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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1概述短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（short-chainacyl-CoAdehydrogenasedeficiency，SCADD；MIM201470）是由于短链酰基辅酶A脱氢酶(short-chainacyl-CoAdehydrogenase,SCAD,或ACADS)基因缺陷造成血丁酰肉碱和尿中乙基丙二酸蓄积的一种脂肪酸氧化代谢障碍疾病。由Amendt等1987年报道了首例SCADD患者，早期认为是SCADD相对严重的疾病，近年来随着串联质谱(MS/MS)新生儿疾病筛查的广泛开展，多数通过新生儿筛查诊断的患者无明显临床症状。2流行病学SCADD的发病率有种族和地区的差异，以丁酰肉碱(C4)作为SCADD筛查指标的美国、德国、澳大利亚的串联质谱新生儿疾病筛查资料提示其发病率约为1/95000。在串联质谱进行扩大新生儿疾病筛查开展之前，患者一般由于发育迟缓、低血糖、癫痫和行为异常等临床表现进行选择性检查而获得诊断。目前我国SCADD发病率尚未明确。3发病机制短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)为线粒体β氧化代谢通路酰基辅酶A脱氢酶家族中一个重要酶，SCAD结构上和中链脂酰辅酶A脱氢酶（MCAD)以及极长链脂肪酸脱氢（VLCAD)的序列有高度同源性。在体内主要可催化C4-C6的短链辅酶A脱氢，但其活性最强的底物为丁酰(C4)辅酶A,其辅酶为黄素腺嘌吟二核苷酸(FAD),由FAD将电子转移至电子转运黄素蛋白(ETF)和电子转运黄素蛋白脱氢(ETFDH),进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP供能。SCAD是一个同型四聚体的线粒体黄素酶蛋白，每个SCAD单体包含一个FAD辅基，FAD与SCAD的结合，对SCAD蛋白活性，折叠修饰及稳定性具有重要作用。SCAD首先细胞质中形成蛋白前体，转运入线粒体基质中经过修饰折叠形成活性蛋白。SCAD缺陷导致丁酰基辅酶A蓄积，丁酞辅酶A旁路代谢生成丁酰基肉碱、丁酞基甘氨酸，丁酸盐或通过丙酸辅酶A羧化酶作用生成乙基丙二酸(EMA),因此SCAD的生化学标志性代谢物为血中丁酰肉碱和尿中的乙基丙二酸升高。但乙基丙二酸同时也可以在另外一个线粒体呼吸链缺陷疾病乙基丙二酸脑病和多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症中升高。目前认为乙基丙二酸是SCAD酶缺陷非特异的生化指标，与SCAD酶活性的缺乏程度不相关。4遗传学SCAD缺乏症呈常染色体隐性遗传，致病基因ACADS基因位于染色体12q24.31，长约13k6，含10个外显子，编码412个氨基酸。1989年随着ACADS的cDNA明确，基因诊断了首个SCAD缺乏症患者，迄今国际上已经报道70余种ACADS基因突变类型，大部分为错义突变。研究发现SCAD缺乏症患者中常见的2个突变c.625G→A(G209S)及c.511C→T(R147W),这两种突变的纯合子或杂合子中69%伴有乙基丙二酸尿，14%为正常人。对694例美国新生儿的干血滤纸片分析这两个常见突变显示，c.625G→A突变占所有检测的等位基因的22%，c.511C→T突变占3%。另一项对荷兰1036例新生儿的研究提示5.5%为c.625G→A突变的纯合子，31.3%为c.625G→A突变杂合子。多数SCAD缺乏症患者是这两个常见突变的纯合子或复合杂合子（c.625G→A/c.625G→A，c.511C→T/c.511C→T,c.625G→A/c.511C→T)或两者之一与其他致病突变的复合杂合子。Pedersen等报道了基于乙基丙二酸尿、丁酰肉碱升高和（或）肌肉或成纤维细胞的SCAD酶活性降低而诊断的114例SCAD缺乏症患者，除了4例外其他均有临床症状，c.625G→A和c.511C→T突变分别占所有检查的等位基因的67%和8%，相比在对照100个丹麦等位基因分别占21%和8%。114例患者中11例的两个等位基因携带罕见突变，39例为一个罕见突变和上述两个常见突变之一的杂合子，64例为两个常见突变的纯合子或复合杂合子。SCAD缺乏症亚洲人群的发病率明显低于白种人，c.625G→A突变在西班牙裔中携带率高达30%，明显高于非洲-美国的9%和亚洲的13%。这些常见突变在SCAD缺乏症发病中作用和机制尚不明确，但其在正常人群中也占有相当比例，提示它们不足以单独引起SCAD缺陷的发病，可能需要联合其他遗传和环境因素才能致病，例如在特殊的代谢压力条件下（温度升高）或与其他一个致病突变组合或有其他基因调控因素参与作用等方导致SCAD酶活性降低和发病。5临床表现SCADD患者发病年龄新生儿到成人不等，多数起病于5岁以内，Pedersen等所报道114例SCADD患者中，25%患者生后第一天发病，61%患者生后1岁内发病，4%患者10岁以后发病。起初报道的确诊患者多为新生儿起病，随着患者增多，临床表现轻型者逐渐增多，临床过程不可预测，有的患者临床为暂时性表现，随着时间延长症状渐改善。临床表现与基因型及SCAD酶活性缺乏程度均无明显相关性，许多新生儿疾病筛查检出患者可多年无症状。