD单体包含一个FAD辅基，FAD与SCAD的结合，对SCAD蛋白活性，折叠修饰及稳定性具有重要作用。SCAD首先细胞质中形成蛋白前体，转运入线粒体基质中经过修饰折叠形成活性蛋白。SCAD缺陷导致丁酰基辅酶A蓄积，丁酞辅酶A旁路代谢生成丁酰基肉碱、丁酞基甘氨酸，丁酸盐或通过丙酸辅酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化学标志性代谢物为血中丁酰肉碱和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同时也可以在另外一个线粒体呼吸链缺陷疾病乙基丙二酸脑病和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中升高。目前认为乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特异的生化指标，与SCAD酶活性的缺乏程度不相关。4遗传学SCAD缺乏症呈常染色体隐性遗传，致病基因ACADS基因位于染色体12q24.31，长约13k6，含10个外显子，编码412个氨基酸。1989年随着ACADS的cDNA明确，基因诊断了首个SCAD缺乏症患者，迄今国际上已经报道70余种ACADS基因突变类型，大部分为错义突变。研究发现SCAD缺乏症患者中常见的2个突变c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),这两种突变的纯合子或杂合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%为正常人。对694例美国新生儿的干血滤纸片分析这两个常见突变显示，c.625G→A突变占所有检测的等位基因的22%，c.511C→T突变占3%。另一项对荷兰1036例新生儿的研究提示5.5%为c.625G→A突变的纯合子，31.3%为c.625G→A突变杂合子。多数SCAD缺乏症患者是这两个常见突变的纯合子或复合杂合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或两者之一与其他致病突变的复合杂合子。Pedersen等报道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉碱升高和（或）肌肉或成纤维细胞的SCAD酶活性降低而诊断的114例SCAD缺乏症患者，除了4例外其他均有临床症状，c.625G→A和c.511C→T突变分别占所有检查的等位基因的67%和8%，相比在对照100个丹麦等位基因分别占21%和8%。114例患者中11例的两个等位基因携带罕见突变，39例为一个罕见突变和上述两个常见突变之一的杂合子，64例为两个常见突变的纯合子或复合杂合子。SCAD缺乏症亚洲人群的发病率明显低于白种人，c.625G→A突变在西班牙裔中携带率高达30%，明显高于非洲-美国的9%和亚洲的13%。这些常见突变在SCAD缺乏症发病中作用和机制尚不明确，但其在正常人群中也占有相当比例，提示它们不足以单独引起SCAD缺陷的发病，可能需要联合其他遗传和环境因素才能致病，例如在特殊的代谢压力条件下（温度升高）或与其他一个致病突变组合或有其他基因调控因素参与作用等方导致SCAD酶活性降低和发病。5临床表现SCADD患者发病年龄新生儿到成人不等，多数起病于5岁以内，Pedersen等所报道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天发病，61%患者生后1岁内发病，4%患者10岁以后发病。起初报道的确诊患者多为新生儿起病，随着患者增多，临床表现轻型者逐渐增多，临床过程不可预测，有的患者临床为暂时性表现，随着时间延长症状渐改善。临床表现与基因型及SCAD酶活性缺乏程度均无明显相关性，许多新生儿疾病筛查检出患者可多年无症状。SCADD患者的临床表现不同于其他脂肪酸氧化代谢（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表现为神经系统方面，发育迟缓是最常见的表现。其他常见的症状有语言发育落后和肌张力低下、惊厥、肌病、生长迟缓和喂养困难、昏睡和行为问题。有时可见到患者有畸形、心肌病、宫内发育迟缓和呼吸抑制，偶见急性酸中毒发作报道。曾有研究提示SCADD与孕母的急性脂肪肝和HELLP综合征（以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点的妊娠疾病）相关。2006年,VanMaldegenm等对31例荷兰SCADD患者研究发现其临床表现主要为发育落后、癫痫、行为异常和低血糖等，且大部分临床表现较重患者均携带c.625G→A纯合突变。来自三组较大例数的患者研究显示，20%存在生长发育迟缓、喂养困难及肌张力减退，25%表现为发育落后和抽搐。随着美国和澳大利亚对SCADD进行新生筛查，其新生儿临床表现多变。2002年Rhead等对17例新生儿筛查诊断的SCADD患儿进行了出生后2年临床随访并未发现任何临床症状。一项由16个代谢中心发布关于44例新生儿SCADD可表现为反复发作短暂性酮症低血糖，随着疾病进展可发展为语言发育迟缓、智力低下等。大部分无临床症状SCADD婴幼儿通过新生儿筛查诊断。6实验室检查1.血串联质谱酰基肉碱谱分析 血丁酰基肉碱（C4)升高是SCADD患者主要的生化指标，有时也可有C5酰基肉碱升高。2.尿气相质谱有机酸分析 可发现尿中特异性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特异性改变，EMA也可在戊二酸血症Ⅱ型、线粒体病中出现。在有代谢压力时，尿中同时可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉碱等升高。在不发病时，尿中可无相应有机酸检出。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别，同时也尿丁酰肉碱可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。3.SCAD酶活性测定检测SCAD酶活性的方法多样，可对患者的皮肤成纤维细胞、骨骼肌细胞等组织进行酶活性测定，其酶活性减低可明确诊断。4.基因检测 检测ACADS基因突变情况是确诊SCADD的金标准，对于新生儿筛查出C4升高和尿EMA异常升高者，可进行基因诊断，可针对ACADS基因热点突变c.625G→A、c.511C→T进行基因筛查，若无热点突变可通过对ACADS基因的10个外显子设计引物进行聚合酶链反应(PCR)和DNA测序寻找突变以明确诊断。7诊断和鉴别诊断1.诊断 对临床表现疑似脂肪酸氧化代谢障碍患者行血尿质谱检测发现尿EMA及丁酰基甘氨酸升高，血C4升高者，并通过对患者成纤维细胞或者骨骼肌行SCAD酶学检查，发现其酶活性降低。由于SCAD酶活性检测复杂，可活检患者皮肤组织培养后，进行酰基肉酰谱分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而临床上对疑似SCADD患者常行基因检测明确诊断。在基因诊断中可先对常见的热点突变进行分析，在排除热点突变后对ACADS基因全外显子进行聚合酶链反应(PCR)及测序寻找基因突变明确诊断。目前SCADD基因型及表型的相关性尚未明确，携带双等位基因突变SCADD患者的生化指标及SCAD酶活性较仅携带多态位点患者改变更显著。2.鉴别诊断 尿中的EMA升高不能诊断SCADD，与戊二酸血症Ⅱ型、乙基丙二酸脑病相鉴别。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别，同时也可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。