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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 1. 会出现哪些临床表现？在新生儿到成年各个年龄发病。婴幼儿期发病的患者常因应激因素诱发急性代谢紊乱，出现四肢无力、嗜睡、呕吐、抽搐，严重者昏迷，发生瑞氏综合征、脑病、心肌病及心源性猝死。幼儿期到成年的患者最常见的异常是肌肉病及心肌病，表现为四肢无力、运动不耐受、肌肉疼痛，伴随脂肪肝、代谢综合征、心肌病、心律失常。成年患者即使自觉没有异常症状，仍有发生心源性猝死的风险。成年女性患者妊娠期及产褥期易发生脂肪肝、心肌病及心律失常，导致胎儿及孕产妇死亡。母乳喂养的婴儿，如果母亲患原发性肉碱缺乏症，会导致婴儿母源性肉碱缺乏。患者可发生急性代谢危象，严重者猝死，需急诊治疗。2. 什么是原发性肉碱缺乏症？原发性肉碱缺乏症是由溶质载体家族蛋白22成员5基因突变导致的一种常染色体隐性遗传代谢病。3. 怎样确诊？原发性肉碱缺乏症通过血液、尿液代谢物检测及基因分析确诊。也可以进行新生儿筛查或高危筛查，在无症状时期或疾病早期诊断。建议患者的同胞及其他家庭成员进行基因突变携带者检测。患者父母再次生育前，应到有条件的机构进行遗传咨询。母亲再次妊娠时可进行产前诊断。4. 怎么治疗？患者需要终生补充左卡尼汀，预后较好。母源性肉碱缺乏症婴儿，母亲在母乳喂养期间需要口服左卡尼汀。鼓励进食牛羊肉等肉碱含量较高的天然食物，避免长时间剧烈运动及饥饿，预防急性发作。需经常检测血氨、血糖、血脂、肝肾及心肌功能、血液游离肉碱及酯酰肉碱谱，以调整左卡尼汀剂量。5. 找谁看病？可以到儿科和神经内科找专家看病，北京大学第一医院儿科专家是杨艳玲和熊晖，神经内科门诊专家是张巍、王朝霞、袁云、赵亚雯、俞萌。通过以下方式预约：① “北京大学第一医院服务号” 微信公众号；②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”；③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台114网上预约挂号- 北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com，实名注册后预约；④电话预约：(010)114。2020年01月22日
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述原发性肉碱缺乏症是由于SLC22A5基因突变，导致肉碱转运蛋白功能缺陷使肉碱严重缺乏所致罕见的常染色体隐性遗传病，是一种与细胞线粒体有关的、少见的疾病。在正常情况下，人体内肉碱储存量约20克，并通过摄食、体内合成、肾及重吸收途径维持动态平衡。当摄取不足、合成减少或肾脏再吸收障碍时，就可能发生肉碱缺乏症。原发性肉碱缺乏症属于遗传性疾病，较为少见；继发性肉碱缺乏症比较常见。国内该疾病发生率约为十万至百万分一以下，已经被列入国家卫生健康委员会等5部门联合制定的《第1批罕见病目录》。二、临床表征原发性肉碱缺乏症可自新生儿至成年发病，临床表现多样，主要表现为肌肉、肝、心肌损害，可分为肌肉型肉碱缺乏症、全身型肉碱缺乏症、心肌病等。此症主要造成心肌、中枢神经系统及肌肉骨骼三方面的症状。1.肌肉型肉碱缺乏症多在青少年时期起病，表现为运动不耐受、易疲劳、近端肌无力、肌痛、学习困难等，部分患者有食欲减退、呕吐、腹痛、胃食管反流、便秘，免疫力下降，反复感染，营养不良。2.全身型肉碱缺乏症多在婴幼儿期起病，常见表现为喂养困难、无力、肌张力低下、智力运动发育迟缓等。部分患儿有食欲减退，恶心，呕吐，呼吸急促，嗜睡，便秘。3.心肌病患者心肌脂肪变性，可出现肥厚型心肌病或扩张型心肌病，呼吸困难，水肿，心悸，心功能不全。常有家族倾向，如不明原因猝死及心肌病史。三、遗传模式为体染色体隐性遗传，致病基因为SLC22A5，定位于5号染色体q23.3区域。如果父母是此症带因者，各带1条有缺陷基因的染色体，另一条染色体上的基因正常显性基因，所以不会发病；下一代不分男女，每胎有25%的机率为患者，50%的机率是跟父母一样的致病基因带者，25%的机率正常。四、预后患者需要终身使用肉碱治疗，并避免饥饿及禁食的情形发生;若未损害脑中枢及发展的情形，通常患者的预后极佳，学习表现将不会比一般的孩子差。2019年09月22日5590