SCADD患者的临床表现不同于其他脂肪酸氧化代谢（低酮性低血糖、脂肪肝以及心肌病等），主要表现为神经系统方面，发育迟缓是最常见的表现。其他常见的症状有语言发育落后和肌张力低下、惊厥、肌病、生长迟缓和喂养困难、昏睡和行为问题。有时可见到患者有畸形、心肌病、宫内发育迟缓和呼吸抑制，偶见急性酸中毒发作报道。曾有研究提示SCADD与孕母的急性脂肪肝和HELLP综合征（以溶血、肝酶升高和血小板减少为特点的妊娠疾病）相关。2006年,VanMaldegenm等对31例荷兰SCADD患者研究发现其临床表现主要为发育落后、癫痫、行为异常和低血糖等，且大部分临床表现较重患者均携带c.625G→A纯合突变。来自三组较大例数的患者研究显示，20%存在生长发育迟缓、喂养困难及肌张力减退，25%表现为发育落后和抽搐。随着美国和澳大利亚对SCADD进行新生筛查，其新生儿临床表现多变。2002年Rhead等对17例新生儿筛查诊断的SCADD患儿进行了出生后2年临床随访并未发现任何临床症状。一项由16个代谢中心发布关于44例新生儿SCADD可表现为反复发作短暂性酮症低血糖，随着疾病进展可发展为语言发育迟缓、智力低下等。大部分无临床症状SCADD婴幼儿通过新生儿筛查诊断。6实验室检查1.血串联质谱酰基肉碱谱分析 血丁酰基肉碱（C4)升高是SCADD患者主要的生化指标，有时也可有C5酰基肉碱升高。2.尿气相质谱有机酸分析 可发现尿中特异性的乙基丙二酸（EMA)升高，但EMA升高并非SCADD的特异性改变，EMA也可在戊二酸血症Ⅱ型、线粒体病中出现。在有代谢压力时，尿中同时可有甲基琥珀酸、丁酰甘氨酸、丁酰肉碱等升高。在不发病时，尿中可无相应有机酸检出。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别，同时也尿丁酰肉碱可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。3.SCAD酶活性测定检测SCAD酶活性的方法多样，可对患者的皮肤成纤维细胞、骨骼肌细胞等组织进行酶活性测定，其酶活性减低可明确诊断。4.基因检测 检测ACADS基因突变情况是确诊SCADD的金标准，对于新生儿筛查出C4升高和尿EMA异常升高者，可进行基因诊断，可针对ACADS基因热点突变c.625G→A、c.511C→T进行基因筛查，若无热点突变可通过对ACADS基因的10个外显子设计引物进行聚合酶链反应(PCR)和DNA测序寻找突变以明确诊断。7诊断和鉴别诊断1.诊断 对临床表现疑似脂肪酸氧化代谢障碍患者行血尿质谱检测发现尿EMA及丁酰基甘氨酸升高，血C4升高者，并通过对患者成纤维细胞或者骨骼肌行SCAD酶学检查，发现其酶活性降低。由于SCAD酶活性检测复杂，可活检患者皮肤组织培养后，进行酰基肉酰谱分析，也可反映其SCAD酶活性高低。而临床上对疑似SCADD患者常行基因检测明确诊断。在基因诊断中可先对常见的热点突变进行分析，在排除热点突变后对ACADS基因全外显子进行聚合酶链反应(PCR)及测序寻找基因突变明确诊断。目前SCADD基因型及表型的相关性尚未明确，携带双等位基因突变SCADD患者的生化指标及SCAD酶活性较仅携带多态位点患者改变更显著。2.鉴别诊断 尿中的EMA升高不能诊断SCADD，与戊二酸血症Ⅱ型、乙基丙二酸脑病相鉴别。尿丁酰肉碱升高需与正常人中的异丁酰肉碱相鉴别，同时也可在异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症、乙基丙二酸脑病和支链酰基辅酶A氧化障碍疾病中检出。8治疗对SCADD治疗资料少且对该病尚无统一的治疗共识，目前主要处理措施是改善临床症状，低脂饮食，可适当补充肉碱或维生素B2（核黄素），避免长时间禁食。1.对于反复性发作的SCADD 患者可与其他脂肪酸氧化代谢障碍疾病的治疗方法类似，主要是减少分解代谢同时增加其他途径供能来源。急性发作期，可静脉给予10%葡萄糖溶液［速率为8-lOmg/(kg·min)]或者口服葡萄糖液抑制分解代谢，尤其对于恶心呕吐的不能口服口服葡萄糖的患者。低血糖不是常见症状，但可给予类似治疗。这些处理措施似不能明显改善其临床病程，但患者症状会随年龄好转。预防性的措施主要为避免长时间的空腹。2.左旋肉碱 对于肉碱补充治疗脂肪酸β氧化障碍疾病一直存有争议。通过摄入左旋肉碱增加丁酰基肉碱代谢物，减少尿中EMA排出。在SCAD（-/-）缺陷小鼠的动物研究中发现，增加肉碱的摄入降低血及组织中的丁酰肉碱水平，与患者的研究结果并不一致。3.维生素B2（核黄素）FAD为SCAD蛋白的辅助因子，对SCAD蛋白功能发挥重要作用，核黄素作为分子伴侣可修饰突变蛋白及稳定突变蛋白构象。核黄素治疗有效性只有散在报道，1995年Kmoch及Dawson等对SCADD患儿使用低脂饮食、左旋肉碱【50mg/(kg·d)】及核黄素(200mg/d)进行治疗，其临床症状得到改善。2010年,VanMaldegem等对核黄素【1Omg/(kg·d)】治疗16例SCADD患者研究中发现，高剂量治疗后尿中EMA排出减少，临床症状改善，停止摄入核黄素后症状复现，提示高剂量的核黄素治疗SCADD可改善临床及生化指标。也有核黄素治疗无效的报道。使用左旋肉碱和维生素B2治疗SCADD的可行性及有效性仍需被证实。9预防1.遗传咨询及产前诊断 对SCADD高危家庭产前诊断是优生优育，防止同一遗传病在家庭中重现的重要措施。对有本病家族史的夫妇及先证者可进行DNA分析，并对其胎儿进行产前诊断。家族成员DNA分析也可检出杂合子携带者，进行遗传咨询。2.新生儿筛查无症状患者的存在，早期诊断的益处就显得不明确，自然病程也不太清楚，包括最佳治疗方法也不明确，因此美国ACMG组织中部分专家建议将SCAD缺乏症排除出核心筛查疾病之外，也有人建议将其作为次级筛查疾病。在英国、丹麦、荷兰，该病均未被新生儿疾病筛查范围。2022年07月14日