8治疗对SCADD治疗资料少且对该病尚无统一的治疗共识，目前主要处理措施是改善临床症状，低脂饮食，可适当补充肉碱或维生素B2（核黄素），避免长时间禁食。1.对于反复性发作的SCADD 患者可与其他脂肪酸氧化代谢障碍疾病的治疗方法类似，主要是减少分解代谢同时增加其他途径供能来源。急性发作期，可静脉给予10%葡萄糖溶液［速率为8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代谢，尤其对于恶心呕吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常见症状，但可给予类似治疗。这些处理措施似不能明显改善其临床病程，但患者症状会随年龄好转。预防性的措施主要为避免长时间的空腹。2.左旋肉碱 对于肉碱补充治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。通过摄入左旋肉碱增加丁酰基肉碱代谢物，减少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的动物研究中发现，增加肉碱的摄入降低血及组织中的丁酰肉碱水平，与患者的研究结果并不一致。3.维生素B2（核黄素）FAD为SCAD蛋白的辅助因子，对SCAD蛋白功能发挥重要作用，核黄素作为分子伴侣可修饰突变蛋白及稳定突变蛋白构象。核黄素治疗有效性只有散在报道，1995年Kmoch及Dawson等对SCADD患儿使用低脂饮食、左旋肉碱【50mg/(kg·d)】及核黄素(200mg/d)进行治疗，其临床症状得到改善。2010年,VanMaldegem等对核黄素【1Omg/(kg·d)】治疗16例SCADD患者研究中发现，高剂量治疗后尿中EMA排出减少，临床症状改善，停止摄入核黄素后症状复现，提示高剂量的核黄素治疗SCADD可改善临床及生化指标。也有核黄素治疗无效的报道。使用左旋肉碱和维生素B2治疗SCADD的可行性及有效性仍需被证实。9预防1.遗传咨询及产前诊断 对SCADD高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。2.新生儿筛查无症状患者的存在，早期诊断的益处就显得不明确，自然病程也不太清楚，包括最佳治疗方法也不明确，因此美国ACMG组织中部分专家建议将SCAD缺乏症排除出核心筛查疾病之外，也有人建议将其作为次级筛查疾病。在英国、丹麦、荷兰，该病均未被新生儿疾病筛查范围。2022年07月14日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 多种羧化酶缺乏症(multiplecarboxylasedeficiency，MCD)是一种常染色体隐性遗传的有机酸代谢病，根据所缺乏的酶不同可分为：生物素酶缺乏症(biotinidasedeficiency，BTDD，MIM253260)和全羧化酶合成酶缺乏症(holocarboxylasesynthetas，HCS，MIM253270)两种类型。BTDD在全世界范围的发病率约1/60000，巴西发病率最高，约1/9000。HICS缺乏症的发病率仅在日本有报道，约1/100000。我国在MCD的筛查诊断方面起步较晚，患儿均为出现症状就诊后得以诊断。迄今为止，我国仍未将MCD等遗传代谢病列为常规新生儿筛查内容，对于MCD的病例报道尚不足20例，对于该病的发病率也无报道。1998～2002年北京大学第一医院率先应用尿有机酸分析(GC-MS)及干滤纸片BT活性测定筛查诊断了6例BT缺乏症.摘自——《多种羧化酶缺乏症的诊断及基因突变研究进展》1981年Wolf等系统阐述了MCD的发病机制、临床表现、生化检查和治疗方法。1983年报道了首例BT缺乏症。1998年首先描述了BT基因结构：全长约23kb，由4个外显子和3个内含子组成，共编码543个氨基酸。2001年首先描述了HCS基因结构：全长约250kb，由14个外显子组成，其中第6～14外显子包含所有的编码序列，共编码726个氨基酸。发病机制生物素是B族水溶性维生素，游离生物素直接通过肠道进入游离生物素池，蛋白结合生物素以生物胞素形式进入人体，再经代谢后进入游离生物素池。游离生物素是线粒体丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶的辅酶，参与碳水化合物、蛋白质和脂肪三大营养物质的代谢。全羧化酶合成酶(HCS)将生物素与上述各种脱辅基羧化酶结合，生物素的羧基通过酰胺酶与这些羧化酶特异性赖氨酸氨基结合，生成活性的全羧化酶，全羧化酶经蛋白分解降解成生物胞素，生物素酶清除酰胺酶结合，释放赖氨酸、赖氨酰肽及游离生物素，进入生物素再循环。BTDD是由于生物素酶活性下降，使生物胞素及食物中蛋白结合生物素裂解成生物素减少，生物胞素堆积，影响生物素的体内再循环及肠道吸收，导致内源性生物素不足。生物素生成不足或生物素与多种羧化酶结合障碍均可影响生物素依赖的丙酰辅酶A羧化酶、丙酮酰羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶和甲基巴豆酰辅酶A羧化酶的辅酶的活性，使支链氨基酸的分解代谢、脂肪酸合成、糖原异生障碍，乳酸、3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸及3-羟基丙酸等异常代谢产物在血、尿中蓄积，导致一系列临床症状。临床表现全羧化酶合成酶缺乏型：该型又称早发型，主要发生于婴儿期，发病基因定位于21q22.1。多数患儿于出生后数天内即发病，但亦可于生后数小时或出生后15个月才发病。发病初期皮肤表现为头部脂溢性皮炎，受累头发变细、脱落，严重者可全秃，睫毛及眉毛亦可脱落。皮损亦可累及口周、鼻周及其他褶皱部位。此外还可伴有多种难治性皮损，如湿疹、全身性红斑、脱屑以及局布皮炎等。患儿常伴有呼吸急促或暂停，出现代谢性酸中毒时症状更明显。此外还可有喂养困难、生长发育迟缓、呕吐、骨骼肌张力减退、嗜睡及惊厥发作等．后者对抗惊厥药反应差，严重者可出现酮症酸中毒性昏迷。患儿血氨轻度升高，尿中有机酸聚积．包括甲基柠檬酸、乳酸、3一羟基异戊酸、3一羟基丙酸及3一甲基巴豆酰甘氨酸等均升高。此型患儿用生物素治疗效果不佳。生物素酶缺乏型：该型又称迟发型，多于青少年期发病。皮损类似于全羧化酶合成酶缺乏型，如脂溢性皮炎、腔口周围皮炎、湿疹、过敏性皮炎等。头发干燥、细软、稀疏、易脱落，但发根仍完好。患儿常继发感染，以白念珠菌感染最常见。其他表现有肌痉挛、肌张力减退、共济失调、痉挛性瘫痪、神经性耳聋、视神经萎缩等，这些表现可间歇性发生或逐步加重，也可延迟发生，应激时常引起急性发病。部分患者尚有脊髓、脑白质、锥体外系受累。少数患者并发结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、口角炎、会阴炎等。25％。50％的患儿有呼吸困难，表现为喘鸣、通气过度及窒息，给予氧气疗法及支气管扩张剂无效。患者多伴有酮症酸中毒、高血氨血症和有机酸尿，通常以3-羟基异戊酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸、甲基柠檬酸及乳酸升高显著。此型患者及时补充生物素预后良好。实验室检查串联质谱分析MCD患儿血3-羟基异戊酰肉碱增高，可伴有丙酰肉碱或丙酰肉碱与游离肉碱、乙酰肉碱比值增高。气相色谱-质谱技术MCD患儿尿液中3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、3-羟基丙酸、甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸可增高，并伴有乳酸、丙酮酸、3-羟基丁酸、乙酰乙酸、丙酰甘氨酸等代谢产物明显增高。治疗和预防MCD的治疗BTD和HCSD患儿对口服生物素治疗均有一定的疗效。一般来说生物素10～40mg/d治疗后数日至2周即可终止疾病的进展，临床症状明显改善。