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库尔班江·阿布都西库尔副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 【本文较专业，慎重购买】糖基化是通过酶的催化，糖和蛋白（或脂肪）结合形成糖蛋白（或糖脂）的生物化学过程。糖基化过程在正常器官及神经系统发育过程中至关重要。糖基化的生理过程非常复杂，需要100多个步骤，每个步骤需要相应酶的催化才能完成。先天性糖基化障碍的患者通常存在一种糖基化酶的功能缺陷，出现异常糖基化的蛋白（或脂肪），导致功能异常的糖蛋白（或糖脂），从而出现相应的临床表现。图一显示糖基化组装过程在细胞浆及内质网代谢通路和相关基因。 MPDU1基因编码甘露糖-磷酸-多萜醇利用缺陷1蛋白（Mannose-P-dolichol utilization defect 1 protein），MPUD1基因缺陷导致MPDU1先天性糖基化障碍（MPDU1-CDG，旧称先天性糖基化障碍If型），全世界已报道5位患者，表现有严重的发育落后，全身皮肤鳞片状并发红、惊厥及肌张力减低。图一表示MUPD1基因突变导致的糖基化通路障碍位置以及收影响的下游糖基化组装过程2019年08月20日1311
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牟方祥副主任医师 重庆医科大学附属第一医院金山医院 普通内科 在备孕期及孕期补充叶酸现在已经成为常识了，同时很多准妈妈也在补充叶酸的同时做了叶酸代谢基因检测，今天我就来给大家讲一下这个叶酸代谢基因检测和其结果的意义。叶酸是一种水溶性B族维生素，它不仅对机体正常代谢起到重要作用，还与一些慢性病和先天缺陷性疾病有关。人体缺乏叶酸，会导致巨幼红细胞性贫血、全身无力、抑郁和多发性神经疾病。对于孕妇来说，缺乏叶酸可以导致胎儿神经管缺陷或流产。神经管缺陷开始出现的时间是在妊娠后的前几天或者前几周，而大多数女性则是在这段时间过去很久之后才感觉到她们已经怀孕。而叶酸缺乏是导致新生儿出生缺陷的主要原因之一，导致机体缺乏叶酸有两个方面的原因：一是叶酸摄入量不足，二是由于遗传（基因）缺陷导致机体对叶酸的利用能力低下（叶酸代谢通路障碍）。而通过基因检测手段，可以诊断出人体内的叶酸代谢通路是否正常。大量研究证实，通过基因检测技术手段，对人体MTHFR基因及MTRR基因做检测，可以及早发现不同个体对叶酸的吸收利用水平，从而筛查出容易引起叶酸缺乏的高危人群，实现个性化增补叶酸（因人而异地确切给出叶酸补充计划和补充量），从而增强叶酸补充依从性，同时加强产前检查，以降低新生儿出生缺陷风险。由此可以看出，对MTHFR基因、MTRR基因及其相关位点的检测，可以直接发现被检测者叶酸代谢方面的遗传缺陷（即叶酸的利用能力），从而根据风险高低（相关代谢酶的活性程度）建议更准确的补充方式及补充剂量。2019年07月26日8022
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述戊二酸血症(GA)分为两型。第一型（GA-Ⅰ）是戊二酰辅酶A脱氢酶缺陷，导致赖氨酸、羟赖氨酸及色氨酸代谢异常，大量异常代谢产物戊二酸、3-羟基戊二酸在组织及血液内堆积而致病，主要以神经症状为主要表现；是一种常染色体隐性遗传病。第二型（GA-Ⅱ）是线粒体多种脱氢酶活性缺损，导致代谢异常疾病， 也称复合型脂酰辅酶A脱氢酶缺陷病（MADD），是一种严重的代谢疾病，治疗难度大。本文重点简述GA-Ⅰ。二、临床表现在婴儿期的晚期呈现出症状，包括神经症状如运动困难、渐进式的手足舞蹈症、肌低张力到僵硬、麻痹、角弓反张(四肢向外翻转，身体呈弓状)等，也可能会有癫痫或昏睡昏迷的急性发作。患者在两岁之前无明显异正常。在第1次急性病时，常误认为癫痫，脑炎等。患儿可能遭受严重脑部损害却被误认为脑性麻痹。在首次发病后,可能会不醒人事或昏睡好几个小时。可有焦躁不安、无食欲，嗜睡和肌张力低，身体不适后，大脑可能很快地开始受到受伤。血液有机物异常，如血糖过低，中度到重度的酸中毒；晚期出现高血氨等机能严重失常。GA-Ⅰ目前无法治愈，仍以避免急性发作与症状控制为主。