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 小孩身上经常有奶香味，但有些孩子身上却有奇怪的味道，比如烂白菜味、汗脚味、烂苹果味、臭鱼味、枫糖浆味、猫尿味……做家长的可千万不能忽视这些气味，它可能是孩子患有某种遗传代谢病的信号，是患儿体内存在的异常代谢产物蓄积并经汗液排出体外造成的。接下来，我们认识一种带有“猫尿味”的遗传代谢病，3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(MCCD)01什么是“MCCD”？3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(MCCD)是一种亮氨酸降解代谢障碍的有机酸代谢病，属常染色体隐性遗传病，其编码基因MCCA或MCCB突变分别可致MCCDI型(OMIM210200)和MCCDII型(OMIM210210)。之前认为MCCD是一种罕见的遗传代谢病，近年来随着串联质谱分析技术用于新生儿筛查，发现单纯性MCCD是新生儿筛查中最多见的有机酸尿症，其总发生率约为1:36000。02“MCCD”有何症状？MCCD临床表现差异较大，可以从无症状(无症状型或良性)到明显代谢性酸中毒等代谢紊乱(症状型)，然后严重者甚至死亡。(一)无症状型(良性)MCCD患儿无任何临床表现，甚至到成年也未出现症状。(二)症状型MCCD大多在1~3周岁发病，也可早至生后3月或晚至5周岁发病。仅10%左右的患儿出现症状且无特异性，可表现为喂养困难、生长发育迟缓，呕吐、腹泻，脑水肿、抽搐、反射亢进、肌张力增高或低下、嗜睡、昏迷等可有顽固性皮损、脱发和“猫尿”味等，在感染、发热、高蛋白饮食或外伤等应激状态下易诱发急性发作，出现Reye综合征、低血糖和酮症酸中毒，甚至死亡。03“MCCD”如何诊断？1.新生儿采足跟血进行多种遗传代谢病筛查：3-羟基异戊酰肉碱(C5-OH)增高，游离肉碱降低。多数患者无临床症状而不易发现，一些无症状的MCCD母亲因分娩的新生儿经筛查发现血C5-OH增高才被检查而诊断。2.尿气相-色谱质谱检查(GC-MS)：3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸等有机酸增高。如新生儿筛查发现血C5-OH水平明显增高，结合尿GC-MS分析，排除其他导致血C5-OH水平增高的有机酸代谢病后可考虑MCCD可能。3.基因分析：对所有临床诊断MCCD者进行MCCD1和MCCD2突变分析。04“MCCD”如何治疗？无症状者一般无须治疗！有症状者及其急性发作期必须治疗。本病治疗效果及预后取决于发现、治疗早晚以及是否长期治疗。对不明原因的代谢性酸中毒、酮症、高氨、如伴有生长发育迟缓、难治性皮肤损害及神经系统异常时,应及早进行病因分析,早期发现,早期治疗。(一)长期治疗对有症状患儿，应长期限制亮氨酸或蛋白质饮食，并保证热量及各种营养素供应。(二)急性期治疗代谢性酸中毒和严重低血糖发作时应纠正酸中毒、维持水电解质平衡、静脉输注葡萄糖，给予左旋肉碱等药物治疗，监测血串联质谱和尿气相质谱中各主要指标变化，适时调整药物用量。05“MCCD”如何预防？MCCD是一种可防可治的遗传代谢病。新生儿期可通过采足跟血进行多种遗传代谢病筛查发现，早期进行饮食及治疗干预，可积极改善患儿预后！另外，患儿的爸爸妈妈再生育时，也不必过于担心，虽然这类常染色体隐性遗传病，有25%的再生育患儿的风险，但再次妊娠时进行产前诊断或试管婴儿，可有效避免出生缺陷！2022年07月13日1486
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 我们身体中有一种强大作用的物质叫做“酶”，有了它我们身体才能够进行某些化学反应，有了它化学反应才能更高效的进行，它对于我们是至关重要的，所以，很多疾病往往就是因为它们而引起的。今天要说就是一种由于生物素酶引起，症状多样复杂，病死和致残率高的罕见病——生物素酶缺乏症。生物素酶缺乏症生物素酶缺乏症(BiotinidaseDeficiency,BTDD)是由于生物素酶基因（BTD）突变导致生物素酶活性下降，而引起的一种常染色体隐性遗传病。由于生物素的减少，使依赖生物素的多种羧化酶的活性下降，致线粒体能量合成障碍，出现代谢性酸中毒、有机酸尿症及一系列神经与皮肤系统损害等表现。近年来,随着遗传代谢病筛查技术水平的提高,BTDD不断被诊断。国外报道该病的发病率约为1:60000，多发于婴幼儿期。我国尚无大样本多地域发病率统计数据。01生物素酶缺乏症的病因由于编码生物素酶的BTD基因变异，生物素酶缺乏，小肠黏膜生物素吸收及转运障碍，机体生物素缺乏，依赖生物素的四种羧化酶（丙酮酸羧化酶、丙酰辅酶A羧化酶、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶、乙酰辅酶A羧化酶）功能减弱，多种氨基酸、脂肪酸及糖代谢异常，引起神经、皮肤、免疫等多系统损害。02生物素酶缺乏症的病症BTDD临床表现复杂多样，缺乏特异性。多累及神经、皮肤、呼吸、消化和免疫等多系统，单从临床表现难以确诊。1、早发型BTDD早发型患者多在新生儿或婴儿早期起病，一般症状出现在出生后1周至10岁期间，平均发病年龄在3个月左右。