对于生物素治疗效果欠佳的HCSD患儿可加大剂量，但是否有明确疗效还不确定，有些患儿即使使用大剂量生物素，病情仍未有进展，甚至产生生物素抗性。MCD的预防1.新生儿筛查；2.产前基因诊断：随着分子诊断技术的发展，在孕10~11周采用绒毛膜或孕18~20周羊水BTD基因分析可进行产前诊断。附病例1岁大的男孩子，从几个月开始，就经常出现口周、眼周皮疹，瘙痒，潮红，脱皮。看过很多次医生，都说是皮炎、湿疹，给予对症治疗，会有所缓解，但是很反复。皮疹长什么样呢？看下面几张图：上图可见，患儿眼周皮肤潮红、瘙痒，这种皮疹很有特征性，即皮肤菲薄、潮红、脱皮、干燥，皮炎反复，好转后像油纸一样，平时很抗拒洗脸（皮肤菲薄，炎症，擦拭时疼痛）。如果发生在会阴区，则为典型的弥漫性红斑样皮疹，容易误诊为尿布皮炎。上面2幅图是给予特效药治疗后，患儿眼周皮炎很快缓解，但是图片可以看到恢复后皮肤干燥、脱皮、皱褶增多，眨眼比较费劲，睁眼时皱褶很深。眼睛皱褶多，看上去略显“沧桑”，不像其他一岁小孩一样，皮肤水嫩嫩、眼睛水汪汪的。该患儿口周和颈部也有皮疹，嘴角炎症和脱皮几乎一直存在，从未真正好转，曾就诊，考虑为“奶癣”。感冒引起的凶险表现但是，患儿这次起病很凶猛。源于一周前的“感冒”，一开始只是咳嗽和流鼻涕，3天后胃口不好，食量只有平时的三分之一。随后2天，病情急转直下，出现呕吐、深大呼吸、呻吟和烦躁不安，并快速进展至精神萎靡。下面这张图是血气+电解质分析验单结果。酸碱度7.04（正常参考值7.35~7.45）,碳酸氢根2.9mmol/L（正常参考值18.5~24.5）,全血剩余碱-25.6mmol/L（-3~+3）。经过外院急诊和广院急诊两次救治后，严重代谢性酸中毒仍然难以纠正，血气如下：经全力纠酸，仍然无法纠正患儿的酸中毒，可以想象患儿酸中毒的严重程度。那么，为啥患儿的酸中毒如此严重、如此顽固呢？仔细分析这张血气，患儿的代谢性酸中毒为高阴离子间隙（AG）的代谢性酸中毒。阴离子间隙反应的是血液中存在除了HCO3-和CL-之外的阴离子的含量，常见包括乳酸、丙酮酸和其他有机酸等。而碳酸氢钠，主要用于纠正H+过多或HCO3-丢失所致的代谢性酸中毒，对这种有机酸所致的酸中毒效果并不好。顽固性、严重、高阴离子间隙（AG）的代谢性酸中毒+曾经的特征性皮疹，医生很快想到一个罕见病——多种羧化酶缺乏症。这种病只要及时补充生物素就能快速纠正代谢紊乱，是该病的特效药。反之，如果不能及时获得生物素，可能因为严重代谢性酸中毒而致命。生物素容易获得吗？很容易。因为生物素具有治疗脱发、生发作用，而且成本低、利润高，市场上容易获得。疗效有多快呢？来看各个时间点情况：（1）17:56，40ml-50ml/h的5%碳酸氢钠的补碱8小时后，查血气分析，酸中毒难以纠正：（2）20:26，开始给予生物素治疗；（3）23:30，复查血气分析，已经恢复大半：（4）次日06:25复查血气分析，已完全恢复正常：也就是说，超常规补碱8小时的情况酸中毒仍无法纠正。给予生物素治疗，只用了3个小时，血气基本上恢复正常，10个小时完全纠正代谢性酸中毒。广州妇儿中心的李秀珍教授曾总结该院15例多种羧化酶缺乏症患者，只有一例因为生物素获取困难，家长放弃治疗而死亡（2002年至2004年初国内生物素购买困难）。所有能及时使用生物素的患儿，均在24-48小时内纠正酸中毒和低血糖，神志转清，气促消失，2~3天皮疹消退，约1周后皮疹完全好转。而且，只需要每天吃一粒5mg的生物素，13例随访3~11年，仅有1例在1次发热、腹泻时出现轻度酸中毒，少许皮疹，把生物素剂量加大10mg/d，2天后症状消失。另外12例依从性好，坚持每天口服一粒生物素，定期随访，从未再复发。2022年07月14日334
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 我们身体中有一种强大作用的物质叫做“酶”，有了它我们身体才能够进行某些化学反应，有了它化学反应才能更高效的进行，它对于我们是至关重要的，所以，很多疾病往往就是因为它们而引起的。今天要说就是一种由于生物素酶引起，症状多样复杂，病死和致残率高的罕见病——生物素酶缺乏症。生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突变导致生物素酶活性下降，而引起的一种常染色体隐性遗传病。由于生物素的减少，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。近年来,随着遗传代谢病筛查技术水平的提高,BTDD不断被诊断。国外报道该病的发病率约为1:60000，多发于婴幼儿期。我国尚无大样本多地域发病率统计数据。01生物素酶缺乏症的病因由于编码生物素酶的BTD基因变异，生物素酶缺乏，小肠黏膜生物素吸收及转运障碍，机体生物素缺乏，依赖生物素的四种羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶）功能减弱，多种氨基酸、脂肪酸及糖代谢异常，引起神经、皮肤、免疫等多系统损害。02生物素酶缺乏症的病症BTDD临床表现复杂多样，缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统，单从临床表现难以确诊。1、早发型BTDD早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病，一般症状出现在出生后1周至10岁期间，平均发病年龄在3个月左右。①通常表现为神经系统症状，如肌张力低下、发育迟缓、感音性耳聋、癫痫、共济失调、进行性意识障碍等。其中约一半的患者出现共济失调、发育迟缓、结膜炎、以及视觉问题，包括视神经萎缩。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱；②皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹；③患者可能出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状；④此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、腹泻等；⑤感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时，常可导致不可逆损害。2、晚发型BTDD晚发型患者常于青春期发病，之前可能无任何症状，临床表型与早发型不同，通常表现为周围神经病，肌无力、痉挛性轻瘫，皮疹和眼部问题，如视力丧失和视力下降等，如不能及时治疗，常导致不可逆性损害。3、部分性BTDD可在各个年龄段发病，甚至可能不发病。患儿整体症状及体征相对较轻，仅在感染、饥饿等应急状态下起病。患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出现急性神经系统症状癫痫、意识障碍等，对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏症的诊断检查1.一般检查：急性期血常规化验常见全血细胞减少、粒细胞减少，稳定期常有贫血。急性期常见代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、电解质紊乱等。2.血液酰基肉碱谱检测：3-羟基异戊酰肉碱增高，游离肉碱不同程度降低，一些患者丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高。3. 尿有机酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸、甲基柠檬酸浓度增高，稳定期可能正常。4. 生物素酶活性检测：白细胞、皮肤成纤维细胞生物素酶活性显著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏症患者生物素酶活性为正常人的10%～30%，严重者低于正常人的1%。