患儿需要限制赖氨酸和色氨酸的摄取，才不会导致中间毒性产物过量的累积。目前已有戊二酸血症第一型专用的特殊奶粉。三、诊断主要是检测患儿尿液或血液中有机酸的含量。患儿尿液中戊二酸、3-羟基戊二酸排泄量比一般人高。血液中戊二酸也会升高；可能有低血糖、高血氨、血液中转氨生升高以及代谢性酸中毒。血液中的胺基酸正常。白细胞或皮肤成纤维细胞戊二基辅A去氢活性为主。胎儿的诊断羊水中戊二酸量也可能提高。四、遗传学诊断与咨询（一）遗传学诊断1. GA-Ⅰ属于单基因病，是常染色体隐性遗传。是由于戊二酰辅酶A脱氢酶编码基因GCDH 突变，导致酶缺陷所致。2. GCDH 位于19号染色体（19p13.2）上，有15个外显子；该基因有160余种突变类型，其中绝大部分为错义突变。GCDH突变有遗传异质性在不同的种族与地区有热点突变。第10个内含子的c.1244-2A>C剪切突变点可能是中国人群的热点突变。3.本病的基因型与生化表型有相关性。纯合型患者的酶活性相对最低，相应生化改变也更明显；复合杂合性酶活性中等降低。临床表型、生化表型与基因型之间没有明显相关性。4.首选诊断是外周血基因组检测。（二）遗传学咨询1.按常染色体隐性遗传方式进行遗传咨询，提供遗传风险信息。2.患者双亲一般不发病，均为基因携带者。 3.患者的同胞有1/4的发病；同胞中有3/4的表型正常，1/2的为基因携带者。戊二酸血症II型介绍戊二酸血症II型（GA Ⅱ）是线粒体多种脱氢酶活性缺损导致的代谢异常疾病，因此，GA Ⅱ又称“复合型脂酰辅酶A脱氢酶缺陷病（MADD）”。病因是电子转运黄素蛋白（ETF）或电子转运黄素蛋白脱氢酶（ETF2DH）缺陷导致多种脂肪酸、支链氨基酸等代谢障碍。重型可导致新生儿或幼儿期死亡，轻型者（迟发型）可在任何年龄发病，以进行性脂肪沉积于肌组织为主要表，用维生素B2治疗预后良好。本病为常染色体隐性遗传疾病。ETF有ETFα和ETFβ两种亚结构，导致本病的基因变异位点有3个；从临床发病率和表现型来看，此3种变异并无显著差别。基因信息如下。GAⅡ的临床症状临床上，GAⅡ 主要分为“新生儿发病型”和“迟发型”两大类。近来，年长儿或成人后表现出肌肉异常等特征的病例逐渐增多。因此迟发型又被分为“中间型”和“骨骼肌型”两类。新生儿型 生后数日内出现哺乳困难、呼吸急促、低血糖、高氨血症的症状，多数患者治疗无效死亡。此型患儿多有特殊样貌，合并多发性肾囊肿等。中间型乳幼儿期后发病。患者出现间歇性发作的无力、呼吸急促、低血糖、酮症酸中毒、高氨血症等。发病后，多有神经系统后遗症，猝死病例也有报道。骨骼肌型年长儿或成人后发病，表现为全身疲倦、肌张力低下、肌痛等症状。患者一般智力正常，治疗预后也较好。2019年05月09日5661
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述甲基丙二酸血症（MMA）也称甲基丙二酸尿症，是一种常染色体隐性遗传病。由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(MCM,维生素B12无反应型)或辅酶腺苷钴铵缺乏(Cbl,维生素B12反应型)，使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸在血中蓄积所致。临床上根据酶缺乏类型分为MCM缺陷型（Mut型）及维生素B12代谢障碍型（cbl型）两大类。Mut型又根据MCM酶活性是否完整或部分缺失若干亚型。缺乏特异性临床表现，个体差异大。临床主要表现为严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多，常伴中枢神经系统症候。早婴期起病。我国的发病率为(1.2~3)/10万。MMA是我国有机酸血症患者中最常见的类型，以合并型多见，约为60%~80%，其中cblC亚型占95%。二、临床表现病儿对蛋白质不能耐受，有阵发性的严重酮酸中毒出现，小儿有严重的呕吐、脱水、呼吸深快、嗜睡，严重者出现昏迷甚至死亡。慢性酸中毒小儿骨质疏松，外伤后易发生骨折，发育落后、进行性智力低下、惊厥和脑电图异常。血中性粒细胞和血小板减少，低血糖，血和尿中甲基丙二酸含量增加。此外病儿常有肝肿大、抵抗力差、易患病及感染易诱发严重酸中毒。三、发病机制遗传性甲基丙二酸血症有多种生化缺陷。