①通常表现为神经系统症状，如肌张力低下、发育迟缓、感音性耳聋、癫痫、共济失调、进行性意识障碍等。其中约一半的患者出现共济失调、发育迟缓、结膜炎、以及视觉问题，包括视神经萎缩。常合并代谢性酸中毒、低血糖、酮症等代谢紊乱；②皮肤表现包括各种形态的难治性皮疹如湿疹、全身性红斑、尿布疹；③患者可能出现过度通气、喉部喘鸣和呼吸暂停等呼吸系统症状；④此外还有消化系统的症状如喂养困难、呕吐、腹泻等；⑤感染、发热、疲劳、高蛋白饮食等可诱发急性发作。若治疗不及时，常可导致不可逆损害。2、晚发型BTDD晚发型患者常于青春期发病，之前可能无任何症状，临床表型与早发型不同，通常表现为周围神经病，肌无力、痉挛性轻瘫，皮疹和眼部问题，如视力丧失和视力下降等，如不能及时治疗，常导致不可逆性损害。3、部分性BTDD可在各个年龄段发病，甚至可能不发病。患儿整体症状及体征相对较轻，仅在感染、饥饿等应急状态下起病。患者可能有肌张力减退、皮疹、脱发，可出现急性神经系统症状癫痫、意识障碍等，对部分生物素酶缺乏引起发生症状易感性增加的原因尚不完全清楚。03生物素酶缺乏症的诊断检查1.一般检查：急性期血常规化验常见全血细胞减少、粒细胞减少，稳定期常有贫血。急性期常见代谢性酸中毒、低血糖、高氨血症、高乳酸血症、电解质紊乱等。2.血液酰基肉碱谱检测：3-羟基异戊酰肉碱增高，游离肉碱不同程度降低，一些患者丙酰肉碱、丙酰肉碱与乙酰肉碱比值增高。3. 尿有机酸分析：急性期尿液3-甲基巴豆酰甘氨酸、乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、3-羟基异戊酸、甲基柠檬酸浓度增高，稳定期可能正常。4. 生物素酶活性检测：白细胞、皮肤成纤维细胞生物素酶活性显著降低或完全缺乏，部分生物素酶缺乏症患者生物素酶活性为正常人的10%～30%，严重者低于正常人的1%。5. 血清生物素浓度测定：血清生物素水平降低。6.基因检测：BTD等位基因突变，可作为诊断依据。04生物素酶缺乏症的治疗1、生物素治疗生物素缺乏的问题需要进行终身给予生物素，并且从采取肌肉注射的方式逐渐改为口服，根据病情的具体情况调整相应的剂量。一般来说，主要是每天服用5mg到10,mg的生物素。一般会在45分钟之内生物素依赖的羧化酶活性也会不断地上升，能够改善症状并且原先尿液中异常代谢物也会逐渐消失。有的患者虽然治疗成功，但是还是会有神经系统后遗症留下，智力可能比一般人要稍微落后一些。2、对症治疗只要生物素酶缺乏治疗之后病情已经趋向稳定，就不需要再进行饮食上的控制。但是，因为合并代谢性酸中毒或者是高氨血症的重症患者，还是要对蛋白质的摄入量进行限制，多补充葡萄糖，这样才能纠正酸中毒的问题。如果有轻度视神经萎缩的问题，可以戴矫正的眼镜，而听力受损的人可以佩戴助听器。05治疗药物以下是治疗生物素酶缺乏症的药物：1、维生素C (VitaminC）维生素C又称抗坏血酸。在人体内，维生素C是高效抗氧化剂，用来减轻抗坏血酸过氧化物酶（ascorbateperoxidase）sch的氧化应力（oxidativestress）。还有许多重要的生物合成过程中也需要维生素C参与作用。2、复合维生素B (VitaminBCo．）复合维生素B为复方制剂，含维生素B1、维生素B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙。复合维生素B参与机体新陈代谢过程，为体内多种代谢环节所必需的辅酶和提供组织呼吸的重要辅酶原料。烟酰胺为辅酶Ⅰ及Ⅱ的组成部分，参与生物氧化，起递氢作用。维生素B6在体内与ATP生成具有生理活性的物质，为多种酶的辅基，参与氨基酸及脂肪的代谢。泛酸钙为辅酶A前体，参与糖、脂肪、蛋白质代谢，在代谢中起传递酰基作用。3、生物素（Biotin）生物素为B族维生素之一，又称维生素H、辅酶R，是水溶性维生素，也属于维生素B族，B7。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。是一种维持人体自然生长、发育和正常人体机能健康必要的营养素。4、甲钴胺（Mecobalamin）甲钴胺即内源性维生素B12，存在于血液、髓液中，与维生素B12相比，其对神经元的传导有良好的改善作用，可通过甲基转换反应促进核酸-蛋白-脂肪代谢，其作为甲硫氨酸合成酶的辅酶，可使高半胱氨酸转化为甲硫氨酸，参与脱氧核苷合成胸腺嘧啶过程，促进核酸、蛋白合成，促进轴索内输送和轴索再生及髓鞘的形成，防止轴突变性，修复被损害的神经组织。5、左卡尼汀（Levocarnitine)左卡尼汀即左旋肉碱（VitaminBT），左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。它既能将长链脂肪酸带进线粒体基质，并促进其氧化分解，为细胞提供能量，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出。本品的补充可缓解其因体内缺乏引起的脂肪代谢紊乱、骨骼肌和心肌等组织的功能障碍。临床医生根据患者情况，可能给与其他的不同的维生素类药物。使用生物素治疗疾病的症状可能会消失，但，患者可能需要服用生物素一辈子。部分相关诊疗机构杨艳玲北京大学第一医院 儿科主任医师北京医学会罕见病分会遗传代谢病学组组长、儿科分会内分泌遗传代谢学组副组长;亚洲遗传代谢病学会理事。刘宇洁北京儿童医院 北京医学会罕见病分会早发罕见病学组学员致力于小儿内科及重症监护临床工作近三十年，尤其对于儿童危重症，新生儿常见疾病，危重症和疑难病的诊治积累了大量临床经验。参与系列图书《临床病例会诊与点评—儿科分册》的编写。预防与护理患者家族需进行遗传咨询以及产前诊断；患者本人生育前做好相关咨询与诊断；做好新生儿筛查，可以在无症状期或早期诊断出来，早发现早治疗，避免其他损伤。由于患者容易出现癫痫发作、共济失调和肌张力异常，要注意看护，防止摔伤等意外伤害。出现皮疹或脱发时，要注意保护皮肤，选择柔软、宽松的衣物，洗澡时避免水温过热，减轻对皮肤的刺激。生物酶素缺乏症的临床表现复杂多样，每6万名新生儿中就有可能有一例患者，如果不及早诊断，不及早进行治疗，将会影响到孩子的健康，甚至危及到生命！现在医学界高速发展，越来越多的疾病正在被研究、被攻克，相信未来这些疾病一定都可以完全治愈的！2022年07月13日462