5. 血清生物素浓度测定：血清生物素水平降低。6.基因检测：BTD等位基因突变，可作为诊断依据。04生物素酶缺乏症的治疗1、生物素治疗生物素缺乏的问题需要进行终身给予生物素，并且从采取肌肉注射的方式逐渐改为口服，根据病情的具体情况调整相应的剂量。一般来说，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般会在45分钟之内生物素依赖的羧化酶活性也会不断地上升，能够改善症状并且原先尿液中异常代谢物也会逐渐消失。有的患者虽然治疗成功，但是还是会有神经系统后遗症留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、对症治疗只要生物素酶缺乏治疗之后病情已经趋向稳定，就不需要再进行饮食上的控制。但是，因为合并代谢性酸中毒或者是高氨血症的重症患者，还是要对蛋白质的摄入量进行限制，多补充葡萄糖，这样才能纠正酸中毒的问题。如果有轻度视神经萎缩的问题，可以戴矫正的眼镜，而听力受损的人可以佩戴助听器。05治疗药物以下是治疗生物素酶缺乏症的药物：1、维生素C (VitaminC）维生素C又称抗坏血酸。在人体内，维生素C是高效抗氧化剂，用来减轻抗坏血酸过氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化应力（oxidativestress）。还有许多重要的生物合成过程中也需要维生素C参与作用。2、复合维生素B (VitaminBCo．）复合维生素B为复方制剂，含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙。复合维生素B参与机体新陈代谢过程，为体内多种代谢环节所必需的辅酶和提供组织呼吸的重要辅酶原料。烟酰胺为辅酶Ⅰ及Ⅱ的组成部分，参与生物氧化，起递氢作用。维生素B6在体内与ATP生成具有生理活性的物质，为多种酶的辅基，参与氨基酸及脂肪的代谢。泛酸钙为辅酶A前体，参与糖、脂肪、蛋白质代谢，在代谢中起传递酰基作用。3、生物素（Biotin）生物素为B族维生素之一，又称维生素H、辅酶R，是水溶性维生素，也属于维生素B族，B7。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。4、甲钴胺（Mecobalamin）甲钴胺即内源性维生素B12，存在于血液、髓液中，与维生素B12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸-蛋白-脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。5、左卡尼汀（Levocarnitine)左卡尼汀即左旋肉碱（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。临床医生根据患者情况，可能给与其他的不同的维生素类药物。使用生物素治疗疾病的症状可能会消失，但，患者可能需要服用生物素一辈子。部分相关诊疗机构杨艳玲北京大学第一医院 儿科主任医师北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长;亚洲遗传代谢病学会理事。刘宇洁北京儿童医院 北京医学会罕见病分会早发罕见病学组学员致力于小儿内科及重症监护临床工作近三十年，尤其对于儿童危重症，新生儿常见疾病，危重症和疑难病的诊治积累了大量临床经验。参与系列图书《临床病例会诊与点评—儿科分册》的编写。预防与护理患者家族需进行遗传咨询以及产前诊断；患者本人生育前做好相关咨询与诊断；做好新生儿筛查，可以在无症状期或早期诊断出来，早发现早治疗，避免其他损伤。由于患者容易出现癫痫发作、共济失调和肌张力异常，要注意看护，防止摔伤等意外伤害。出现皮疹或脱发时，要注意保护皮肤，选择柔软、宽松的衣物，洗澡时避免水温过热，减轻对皮肤的刺激。生物酶素缺乏症的临床表现复杂多样，每6万名新生儿中就有可能有一例患者，如果不及早诊断，不及早进行治疗，将会影响到孩子的健康，甚至危及到生命！现在医学界高速发展，越来越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未来这些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日462
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 异戊酸血症是一种罕见的遗传病，新生儿期就可发病，患者的呼气和体液持续存在“汗脚”的特征性气味，并且这种疾病非常危险，致残率、致死率很高，需要早发现采取相应措施。异戊酸血症（isovalericacidemia，IVA）是由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A脱氢酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺乏引起，又称为异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症，是一种常染色体隐性遗传性有机酸血症。由于亮氨酸代谢缺陷，体内异戊酸及其代谢产物蓄积，引起代谢性酸中毒、多系统损害，致死率及致残率很高。据国外资料显示，异戊酸血症在不同人种发病率不同。德国人中发病率较高，为1/6.7万，我国缺少多地区大规模流行病学筛查数据，单中心50万例新生儿血串联质谱筛查数据结果推测我国平均发病率为1/16万。异戊酸血症病因异戊酸血症主要是由于IVD基因突变所致，目前已知突变超过45种。IVD是线粒体的一种四聚体黄素蛋白酶，属于乙酰辅酶A脱氢酶家族，在亮氨酸代谢的第三步异戊酰辅酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰辅酶A时发挥关键作用。IVD缺陷导致异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积。有机酸蓄积及酮体产生引起严重的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨，从而引起脑损伤等多脏器损害。异戊酸血症病症异戊酸血症主要分为急性新生儿型和慢性间歇型。1、急性新生儿型此型起病急骤且进展迅速，于1周岁内发病，可威胁生命。表现为出生后1～2周内表现为喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退，嗜睡或加重进展至昏迷。异戊酸蓄积可造成“汗脚”的特征性气味，查体可有肝大，化验提示代谢性酸中毒、低或高血糖、高氨血症、酮症、低钙血症及全血细胞减少。若患儿能度过新生儿期的急性发作，将会进展为慢性间歇型。2、慢性间歇型此型起病隐匿，1岁至成年都可发病，。患者发病前没有明显异常，仅表现为非特异性不能耐受空腹或发育落后。通常因为上呼吸道感染或摄入高蛋白质饮食诱发，发作主要表现为反复发生呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，异戊酸水平过高会出现“汗脚气味”，限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。还有部分患者发育延迟和不同程度的智力低下表现。异戊酸血症病症检查诊断辅助检查包括一般化验、尿有机酸分析、血氨基酸和肉碱谱分析、异戊酰辅酶A脱氢酶活性测定以及基因分析。1、一般化验血液及尿液常规、血气分析、血糖、氨、肝肾功能等检查对病情评估很有帮助，患者常合并代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少。