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库尔班江·阿布都西库尔副主任医师 复旦大学附属儿科医院 肝病科 先天性糖基化障碍(CDG)(旧称先天性糖基化障碍Ic型))是一组遗传代谢性疾病,约有80多重已知类型,基因检查及血浆或血清糖谱检测可以确诊。ALG6先天性糖基化障碍(ALG6-CDG)是最常见的先天性糖基化障碍之一,已被确诊人数仅次于PMM2先天性糖基化障碍。ALG6先天性糖基化障碍是常染色体隐性遗传病,患者需要从父母各一方分别遗传2个基因突变,父母均为基因突变携带者,所以父母再次生育,有25%的概率生出来ALG6先天性糖基化障碍的孩子,有50%的概率生出来健康携带1个突变的孩子,有25%的概率生出来不携带突变的健康孩子。本文简要介绍了先天性糖基化障碍(CDG)的表现2020年08月29日 2239 0 0
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张沛主治医师 商丘市第一人民医院 儿科 生物素酶缺乏症是由于编码生物素酶的BTD基因突变,导致生物素酶活性完全或部分缺乏,引起严重代谢紊乱,是一种常染色体隐性遗传病。生物素酶缺乏症是导致多种羧化酶缺乏症的主要病因之一,全球发病率约为1/6万。 临床表现 生物素酶缺乏症临床表现复杂,个体差异很大,类似于生物素缺乏症。以皮肤、毛发和神经系统损害为主。 早发型多在新生儿至婴儿早期发病,常见惊厥、喂养困难、呕吐、肌张力低下、意识障碍、发育落后、皮疹、脱发等症状,在急性发作期常伴有酮症、代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖等代谢紊乱,死亡率高。少数患者耳聋或失明。 迟发型患者可在幼儿至成人各个时期发病,常因发热、疲劳、饮食不当等诱发急性发作。一些患者发生神经精神损害,出现惊厥、肌张力低下、痉挛性瘫痪、共济失调、智力运动发育迟缓、神经性耳聋和视神经萎缩等。 诊断 对有原因不明的皮肤、黏膜和神经系统损害的患者,应注意生物素酶缺乏症的可能,尽早进行相关检查,明确病因。 1. 血液氨基酸、游离肉碱和酰基肉碱谱:生物素酶缺乏症患者3-羟基异戊酰肉碱增高,游离肉碱降低,一些患者丙酰肉碱浓度增高。 2. 尿液有机酸谱:生物素酶缺乏症患者急性期常有乳酸、丙酮酸、3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基枸橼酸、3-羟基异戊酸、甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸增高。但是,稳定期尿有机酸可能正常。 3. 生物素测定:生物素酶缺乏症患者血清及尿液生物素水平显著降低。 4. 生物素酶活性测定:生物素酶缺乏症患者白细胞及皮肤成纤维细胞的生物素酶活性降低。生物素酶活性低于正常均值的10%为完全缺乏,酶活性介于正常均值的10% ~ 30%为部分缺乏。 5.基因分析:生物素酶缺乏症患者BTD基因双等位基因变异,双亲为携带者,亦有新生突变。 治疗 1. 生物素:补充生物素对于生物素酶缺乏症患者疗效显著,推荐起始剂量为5 ~40 mg/d,一般数日后尿中异常代谢产物消失,全身状况明显改善。根据不同患者的情况调整用药剂量,终生维持,每天5 - 20毫克。 2. 营养支持:一些患者合并继发性肉碱缺乏,需要补充左卡尼汀。还需要注意其他维生素的支持,正常饮食,保证营养发育需求。 3. 对症治疗:急性期患者常合并代谢性酸中毒或高氨血症,需静脉补液,补充葡萄糖、精氨酸,纠正酸中毒。对于合并癫痫的患者,需要抗癫痫治疗。合并痉挛性瘫痪、听力损害的患者,需要进行康复训练,需要注意避免疲劳及交叉感染。 “生物素酶缺乏症”是可治可防的罕见病的典范。2020年04月28日 3578 0 0