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 异戊酸血症是一种罕见的遗传病，新生儿期就可发病，患者的呼气和体液持续存在“汗脚”的特征性气味，并且这种疾病非常危险，致残率、致死率很高，需要早发现采取相应措施。异戊酸血症（isovalericacidemia，IVA）是由亮氨酸分解代谢中异戊酰辅酶A脱氢酶（isovaleryl-CoAdehydrogenase，IVD）缺乏引起，又称为异戊酰辅酶A脱氢酶缺乏症，是一种常染色体隐性遗传性有机酸血症。由于亮氨酸代谢缺陷，体内异戊酸及其代谢产物蓄积，引起代谢性酸中毒、多系统损害，致死率及致残率很高。据国外资料显示，异戊酸血症在不同人种发病率不同。德国人中发病率较高，为1/6.7万，我国缺少多地区大规模流行病学筛查数据，单中心50万例新生儿血串联质谱筛查数据结果推测我国平均发病率为1/16万。异戊酸血症病因异戊酸血症主要是由于IVD基因突变所致，目前已知突变超过45种。IVD是线粒体的一种四聚体黄素蛋白酶，属于乙酰辅酶A脱氢酶家族，在亮氨酸代谢的第三步异戊酰辅酶A被氧化生成3-甲基巴豆酰辅酶A时发挥关键作用。IVD缺陷导致异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸和异戊酰肉碱体内蓄积。有机酸蓄积及酮体产生引起严重的代谢性酸中毒、低血糖、高血氨，从而引起脑损伤等多脏器损害。异戊酸血症病症异戊酸血症主要分为急性新生儿型和慢性间歇型。1、急性新生儿型此型起病急骤且进展迅速，于1周岁内发病，可威胁生命。表现为出生后1～2周内表现为喂养困难、呕吐、肌无力、肌张力减退，嗜睡或加重进展至昏迷。异戊酸蓄积可造成“汗脚”的特征性气味，查体可有肝大，化验提示代谢性酸中毒、低或高血糖、高氨血症、酮症、低钙血症及全血细胞减少。若患儿能度过新生儿期的急性发作，将会进展为慢性间歇型。2、慢性间歇型此型起病隐匿，1岁至成年都可发病，。患者发病前没有明显异常，仅表现为非特异性不能耐受空腹或发育落后。通常因为上呼吸道感染或摄入高蛋白质饮食诱发，发作主要表现为反复发生呕吐、嗜睡、昏迷、酸中毒伴酮尿，异戊酸水平过高会出现“汗脚气味”，限制蛋白质饮食并输注葡萄糖时可以缓解发作。还有部分患者发育延迟和不同程度的智力低下表现。异戊酸血症病症检查诊断辅助检查包括一般化验、尿有机酸分析、血氨基酸和肉碱谱分析、异戊酰辅酶A脱氢酶活性测定以及基因分析。1、一般化验血液及尿液常规、血气分析、血糖、氨、肝肾功能等检查对病情评估很有帮助，患者常合并代谢性酸中毒、酮症、高氨血症、低钙血症、血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少。2、尿有机酸分析异戊酸、3-羟基异戊酸、异戊酰甘氨酸及其代谢产物都明显增高，急性发作期浓度可极度升高。3、血氨基酸和肉碱谱分析血异戊酰肉碱（C5），异戊酰肉碱（C5）/乙酰基肉碱（C2）比值明显升高。血片串联质谱分析可应用于新生儿异戊酸血症筛查。4、酶活性测定皮肤成纤维细胞或白细胞异戊酰辅酶A脱氢酶活性下降。5、基因检查IVD基因检出两个等位基因致病突变有确诊意义。根据主要病症如新生儿期急性发病，有喂养困难、反应差、快速发展为脑病表现，以及其他年龄出现反复呕吐、嗜睡和昏迷的患者可考虑此病的可能。根据患者急性发作期血生化检查发现代谢性酸中毒、酮症、高血氨、低血糖和电解质紊乱等，可进一步提示有机酸血症的可能。尿有机酸分析异戊酰甘氨酸水平显著升高，血氨基酸和肉碱谱分析见血异戊酰肉碱（C5），异戊酰肉碱（C5）/乙酰基肉碱（C2）比值明显升高时，可临床诊断异戊酸血症。IVD基因突变分析可确诊。鉴别：需要与支链氨基酸代谢异常、线粒体脑肌病、尿素循环障碍，这三大类疾病相鉴别。异戊酸血症病症治疗异戊酸血症目前无法根治，治疗主要以控制病情为主，包括特殊饮食治疗以及药物治疗。1、饮食治疗患者必须控制天然蛋白质，减少亮氨酸摄取，需要补充特殊配方奶粉，给予患者足够蛋白质等营养素，保证生长发育需要。2、药物治疗急性期静脉点滴左卡尼汀，纠正酸中毒；缓解期口服左卡尼汀和甘氨酸，改善代谢状况。3、其他治疗对于昏迷和持续性严重酸中毒及高氨血症的危重症患者可应用血液透析治疗，快速排泄代谢毒物。部分诊疗机构北京大学第一附属医院杨艳玲教授、主任医师、研究员、博士生导师研究方向遗传代谢病的诊断与治疗。专业擅长遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。上海交通大学医学院附属新华医院韩连书博士、主任医师、教授、硕士生导师专业擅长：小儿内分泌和遗传代谢病，包括矮小症、性早熟、糖尿病、甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症－I、II型及多种羧化酶缺乏症等有机酸血症等病。结语异戊酸血症是由基因突变所致，所以目前无法根治，主要通过治疗和饮食等方式控制病情，需要注意的是，此病大部分患者预后较好，发育正常，但约有一半的新生儿期发病的患者不能存活，这是很不幸的事。患者日常饮食需要科学合理，减少食用富含亮氨酸的食物，适宜吃些低蛋白饮食，多吃富含维生素和纤维素的食物。此外，需要注意避免患者长时间高强度运动、饥饿等，以免急性发作。2022年07月13日224