2、尿有机酸分析异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸及其代谢产物都明显增高，急性发作期浓度可极度升高。3、血氨基酸和肉碱谱分析血异戊酰肉碱（C5），异戊酰肉碱（C5）/乙酰基肉碱（C2）比值明显升高。血片串联质谱分析可应用于新生儿异戊酸血症筛查。4、酶活性测定皮肤成纤维细胞或白细胞异戊酰辅酶A脱氢酶活性下降。5、基因检查IVD基因检出两个等位基因致病突变有确诊意义。根据主要病症如新生儿期急性发病，有喂养困难、反应差、快速发展为脑病表现，以及其他年龄出现反复呕吐、嗜睡和昏迷的患者可考虑此病的可能。根据患者急性发作期血生化检查发现代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低血糖和电解质紊乱等，可进一步提示有机酸血症的可能。尿有机酸分析异戊酰甘氨酸水平显著升高，血氨基酸和肉碱谱分析见血异戊酰肉碱（C5），异戊酰肉碱（C5）/乙酰基肉碱（C2）比值明显升高时，可临床诊断异戊酸血症。IVD基因突变分析可确诊。鉴别：需要与支链氨基酸代谢异常、线粒体脑肌病、尿素循环障碍，这三大类疾病相鉴别。异戊酸血症病症治疗异戊酸血症目前无法根治，治疗主要以控制病情为主，包括特殊饮食治疗以及药物治疗。1、饮食治疗患者必须控制天然蛋白质，减少亮氨酸摄取，需要补充特殊配方奶粉，给予患者足够蛋白质等营养素，保证生长发育需要。2、药物治疗急性期静脉点滴左卡尼汀，纠正酸中毒；缓解期口服左卡尼汀和甘氨酸，改善代谢状况。3、其他治疗对于昏迷和持续性严重酸中毒及高氨血症的危重症患者可应用血液透析治疗，快速排泄代谢毒物。部分诊疗机构北京大学第一附属医院杨艳玲教授、主任医师、研究员、博士生导师研究方向遗传代谢病的诊断与治疗。专业擅长遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。上海交通大学医学院附属新华医院韩连书博士、主任医师、教授、硕士生导师专业擅长：小儿内分泌和遗传代谢病，包括矮小症、性早熟、糖尿病、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症－I、II型及多种羧化酶缺乏症等有机酸血症等病。结语异戊酸血症是由基因突变所致，所以目前无法根治，主要通过治疗和饮食等方式控制病情，需要注意的是，此病大部分患者预后较好，发育正常，但约有一半的新生儿期发病的患者不能存活，这是很不幸的事。患者日常饮食需要科学合理，减少食用富含亮氨酸的食物，适宜吃些低蛋白饮食，多吃富含维生素和纤维素的食物。此外，需要注意避免患者长时间高强度运动、饥饿等，以免急性发作。2022年07月13日224
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 谷固醇血症(Sitosterolemia)又称植物固醇血症或豆固醇血症(phytosterolemia)，是一种罕见的植物固醇代谢障碍类疾病，属于常染色体隐性遗传。1974年Bhattacharyya和Connor首次报道了该病。目前，谷固醇血症的发病率尚不明确，早年对于该病认知不足，2008年文献回顾显示，全球仅有不足100例的报道[2]。但随着对疾病的认知，国内外文献报道也增多到约200例，其中我国患者20余例。01谷固醇血症的病因谷固醇血症的致病基因是ATP结合盒(ATPbindingcassette,ABC)转录体家族的两个成员ABCG5和ABCG8基因纯合突变或复杂杂合突变引起。ABCG5和ABCG8位于染色体2p21,其基因编码固醇的外体运体Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于肠道细胞的顶膜和胆管的小管膜，形成异源性二聚体后发挥调节固醇代谢(主要是植物固醇)的作用。正常饮食中，植物固醇可在肠道和肝脏中的ABCG5和ABCG8的作用下，将植物固醇排入肠道及胆道系统。在肠道抑制植物固醇的吸收，在肝脏内促进植物固醇排泄，从而保持血液内植物固醇的极低水平。ABCG5和ABCG8基因突变会影响植物固醇正常代谢，可出现植物固醇的过度吸收和排泄减少，引起植物固醇含量极度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血症有哪些表现谷固醇血症的患者差异性较大，部分纯合子突变患者终生可无症状，而另一部分患者则可能出现严重的高脂血症导致的早发动脉粥样硬化(AS)，甚至可早发心肌梗死致死。01植物固醇及胆固醇升高常规实验无法区分植物固醇与胆固醇，患者进行常规生化检查时血总胆固醇及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇常常明显升高。02皮肤黄色瘤是主要临床表现，且通常出现早，甚至有出生后第一年内出现[3]。常发生于患者的伸肌肌腱附着点，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘关节和膝关节等。03血液系统表现口型红细胞溶血、巨血小板减少症是谷固醇血症的特征性血液学表现，常伴有脾脏肿大和异常出血。04AS性心血管疾病当胆固醇和植物固醇水平升高都可能导致谷固醇血症患者早期发生心血管疾病。05其他国外有报道了2例肝硬化、关节炎或关节痛为首发表现的谷固醇血症患者。03相关检查01血液检查患者大多存在明显血液异常，患者的总胆固醇水平升高或正常。特征性表现为植物固醇含量明显升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、双氢胆固醇等，目前采用高效液相层析或气相层析-质谱的方法进行测定。02血细胞形态检查检查可发现本病口型红细胞增多、巨大血小板和血小板减少三联征的特征表现。03基因检测基因检测可明确致病基因ABCG5和ABCG8。04病理检查患者大部分具有皮肤黄色瘤，进行皮肤结节活检可发现大量的组织细胞吞噬脂质成分，形成泡沫细胞。但此项不是诊断必要检查。04临床诊断与鉴别谷固醇血症的诊断根据临床表现、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突变来诊断，其中血浆植物固醇明显升高是关键实验室诊断标准，通过检测致病基因可确诊。鉴别诊断：谷固醇血症主要是与其他血小板减少和溶血性贫血等疾病相鉴别。05相关治疗01饮食治疗严格限制患者植物固醇的摄入，常见的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麦胚芽、坚果、人造黄油、酥油和巧克力等，以及贝类和藻类。但生活中患者无法完全避免植物固醇的摄入，几乎每种植物性食物中都存在植物固醇。同时，还需要限制动物固醇的摄入，因为大部分患者同时会有胆固醇上升。02药物治疗包括胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，或胆汁酸螯合剂如考来烯胺。其中依折麦布是抑制肠道胆固醇吸收的药物。靶向NPC1L1，已被广泛用于高胆固醇血症患者，目前认为是治疗谷固醇血症最有效的药物。[3]对于依折麦布治疗不满意的患者，可以联合使用考来烯胺。他汀类药物对降低植物固醇水平无效。03手术治疗在接受部分或完全回肠旁路手术的谷固醇血症患者中血浆植物固醇水平降低。相关药物考来烯胺、依折麦布06部分相关诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师、教授、博士生导师擅长：遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。出诊科室：儿科出诊时间：周三上午周五全天具体时间以实际挂号为准北京协和医院朱慧娟主任医师、教授、博士生导师擅长：擅长内分泌代谢疾病的诊治。出诊科室：内分泌科出诊时间：周二~周四上午具体时间以实际挂号为准山东省立医院商晓红主任医师、医学博士、硕士生导师擅长：儿童矮小症、性早熟、糖尿病、先天性肾上腺皮质增生症、各类佝偻病等内分泌疾病；甲基丙二酸血症、戊二酸血症、枫糖尿病、异戊酸血症、线粒体病、高胰岛素血症、低血糖、低血钾等遗传代谢病的防治有研究。出诊科室：小儿分泌科出诊时间：周一全天周三全天具体时间以实际挂号为准患者组织：暂无总结01谷固醇血症是一个非常罕见的疾病，目前我们无法根治。通过控制饮食摄入以及药物的作用下，可以明显降低患者植物固醇以及胆固醇水平，改善患者的病情。02目前常规检查无法检测植物固醇水平，所以最主要的关键还是在于早期如何发现，给予诊断，从而改善患者预后。2022年07月13日154