主要有一下几种缺陷1.2种变位酶酶蛋白缺陷产生的完全性变位酶缺陷(mut0)和部分缺陷(mut-)。2.2种腺苷钴胺素合成缺陷即线粒体钴胺素还原酶(cblA)缺乏和线粒体钴胺素腺苷转移酶(cblB)缺乏。3.3种由于胞浆和溶酶体钴胺素代谢异常引起的腺苷钴胺素和甲基钴胺素(MeCbl)合成缺陷(cblC，cblD，cblF)。患者为遗传缺陷mut0、mut-、cblA和cblB时，仅有甲基丙二酸血症，临床表现相似。缺陷为cblC，cblD，cblF时，产生甲基丙二酸血症和同型胱氨酸尿症。四、遗传学诊断与咨询（一）分子遗传学诊断MMA为常染色体隐性遗传。由于MCM自身缺陷或其辅酶腺苷钴胺素生成障碍所致，有Mut、cblA、cblC、cblD、cblD-2及cblF等亚型。1.Mut亚型致病基因是MUT ，该基因突变有240余种，以错义或无义突变最多。大多数家系有独特的突变。基因型与临床表型的相关性差异较大。2.cblC亚型致病基因是MMACHC。该基因突变导致维生素B12代谢受阻而致病。该基因突变有70余种，大多数为错义或无义突变，部分为缺失突变。（二）遗传咨询按照常染色体隐性遗传方式咨询，提供遗传风险信息，用高通量测序技术（NGS）检测其具体的基因突变。1.患者父母均为基因携带者，不发病。2.患者的同胞中，1/4的发病，1/2的为致病基因携带者，3/4的表型正常。3.患者与正常人婚配，的子女均为基因携带者；若患者与基因携带者婚配，子女中1/2的会发病。2019年04月26日7141
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窦肇华主任医师 北京家恩德运医院 遗传咨询科 一、概述MECP2（位于Xq28）重复综合征是一种X连锁隐性遗传病。该基因编码甲基化CPG结合蛋白2(MECP2)。当MECP2功能异常时，则不能对相应的下游靶基因产生抑制作用，使基因的表达异常，导致疾病的发生。该基因的点突变、重复或缺失突变主要在脑内表达，不仅与神经元发育有关，且与突触的形成、分化有关，都会造成严重的神经系统疾病。MECP2重复突变导致的疾病称MECP2重复综合征,该综合征多发于男性,主要临床表现包括智能发育迟滞、肌张力低下、语言发育落后、反复感染、癫痫发作、孤独症及孤独症样表现,并可有面部发育不良。患者重复的MECP2多由携带此突变的母亲遗传而来。女性携带者无临床表现的原因可能为X染色体非随机失活。MECP2重复的分子机制可能是由复制叉停滞以及模板交换导致的基因重排，或微同源序列介导的断裂点诱导复制所致。该疾病目前无有效的治疗方法，对高危家庭提供产前咨询及产前诊断非常必要。二、主要症状及原因1.主要症状重度或极重度智力低下，极有限或完全没有语言能力；早发的肌张力低下及运动发育迟缓；进行性下肢瘫痪；75%患者有高度感染倾向，以呼吸道反复感染为主；50%的患儿有癫痫；轻度面部畸形、孤独症倾向及胃肠功能紊乱。在X连锁智力低下的遗传病中，脆性X综合征与MECP2重复综合征的可能性最高。2.智力低下的原因智力低下的原因很多。X染色体上的基因约占全基因组的4%，其中约50%的大脑中表达，意味着这些基因与重要的神经功能相关。该病中，MECP2重复的最大区域可达8M,最小的重复仅有MECP2及IRAK1这2个基因，重复区间还有其他智力低下的相关基因。MECP2重复是男性患者症状更重的主要原因。三、遗传学诊断与咨询1.遗传学诊断基因芯片检测是最重要的检测。该技术可以检查到Xq28相应片段的重复。用MLPA技术可以缺失患者家系的共分离状态。正常男性该区域是单倍体，正常女性为二倍体，男患者是二倍体，患者母亲为三倍体。该母亲卵子发生时减数分裂，一个是单倍体，一个是二倍体。二倍体的遗传给男孩，该区域重复而发病。2.遗传咨询该病为X连锁隐性遗传，女性为致病基因的携带者，后代中男孩50%的为患者，女孩中50%的致病基因携带者，不发病。一般都是遗传而发病，罕见新生突变者。绝大多数女性携带者表型正常，重复区域基因表达正常；个别MECP2重复没有完全失活者，可有与男性相似的极轻微症状。50%的患者可能因并发感染或神经退化在25岁之前死亡。未见有患者生育的报道。2019年04月08日20843
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