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 谷固醇血症(Sitosterolemia)又称植物固醇血症或豆固醇血症(phytosterolemia)，是一种罕见的植物固醇代谢障碍类疾病，属于常染色体隐性遗传。1974年Bhattacharyya和Connor首次报道了该病。目前，谷固醇血症的发病率尚不明确，早年对于该病认知不足，2008年文献回顾显示，全球仅有不足100例的报道[2]。但随着对疾病的认知，国内外文献报道也增多到约200例，其中我国患者20余例。01谷固醇血症的病因谷固醇血症的致病基因是ATP结合盒(ATPbindingcassette,ABC)转录体家族的两个成员ABCG5和ABCG8基因纯合突变或复杂杂合突变引起。ABCG5和ABCG8位于染色体2p21,其基因编码固醇的外体运体Sterolin-1和Sterolin-2蛋白，主要位于肠道细胞的顶膜和胆管的小管膜，形成异源性二聚体后发挥调节固醇代谢(主要是植物固醇)的作用。正常饮食中，植物固醇可在肠道和肝脏中的ABCG5和ABCG8的作用下，将植物固醇排入肠道及胆道系统。在肠道抑制植物固醇的吸收，在肝脏内促进植物固醇排泄，从而保持血液内植物固醇的极低水平。ABCG5和ABCG8基因突变会影响植物固醇正常代谢，可出现植物固醇的过度吸收和排泄减少，引起植物固醇含量极度升高(正常值的50~200倍)。02谷固醇血症有哪些表现谷固醇血症的患者差异性较大，部分纯合子突变患者终生可无症状，而另一部分患者则可能出现严重的高脂血症导致的早发动脉粥样硬化(AS)，甚至可早发心肌梗死致死。01植物固醇及胆固醇升高常规实验无法区分植物固醇与胆固醇，患者进行常规生化检查时血总胆固醇及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇常常明显升高。02皮肤黄色瘤是主要临床表现，且通常出现早，甚至有出生后第一年内出现[3]。常发生于患者的伸肌肌腱附着点，包括跟腱、指(趾)伸肌腱、肘关节和膝关节等。03血液系统表现口型红细胞溶血、巨血小板减少症是谷固醇血症的特征性血液学表现，常伴有脾脏肿大和异常出血。04AS性心血管疾病当胆固醇和植物固醇水平升高都可能导致谷固醇血症患者早期发生心血管疾病。05其他国外有报道了2例肝硬化、关节炎或关节痛为首发表现的谷固醇血症患者。03相关检查01血液检查患者大多存在明显血液异常，患者的总胆固醇水平升高或正常。特征性表现为植物固醇含量明显升高，包括谷固醇、豆固醇、菜油固醇、双氢胆固醇等，目前采用高效液相层析或气相层析-质谱的方法进行测定。02血细胞形态检查检查可发现本病口型红细胞增多、巨大血小板和血小板减少三联征的特征表现。03基因检测基因检测可明确致病基因ABCG5和ABCG8。04病理检查患者大部分具有皮肤黄色瘤，进行皮肤结节活检可发现大量的组织细胞吞噬脂质成分，形成泡沫细胞。但此项不是诊断必要检查。04临床诊断与鉴别谷固醇血症的诊断根据临床表现、血清植物固醇水平、以及ABCG5和ABCG8基因突变来诊断，其中血浆植物固醇明显升高是关键实验室诊断标准，通过检测致病基因可确诊。鉴别诊断：谷固醇血症主要是与其他血小板减少和溶血性贫血等疾病相鉴别。05相关治疗01饮食治疗严格限制患者植物固醇的摄入，常见的食物中富含植物固醇的包括：植物油、小麦胚芽、坚果、人造黄油、酥油和巧克力等，以及贝类和藻类。但生活中患者无法完全避免植物固醇的摄入，几乎每种植物性食物中都存在植物固醇。同时，还需要限制动物固醇的摄入，因为大部分患者同时会有胆固醇上升。02药物治疗包括胆固醇吸收抑制剂如依折麦布，或胆汁酸螯合剂如考来烯胺。其中依折麦布是抑制肠道胆固醇吸收的药物。靶向NPC1L1，已被广泛用于高胆固醇血症患者，目前认为是治疗谷固醇血症最有效的药物。[3]对于依折麦布治疗不满意的患者，可以联合使用考来烯胺。他汀类药物对降低植物固醇水平无效。03手术治疗在接受部分或完全回肠旁路手术的谷固醇血症患者中血浆植物固醇水平降低。相关药物考来烯胺、依折麦布06部分相关诊疗机构北京大学第一医院杨艳玲主任医师、教授、博士生导师擅长：遗传代谢病，儿科神经系统疾病诊疗。出诊科室：儿科出诊时间：周三上午周五全天具体时间以实际挂号为准北京协和医院朱慧娟主任医师、教授、博士生导师擅长：擅长内分泌代谢疾病的诊治。出诊科室：内分泌科出诊时间：周二~周四上午具体时间以实际挂号为准山东省立医院商晓红主任医师、医学博士、硕士生导师擅长：儿童矮小症、性早熟、糖尿病、先天性肾上腺皮质增生症、各类佝偻病等内分泌疾病；甲基丙二酸血症、戊二酸血症、枫糖尿病、异戊酸血症、线粒体病、高胰岛素血症、低血糖、低血钾等遗传代谢病的防治有研究。出诊科室：小儿分泌科出诊时间：周一全天周三全天具体时间以实际挂号为准患者组织：暂无总结01谷固醇血症是一个非常罕见的疾病，目前我们无法根治。通过控制饮食摄入以及药物的作用下，可以明显降低患者植物固醇以及胆固醇水平，改善患者的病情。02目前常规检查无法检测植物固醇水平，所以最主要的关键还是在于早期如何发现，给予诊断，从而改善患者预后。2022年07月13日154