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 半乳糖血症(galactosemia，GAL)是一种由于半乳糖代谢通路中酶缺陷所引发的常染色体隐性遗传代谢病。由于半乳糖代谢中有三种相关酶，所以半乳糖血症根据酶缺陷的类型分为3型，半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏型(GALT)、半乳糖激酶缺乏型(GALK)和尿苷二磷酸-半乳糖-4-表异构酶缺乏型(GALE）。其中GALT型半乳糖血症也被称为经典型半乳糖血症，属于比较常见的类型。据美国全国新生儿筛查结果，经典型半乳糖血症的发病率为1/4.8万。我国浙江省新生儿筛查数据显示，半乳糖血症总体患病率约为１/19万。半乳糖血症病因人体内半乳糖主要通过Leloir途径进行代谢。通常半乳糖在GALK、GALT以及GALE先后作用下生成1-磷酸葡萄糖，进入糖酵解途径，继而为机体提供能量。当Leloir途径中的酶发生缺陷时，体内的半乳糖只能通过焦磷酸酶旁路、半乳糖醇及半乳糖酸等途径进行代谢，但旁路代谢途径不能完全代偿Leloir途径，导致半乳糖及其旁路代谢产物堆积，引起半乳糖血症。。。。。半乳糖血症病症。。。。GALT的变异型甚多，该酶活性受累程度不一，GALK的变异型较少，GALE变异极为罕见。半乳糖血症的临床表现视病型及病程有较大差异，轻者可无临床症状，最严重者呈暴发型。1、急性病程多数患儿在出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现拒乳、呕吐、恶心、腹泻、体重不增加、肝大、黄疸、腹胀、低血糖、蛋白尿等，有上述表现者应考虑有半乳糖血症可能，需即施行有关实验室检查，若能及时检出及采取相应措施，否则可迅速出现白内障及精神发育障碍。2、轻型病程大多无急性症状，随年龄增长逐渐出现发音障碍、白内障、智力障碍以及肝硬化等。3、其他少见假大脑肿瘤，半乳糖在脑内积蓄继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高。03半乳糖血症检查诊断1、一般实验室检查常规实验室检查项目通常缺乏特异性，生化检测可见转氨酶升高、胆红素升高、低血糖、乳酸增高等，可能合并凝血功能障碍，血气分析可见不同程度的代谢性酸中毒。2、代谢产物检测尿液GC/MS有机酸分析可检测到不同程度升高的半乳糖醇、半乳糖酸，血液中可检测到半乳糖或1-磷酸半乳糖的量增多；血浆氨基酸分析可见多种氨基酸含量升高，主要包括瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、鸟氨酸等。目前很多国家已将半乳糖血症的筛查纳入新生儿筛查范围，通常是采用荧光定量方法检测新生儿足跟血滤纸片中的半乳糖含量。3、酶学检测可采取患儿外周血红细胞、白细胞、皮肤成纤维细胞或肝活检组织等进行GALT酶活性检测，患者的酶活性显著降低。4、基因检测可通过Sanger测序法直接检测GALT基因是否存在致病突变，或通过二代测序的方法进行外周血全基因或全外显子检测。根据临床症状及相关酶活性测定确诊。尿中葡萄糖水平正常而班氏试验阳性者可疑是半乳糖血症，结合红细胞内半乳糖代谢酶缺乏可确诊。如果产前怀疑胎儿可能有半乳糖血症，可通过羊膜穿刺术进行产前诊断，或出生时取脐带血检查红细胞内的酶活性。如果孕妇血半乳糖浓度升高，无论是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，均可对胎儿造成损害,包括永久性智力障碍。由于本病缺乏临床特异性，需注意与其他引起黄疸、肝肿大、肝功能异常的疾病相鉴别。半乳糖血症治疗目前没有有效治疗药物，主要是日常预防，禁止摄入半乳糖，部分症状需要给予对症治疗。1、日常预防目前比较有效的治疗方法是立即从婴幼儿饮食中去除半乳糖，目的在于防止智力低下、肝硬化、白内障及低血糖发生。用豆奶喂养，长大后也需严禁进食乳制品及含半乳糖食品，,其中包括一些蔬菜和水果，需要终生持续。2、对症治疗静脉输注葡萄糖、新鲜血浆，同时还需注意补充电解质。对合并败血病的患儿，医生会给予适当的抗生素，并给予积极支持治疗。相关诊疗机构中国人民解放军总医院韩英主任医师、教授、博士生导师擅长消化内科临床，包括食管、胃、肠、胰、胆系统疾患的诊断与治疗，疑难病的诊治。复旦大学附属儿科医院沈水仙主任医师、教授擅长小儿内分泌疾病如小儿糖尿病、矮小症、肥胖症、甲状腺疾病、性早熟、先天性肾上腺皮质增生症等。2022年07月13日253
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD）是尿素循环障碍中最常见的一种遗传性代谢病，是由于鸟氨酸氨甲酰转移酶（ornithinetranscarbamylase，OTC）基因突变导致的一种以血氨增高为主要表现的遗传代谢性疾病，也被称为“高氨血症2型”。OTCD的平均发病率为7.1/10万，早期估算OTCD发病率为1/1.4万活产儿，因为该病为X连锁不完全显性遗传代谢病，男性患者较女性多见。OTCD的病因是什么▲OTC是一种线粒体酶，在胞质中合成。转入线粒体后，将氨甲酰基磷酸和鸟氨酸催化转化为瓜氨酸，再运输至胞质参与尿素循环的其他生化反应。▲由于鸟氨酸氨甲酰基转移酶（Xp2.1）基因突变，导致OTC活性降低或者丧失，瓜氨酸合成障碍，尿素循环中断，使得尿素不能正常代谢，出现高血氨，从而引起中枢神经系统功能障碍及血、尿中多种有机酸代谢异常。▲又由于瓜氨酸合成障碍，大量的氨甲酰基磷酸进入胞质，增加了嘧啶的合成，抑制了乳清酸磷酸核糖转移酶活性，导致乳清酸在体内蓄积，尿中乳清酸排泄增多。高血氨对神经系统有较大毒性，干扰脑细胞能量代谢，引起脑内兴奋性神经递质减少，抑制性神经递质增多，这是神经系统损伤的基础病症OTCD患者可以在任何年龄阶段发病，临床主要分为早发型和晚发型两种。早发型早发型OTCD临床表现缺乏特异性，起病时间一般为生后63h，多为12〜240h；出生时大多正常，通常于蛋白质喂养后发病，首先表现为喂养闲难，如拒乳或呕吐，之后迅速出现呼吸闲难、抽搐或昏迷等症状，严重程度常与血氨水平密切有关。迟发型迟发型OTCD患儿在高蛋白饮食、饥饿、感染等应激状态下可诱发急性发作，临床表现差异大，患儿可表现为拒食高蛋白食物,或进食高蛋白食物后出现频繁呕吐、神经系统症状和精神症状，可出现共济失调、癫痫、易激惹、攻击性行为和智力低下等，甚至出现昏迷，因此临床极易误诊为脑炎或脑膜炎，常遗留严重神经精神损害或死亡。OTCD相关检查常规检查血氨升高，其峰值水平与病情严重程度及预后密切相关：①血氨＞100μmol/L时，可表现为兴奋及行为异常；②血氨＞200μmol/L时，可表现为意识障碍、惊厥；③血氨达到400μmol/L以上时，将出现昏迷、呼吸困难、智力低下，甚至猝死。尿有机酸检测气相色谱质谱检测（GC/MS）尿乳清酸和尿嘧啶排出明显增加。血氨基酸检测血瓜氨酸水平降低，谷氨酸水平增高，也有部分患者血瓜氨酸水平正常。肝细胞OTC的酶活性分析OTC在肝组织和小肠粘膜中表达，通常男性患者或者女性发病者酶活性为正常人的5％～25％。基因致病性变异分析男性患者发现携带半合子致病性变异；女性患者中携带一个致病性变异（与X染色体失活有关）的。