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 OTCD一种以高氨血症为主要表现的遗传代谢性疾病，是尿素循环障碍中最常见的类型，约占2/3。该病是一种罕见的X连锁隐性或不完全显性遗传病，是由于OTC基因变异导致OTC活性降低甚至丧失。该基因位于Xp21.1，已经报道的变异超过410种，本组是已知的致病变异位点。OTCD依据发病年龄分为早发型（≤28日龄）、迟发型（>28日龄）以及无症状型，本家系同胞兄弟属于早发型OTCD。早发型OTCD临床表现缺乏特异性，起病时间一般为生后63h，多为12~240h；出生时大多正常；常于蛋白质喂养后发病，首先表现为喂养困难，如拒乳或呕吐，之后迅速出现呼吸困难、抽搐或昏迷等症状，严重程度常与血氨水平密切有关，血氨>60μmol/L可引起厌食、恶心、兴奋、失眠及性格改变；血氨>120μmol/L可导致惊厥、意识障碍；血氨>240μmol/L可发生昏迷、呼吸抑制；血氨>360μmol/L，预后差，病死率高；确诊OTCD的方式依然是肝组织活检OTC酶活性或外周血OTC基因变异分析。例1出生时正常，生后50h以喂养困难起病，且迅速出现抽搐，入院后除外临床常见引起新生儿抽搐的病因后，对于此类患儿应注意监测血氨水平，例1血氨明显升高，提示医生应警惕遗传代谢性疾病可能，但虽经积极诊疗，患儿仍迅速死亡，死后质谱检测回报提示OTCD。例2起病更早，生后6h便出现临床症状，且首次喂养时便表现出无进乳欲望，这均提示早发型OTCD发病时间可能更早，且可于尚未进乳时便出现临床表现。因其母亲既往曾生产一早发型OTCD患儿，故即使该患儿入院时并无明显临床表现，医生也积极按早发型OTCD给予限制饮食、应用药物尽早控制血氨，同时补充精氨酸维持尿素循环。救治例1患儿时家属未同意行相关基因检查，且明确例1存在早发型OTCD后第2次妊娠期间仍未进行遗传咨询，导致再次生产一早发型OTCD患儿，虽于疾病早期便积极予个体化治疗，但患儿仍然死亡。明确致病基因有助于遗传咨询，有报道一存在OTCD母亲连续3次妊娠，第1胎存在早发型OTCD，生后第2天死亡。第2次妊娠产前诊断发现胎儿有OTC基因变异，故终止妊娠。第3次妊娠时患儿选择体外受精-胚胎移植和植入前基因诊断技术，避免了OTC基因变异的遗传，最终生产健康新生儿，提示临床医生对第1胎为OTCD的孕产妇应积极进行相关基因检查，明确是否携带致病基因，积极多学科合作与管理可能为患儿获得健康儿童提供机会。例1男，3日龄，因“喂养困难15h，间断抽搐1.5h”于2018年6月入吉林大学第一医院新生儿科。入院前15h患儿出现喂养困难，表现为进乳少，吸吮力减弱，无进乳欲望，未予在意，入院前1.5h，患儿于吸吮母乳后出现恶心、吐沫，并迅速抽搐，表现为牙关紧闭、四肢强直，气管插管、机械通气下由出生医院转至吉林大学第一医院转院进一步诊治。病程中患儿无发热，生后开奶时间不详，人工喂养，奶量0.01~0.02L/2h。患儿系其母第1胎1产，出生胎龄35+4周，不明原因产程发动因臀位剖宫产出生，出生体重2.33kg，无宫内窘迫及生后窒息史，羊水、胎盘及脐带无异常，Apgar评分1min8分，5min9分。母孕期产检无异常，父母非近亲婚配。入院体格检查：身长46cm，体重2.27kg，头围32cm，反应差，嗜睡，皮肤略白，前囟平坦、无紧张，机械通气下有自主呼吸，三凹征阴性，双肺送气音一致，可闻及散在痰鸣音，心率156次/min，心音有力，律整，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，肠鸣音弱，四肢肌张力增高，原始反射弱，脉搏搏动有力，末梢循环良好，毛细血管充盈时间3s。辅助检查（括号内为正常参考值）：入院0.5h血气分析为pH7.18（7.35~7.45），二氧化碳分压59.8mmHg（35~45mmHg）（1mmHg=0.133kPa），氧分压89mmHg（50~80mmHg），乳酸5.17mmol/L（0~2.00mmol/L），碳酸氢根22.3mmol/L（21.0~27.0mmol/L），碱剩余值-6mmol/L（-6~6mmol/L）；入院20h血气分析为pH7.54，二氧化碳分压21mmHg，氧分压26mmHg，乳酸10.3mmol/L，碳酸氢根18mmol/L，碱剩余值-2.9mmol/L；全血氨测定653μmol/L（9~47μmol/L）。诊疗经过：入院后患儿频繁抽搐，伴有意识障碍，予精氨酸、维生素B6、维生素B12及左卡尼汀治疗，患儿于入院后26h死亡。住院期间完善质谱检测，但家长拒绝行基因检测。生后7d血氨基酸、酰基肉碱谱检测回报瓜氨酸降低，多种氨基酸增高；尿有机酸谱回报尿乳清酸增高，提示存在鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症（ornithinetranscarbamylasedeficiency，OTCD）。例2男，2日龄，因“喂养困难2d，加重5h”于2019年11月入吉林大学第一医院新生儿科。患儿生后6h开奶，首次进乳便出现喂养困难，自行进乳慢，无进乳欲望，自入院前5h患儿开始拒乳。患儿系其母第2胎2产，为例1之弟，出生胎龄38+5周，产程未发动因瘢痕子宫选择性剖宫产出生，出生体重2.965kg，否认宫内窘迫史，羊水、胎盘及脐带未见异常，Apgar评分1min8分，5min9分。