诊断＆鉴别依据典型临床特征、家族史和支持性实验室结果进行诊断：▲临床特征①新生儿男性患儿可表现为急性新生儿脑病和低体温；②儿童、青少年或成人（男性或女性）存在脑病或精神病发作，包括不稳定行为、意识障碍、谵妄等。▲家族史男性患儿生后第1周因“败血症”或不明原因的嗜睡、拒绝进食、呼吸急促、存在脑病或精神病发作（发作性呕吐、不稳定行为、意识障碍、谵妄等）而死亡。▲实验室检查血氨增高、血瓜氨酸降低、尿乳清酸增高是典型的OTCD的生化表型，但如果血瓜氨酸、尿乳清酸正常，则需进行肝细胞的OTC的活性测定和（或）进行OTC基因致病性变异的分析。▲鉴别需要与尿素循环障碍中的其他疾病、有机酸血症、感染、肝脏病变、Reye综合征等其他可引起高氨血症的疾病相鉴别。治疗目前此病尚无特效治疗方法，主要以控制饮食，减少蛋白质摄入，降低血氨产生，避免出现高氨血症，利用药物促进血氨代谢。急症治疗患者出现脑病和高氨血症时需给予紧急治疗。①使用苯甲酸钠、苯丁酸钠、精氨酸等可清除体内毒性产物，严重高氨血症患者，可通过血液滤过透析迅速降低患者血氨；停止蛋白质的摄入②停止蛋白质摄入，保证能量供给，保证大便通畅，减少肠道产氨。根据情况可适当给予抗生素，抑制肠道菌群繁殖。③纠正电解质紊乱，维持酸碱代谢平衡：预防出现脱水、电解质紊乱，丙戊酸钠、阿司匹林等药物可诱发或加重高氨血症，治疗时应注意避免使用。缓解期治疗以长期饮食疗法为主，低蛋白饮食是治疗的基础，可用药物建立代谢旁路以排出过多的氨，如精氨酸、苯甲酸钠和苯丁酸钠等。血液透析当药物治疗效果欠佳时，需考虑尽快透析治疗。活体肝移植治疗大约50%的先天性高氨血症是由OTCD引起，而肝脏移植已成为治疗先天性高氨血症最为有效的手段，但在某些情况下高氨血症导致的神经系统损伤即使在进行肝脏移植手术后似乎也并不能得到有效的改善，因此高氨血症初期的治疗比如低蛋白饮食、药物治疗等十分重要，并需要选择恰当的时机及早进行肝脏移植手术。基因疗法国外已在对动物进行试验，基因疗法被认为是治疗OTCD的一种可能。相关药物苯甲酸钠、苯丁酸钠、苯丁酸甘油酯、精氨酸、门冬氨酸鸟氨酸（进入医保）等。部分相关诊疗机构1、河南省儿童医院李东晓主任医师、儿科博士专业擅长：神经遗传病、遗传代谢病的基因诊断、治疗及遗传咨询。如精氨酸血症、甲基丙二酸尿症、线粒体病、糖原累积病、粘多糖贮积症、丙酸尿症、戊二酸尿症、苯丙酮尿症、同型半胱氨酸血症、高氨血症等。出诊科室：神经遗传代谢病专病门诊出诊时间：周二下午具体时间以实际挂号为准2、首都医科大学附属北京友谊医院贾继东主任医师、教授、博士生导师擅长：各种慢性肝炎的系统诊治，对少见和疑难的自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病、酒精或药物性肝病、遗传代谢性肝病以及肝移植手术前后的内科学问题有较高的学术兴趣和临床经验。出诊科室：肝病中心出诊时间：周四上午具体时间以实际挂号为准2022年07月13日810
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 目的了解气相色谱-质谱技术检测尿有机酸水平诊断的遗传代谢病患儿的氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢病疾病谱。方法回顾性分析2005年1月至2021年12月上海交通大学医学院附属新华医院诊断为遗传代谢病的2461例患儿的疾病谱，患儿均通过气相色谱-质谱尿有机酸谱检测，并结合血串联质谱氨基酸及酰基肉碱检测结果及基因变异检测结果诊断。结果2461例患儿中男1446例，女1051例，共有32种遗传代谢病，其中氨基酸代谢病10种662例（26.9%），常见的前6种疾病为高苯丙氨酸血症、希特林蛋白缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、枫糖尿病、尿黑酸尿症及酪氨酸血症-Ⅰ型；有机酸血症17种1683例（68.4%），常见的前6种疾病为甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症-Ⅰ型、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症及多种羧化酶缺乏症；脂肪酸β氧化代谢病5种116例（4.7%），常见的前2种疾病为多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症和短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症。结论气相色谱-质谱技术尿有机酸谱检测诊断的疾病中有机酸血症最常见，然后为氨基酸代谢病及脂肪酸氧化代谢病。GC-MS尿有机酸谱检测技术是通过检测物质的质荷比对物质进行定性和定量检测，主要是通过检测尿液中数十种有机酸水平的高低，判断是否为IMD。尿有机酸谱检测技术被认为是筛查IMD、确定诊断有效的方法之一。国内虽相继报道了一系列有关应用尿有机酸谱检测技术对IMD疑似患儿筛查和诊断方面的研究成果，但多集中于对某一地区IMD发病的筛查，且病例收集时间短，IMD疑似病例总数少，疾病种类少，研究结果存在一定的选择局限和偏倚。本研究利用GC-MS诊断IMD2461例，显示32种氨基酸、有机酸及脂肪酸氧化代谢病，诊断率为5.4%，揭示了此项技术在IMD患儿中的疾病谱。由于本研究对象并未覆盖全国各地区患儿，缺乏严格的纳入及排除标准，并不能完全代表我国IMD在儿童中的分布情况，仍需扩大研究区域及样本量，进一步研究。虽提倡精准医疗，但质谱检测技术在IMD诊治中的地位仍无可替代。本研究通过GC-MS尿有机酸谱检测技术诊断的较常见的10种疾病分别为甲基丙二酸血症、高苯丙氨酸血症、丙酸血症、戊二酸血症-Ⅰ型、希特林蛋白缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、枫糖尿病、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、异戊酸血症和3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症。本研究IMD疾病谱与其他地区报道有所差异，可能与各地区遗传病患病率不同有关，但甲基丙二酸血症仍为最常见的IMD，这与既往报道相同。本研究发现部分IMD仅依据尿有机酸检测可诊断，包括3种氨基酸代谢病（高苯丙氨酸血症、枫糖尿病及酪氨酸血症-Ⅰ型）和17种有机酸血症。而有些则需尿有机酸水平结合血氨基酸或酰基肉碱谱水平才可诊断，包括3种氨基酸代谢病（希特林蛋白缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症及精氨酸血症）和5种脂肪酸氧化代谢病（多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、肉碱转运障碍及中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症）。部分IMD患儿体内产生较多有机酸，由尿液排出，导致尿有机酸水平显著增高，部分IMD表现为同一种氨基酸或酰基肉碱异常，仅依据血液氨基酸及酰基肉碱谱水平异常不能诊断，可通过尿有机酸水平异常诊断。如甲基丙二酸血症与丙酸血症血中丙酰肉碱均增高，单纯依靠丙酰肉碱水平增高难以鉴别，通过尿有机酸检测，甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高提示甲基丙二酸血症，甲基枸橼酸及3-羟基丙酸增高提示丙酸血症，可对二者进行鉴别和诊断。3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症及β-酮硫解酶缺乏症患儿血酰基肉碱检测均表现为3-羟基-异戊酰肉碱增高，但这4种疾病表现为不同的尿特异有机酸增高，可通过尿特异有机酸水平异常进行鉴别和诊断。不同类型酪氨酸血症均有血酪氨酸水平增高，单从血氨基酸水平难以鉴别疾病类型，通过尿琥珀酸丙酮增高可诊断酪氨酸血症Ⅰ型。部分IMD表现为血氨基酸或酰基肉碱水平正常，可通过尿有机酸检测诊断。如丙二酸联合甲基丙二酸尿症患儿血酰基肉碱水平正常，但尿液有机酸中丙二酸、甲基丙二酸及甲基枸橼酸水平增高，故诊断。尿黑酸尿症、甘油酸激酶缺乏症、甲羟戊酸尿症、延胡索酸尿症、海绵状脑白质变性等遗传性代谢病仅表现为尿有机酸水平异常，通过检测尿液中尿黑酸、甘油酸、甲羟戊酸内酯、延胡索酸、N-乙酰天冬氨酸等有机酸水平作出诊断。综上所述，GC-MS尿有机酸谱检测提示的IMD以甲基丙二酸血症、高苯丙氨酸血症、丙酸血症、戊二酸血症-Ⅰ型、希特林蛋白缺乏症、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症、枫糖尿病、多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、异戊酸血症和3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症多见。临床诊疗过程中，如表现为反复呕吐、抽搐、嗜睡、无体格畸形的发育落后、智力落后、肌张力异常、肝脾肿大等，实验室检查提示反复低血糖、酸中毒、高血氨、高乳酸血症、肝功能异常、电解质紊乱及肌酸激酶增高等患儿需要考虑IMD。鉴于大部分IMD无特异的临床表现，且部分IMD同时存在尿有机酸及血氨基酸或酰基肉碱异常，故对于临床IMD疑似患儿需要同时送检尿GC-MS有机酸检测及血串联质谱氨基酸及酰基肉碱检测。本文刊于：中华儿科杂志，2022,60(6):522-526DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220117-000562022年07月13日905
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 遗传代谢病（InheritedMetabolicDisorders）属于出生缺陷的范畴，由于基因突变导致酶、受体、载体及膜泵生物合成缺陷，机体糖、蛋白、脂肪和微量元素代谢障碍，导致多脏器疾病。遗传代谢病危害严重，多见神经精神异常、代谢紊乱、酮症、严重呕吐、肝损害、心功能损害、肾损害，一些患儿伴特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等。严重患儿于新生儿期发病，少数于学龄---成年发病，表现为急性或慢性脑病，造成痴呆、脑瘫，甚至死亡。随着生化及基因诊断技术的提高，对遗传代谢病的识别能力进步迅速，迄今，已命名的遗传代谢病达1000多种，总体患病率高达1/3000，如果按照中国每年1600万新生儿来计算，每年有5300名遗传代谢病患儿出生，约每天新增15名儿童。其中很多疾病可以获得有效治疗，通过药物、饮食、细胞移植、脏器移植获得良好的生存质量，早期诊断、早期治疗是改善预后的关键，新生儿筛查是重要的防线。在新生儿IMD筛查领域，串联质谱技术（MS/MS）可以分析血液中多种化合物的浓度，通过一次检测便可以知道代谢产物数值是否在正常范围，只需数滴血通过一次检测，在几分钟内检测数十种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢紊乱的疾病。是一种高灵敏性、高特异性、高选择性及快速检测的技术。MS/MS用于筛查新生儿IMD已经广泛地应用于西方国家。早在1953年，德国Bickel医生首创使用饮食疗法治疗苯丙酮尿症，并提出了新生儿疾病筛查的概念，以及早期诊断对治疗遗传性代谢病的重要性；1961年美国Guthrie医生建立采用干血滤纸片血样测定血中苯丙氨酸浓度，这一方法简便且方便运送，为开展大规模人群筛查提供了手段。苯丙酮尿症的新生儿筛查为遗传性代谢病的防治提供了典范。虽然这类疾病通常会产生严重的后果，但如果能采取预防措施，以敏感、特异、安全、经济的技术，在疾病发作前即给予早期诊断和治疗，可以预防伤残的发生。我国于1981年开始了苯丙酮尿症、先天性甲状腺功能低下症的新生儿筛查。21世纪初上海和浙江等地引进了串联质谱技术，应用于新生儿筛查与高危筛查，在多种氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病的诊断与治疗方面积累了丰富的经验。经过40年的探索，中国的新生儿疾病筛查经历了从自发开展到有序、系统规划组织的过程。筛查的疾病病种也逐步增多，由最初苯丙酮尿症一种增加到目前的数十种，新生儿疾病筛查的方法也越来越灵敏、可靠，串联质谱技术的发展为逐渐向一次实验检测多种疾病的模式转变提供了可行有效的手段。根据产物分子量大小，可将遗传代谢病分为小分子病和大分子病，前者主要包括氨基酸代谢异常、脂肪酸代谢异常、有机酸代谢异常等；后者主要包括溶酶体贮积症、过氧化酶体病、线粒体病等。其中，氨基酸代谢异常、有机酸代谢异常、脂肪酸代谢异常可通过血液中氨基酸、酰基肉碱等小分子物质的检测实现筛查和辅助诊断。氨基酸代谢异常，也称氨基酸血/尿症，当基因突变导致蛋白质代谢路径中关键酶发生功能性损伤导致的氨基酸合成和分解代谢异常。氨基酸代谢异常通常不影响胎儿的子宫内生长发育或分娩，早期可无体征或只出现轻度精神运动发育迟滞，直到发病2～3年后才有明显症状。典型疾病包括苯丙酮尿症、四氢生物喋呤缺乏症、枫糖尿病、同型半胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等，临床实验室通过对血中氨基酸例如苯丙氨酸(PHE)、亮氨酸(LEU)、甲硫氨酸(MET)、酪氨酸(TYR)、鸟氨酸(ORN)、瓜氨酸(CIT)、精氨酸(ARG)浓度测定以上下游产物比值实现疾病筛查。有机酸代谢异常，也称有机酸血/尿症，是氨基酸降解、糖酵解、脂肪酸氧化等分解代谢过程中产生的中间产物(羧基酸)在体内异常蓄积导致的多器官损伤，常表现出代谢性酸中毒、血氨升高等症状。常见的有甲基丙二酸血症、丙酸血症、戊二酸血症I型、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、生物素酶缺乏症等，临床实验室可通过对血中氨基酸和肉碱例如MET、丙酰肉碱（C3）、C3与乙酰肉碱C2比值(C3/C2)、戊二酰肉碱(C5DC)、异戊酰肉碱(C5)、3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)等指标提示疾病。脂肪酸代谢异常，是脂类在体内合成、分解、消化、吸收和转运异常导致人体能量代谢降低，导致患者出现疲乏无力、头晕眼花、心律失常、低血糖或者糖尿病、高脂血症等症状，严重者会影响到患者的生命。脂肪酸和支链氨基酸代谢时，肉碱和脂肪酸结合，以酰基肉碱的形式通过线粒体膜进行氧化供能，因此在MS/MS中检测酰基肉碱作为脂肪代谢的指标。常见的脂肪酸代谢异常有原发性肉碱摄取障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A缺乏症等，临床实验室通过对血中酰基肉碱例如游离肉碱C0，短链酰基肉碱C2、C3、C4、C5,中链酰基肉碱C6、C8、C10、长链酰基肉碱C12、C14，极长链酰基肉碱C16、C18等浓度水平测定进行判断。小分子代谢异常是提示遗传代谢病的实验室首要指标，但作为一种遗传性、终身性疾病辅助诊断，检测结果的分析需要考虑临床和样本的一些影响因素，例如早产、母亲营养状况、药物治疗、饮食/随机/饥饿状态、心肝肾功能异常、危象期/非危象期、样本污染、检验误差等。随着MS/MS、气相色谱-质谱（GC-MS）等生化分析技术以及酶学、基因检测等技术在临床上的广泛应用，越来越多的遗传代谢病得以确诊。2022年07月13日625
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