患儿和例1年龄相差17个月，母亲孕期产检无异常，但未进行相关遗传咨询。入院体格检查：身长48cm，体重2.89kg，头围33cm，一般状态及反应可，心肺腹查体未见异常，四肢肌张力及原始反射正常。辅助检查（参考范围同例1）：入院0.5h血气分析为pH7.56，二氧化碳分压25mmHg，氧分压157mmHg，乳酸3.1mmol/L，碳酸氢根22.4mmol/L，碱剩余值2mmol/L；全血氨测定230μmol/L；入院11h血气分析为pH7.40，二氧化碳分压39mmHg，氧分压74mmHg，乳酸2.2mmol/L，碳酸氢根24.2mmol/L，碱剩余值-0.4mmol/L；全血氨测定385μmol/L。入院35h血气分析为pH7.49，二氧化碳分压29mmHg，氧分压83mmHg，乳酸7.4mmol/L，碳酸氢根22.1mmol/L，碱剩余值-0.2mmol/L。诊疗过程：结合母亲既往曾生产一早发型OTCD患儿，故入院后立即予禁食，同时加用精氨酸以及维生素B6、左卡尼汀治疗。虽经积极治疗，患儿仍出现抽搐，入院18h合并呼吸衰竭，病情持续进展，逐渐昏迷。入院第3天患儿家属要求出院，随访患儿出院2h后死亡。生后7d血氨基酸、酰基肉碱谱检测回报甲硫氨酸增高，瓜氨酸降低。尿有机酸谱提示丙酮酸增高。生后34d基因检测回报，采用高通量测序，在OTC基因外显子区域发现半合子变异c.482A>G，导致氨基酸改变p.N161S，为已知致病变异，确诊OTCD。采用Sanger对其父母验证，父亲无变异，母亲存在杂合变异。2022年07月13日523
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 1、特殊家族史孕产史，如夭折、流产、孕期胎动少、胎位异常等；2、临床表现用已知疾病无法解释，特别是不明原因的发育落后、智力低下（大部分遗传代谢缺陷病都会累及神经系统）、肌张力低下或增高、肝脾大、骨骼发育畸形、皮疹或异常毛发体味；3、常为多系统、多器官、顽固性功能紊乱；4、特别提出“后退”比“落后”更具有筛查意义；5、而且受感染等因素诱发而急性起病，涉及多器官多系统紊乱的，往往是小分子遗传代谢缺陷病；6、后退或缓慢进展或单器官少器官受累往往提示大分子遗传代谢缺陷病或贮积病；7、从普通生化角度看，常表现出不能解释的代酸、高乳酸、低血糖、高氨血症、肌酶升高、肝功能异常等。2022年02月28日306
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付朝杰副主任医师 枣庄市妇幼保健院 新生儿科 本文刊于：中华儿科杂志,2021,59 (5): 431-433作者：梅亚波 封志纯 摘要 遗传代谢病（IEM）是一类由基因变异所引起的以细胞生化功能破坏为特征的先天性疾病。症状缺乏特异性，鉴别诊断困难。了解新生儿期常见代谢异常在IEM的诊断意义，有助于提高新生儿科医师对IEM的认知和治疗水平。简要介绍在临床工作中经常遇到的新生儿期常见代谢异常以及几种常见IEM的诊断、处理要点，希望对新生儿科医师的临床工作有所帮助。 遗传代谢病（inborn errors of metabolism，IEM）是一类由基因变异所引起的以细胞生化功能破坏为特征的先天性疾病，多累及全身多系统器官。胎儿IEM因母体代偿可无典型症状，但新生儿则因自身细胞生化功能障碍或代谢产物蓄积而逐渐出现临床表现。其临床症状变化多样，缺乏特异性，与败血症、缺血缺氧性脑病等新生儿常见重症类似，临床上容易误诊、漏诊。由于临床常规化验、检查仅能提供IEM部分诊断线索，常需要尽快完善电解质、血气、血氨、血糖、血乳酸、丙酮酸、血钙、血酮体、血尿酸、血肌酶、末梢血血细胞计数、肝功能、尿常规、尿酮等实验室检查，心电图、胸X线片（正、侧位）、感染检查（血培养、尿液分析等）、神经影像学等检查项目。血浆各种酰基肉碱和氨基酸分析以及尿液有机酸分析具有诊断意义。 一、IEM临床表现 多由代谢失衡所致的各类临床症候组成，其中低血糖、代谢性酸中毒、酮症酸中毒、高乳酸血症、高氨血症是常见的临床代谢紊乱，除高氨血症和酮症酸中毒具有特异性诊断意义外，其他3种代谢紊乱在新生儿期常见病中极为常见。 1.低血糖：全血血糖浓度6 mmol/L，血碳酸氢根2 mmol/L，pH10 mg/（kg·min）仍不能维持血糖稳定时，需增加其他药物治疗。（2）药物治疗①糖皮质激素为一线用药。静脉滴注氢化可的松（5 mg/kg，2次/d）或泼尼松［1~2 mg/（kg·d）］，视血糖情况酌减药量。②二氮嗪用于高胰岛素血症的治疗，首剂 5~20 mg/（kg·d）口服。由于该药物有水潴留的不良反应，所以应用时需限制水的入量，联合应用噻嗪类利尿剂。③胰高血糖素，静脉滴注或皮下注射，1~20 μg/（kg·h）。④奥曲肽为二线用药，持续静脉滴注6~8 h或皮下注射，1~20 μg/（kg·d），可减少胃肠道血运，警惕NEC风险。（3）有神经系统症状或呼吸系统异常，可给予呼吸辅助支持。（4）注意我国新生儿低血糖症诊断值设在2.2 mmol/L，而低血糖干预值设在2.6 mmol/L。 新生儿科医生对新生儿期IEM的认识不足，严重制约了新生儿期IEM的诊疗水平，这一点对于基层新生儿科医生而言更为突出。文章简述新生儿常见代谢紊乱在新生儿期IEM诊断中的意义，以启发临床鉴别诊断，提高新生儿科医生对新生儿期IEM的识别和处置能力。2021年09月18日3079
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