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张沛主治医师 商丘市第一人民医院 儿科 丙酸血症是一种罕见的有机酸代谢病,为常染色体隐性遗传病,由于丙酰辅酶A羧化酶缺乏导致支链氨基酸和偶数链脂肪酸代谢异常。 发病机制 编码丙酰辅酶A羧化酶的PCCA或PCCB基因突变,导致丙酰辅酶A羧化酶活性缺乏,丙酰辅酶A不能正常转化为甲基丙二酰辅酶A,致使体内丙酸、丙酰辅酶A及代谢产物甲基枸橼酸、丙酰甘氨酸等积聚,引起一系列生化代谢紊乱及全身多系统损害,以脑损害为主。 临床表现 根据发病特点,分为早发型、晚发型及不典型型: 早发型:1岁内发病,常在出生后数天至数月发病,常见症状是喂食困难、呕吐、脱水、低体温、嗜睡、发育落后、肌张力低下、癫痫、呼吸困难,若未及时治疗,病情进行性加重,出现酮症、高氨血症、代谢性酸中毒、昏迷,病死率极高,存活者多遗留智力运动障碍、癫痫等后遗症。 晚发型:于1岁至成年发病,患者个体差异明显,主要表现为厌食、发育迟缓、惊厥、肌张力低下、精神行为异常等。常因发热、饥饿、高蛋白饮食、感染、药物、预防接种等因素诱发急性代谢紊乱。 不典型型:患者可仅表现孤立的心肌病及心律失常(如长QT综合征),偶有代谢危象及神经认知异常,少数患者猝死。 诊断 丙酸血症患者的临床表现缺乏特异性。对原因不明反复呕吐、惊厥、酸中毒、发育落后、肌张力异常、昏迷、心肌病及心律失常患者,应及早进行常规化验、血气分析、血氨、乳酸、心肌酶谱检测,通过血液氨基酸及酰基肉碱谱、尿有机酸谱分析获得生化诊断;如果血甘氨酸、丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱增高,尿甲基枸橼酸、3-羟基丙酸增高,可诊断丙酸血症;通过基因分析争取确定基因缺陷。 治疗 急性期:对症治疗,暂时终止天然蛋白质摄入(不超过48小时),静脉注射葡萄糖、左卡尼汀、精氨酸,纠正酸中毒,必要时可以进行血液透析。 长期治疗:以左卡尼汀为主,限制天然蛋白质,保证能量及维生素,补充不含异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸的配方奶粉。 如果饮食及药物控制不良,反复出现代谢失代偿,可考虑肝移植。 预后 丙酸血症患者的预后差异很大,大部分早发型患者发病后遗留神经系统后遗症;急性若未及时治疗,死亡率很高。 经过新生儿筛查发现,在无症状时期开始治疗的患者,绝大多数发育良好。 预防 在患者及父母基因诊断明确的基础上,母亲再次妊娠时,可在孕早期或中期到有产前诊断资质的医院产科就诊,争取胎儿诊断。 随着遗传代谢病诊断治疗水平的提高,很多患者可以获得早期正确的治疗,避免脑损害等脏器损害,降低死亡率。丙酸血症是其中的一个代表疾病,曾经是致死或致残的严重疾病,如果早检测、早确诊、早治疗,就有可能完全能够重获健康人生。2020年04月28日 3434 0 0
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张沛主治医师 商丘市第一人民医院 儿科 甲基丙二酸血症(或甲基丙二酸尿症)是我国最常见的有机酸代谢障碍,绝大多数是常染色体隐性遗传。 发病机制 由于甲基丙二酰辅酶A变位酶自身缺陷或其辅酶钴胺素(维生素B12)代谢缺陷,导致甲基丙二酸、3-羟基丙酸及甲基枸橼酸等代谢产物蓄积,引起脑、心、肝、肾、骨髓、眼等多脏器损伤。根据酶缺陷类型分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素代谢障碍两大类。甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏为mut型。钴胺素代谢障碍导致的甲基丙二酸血症有cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblX型等。甲基丙二酰辅酶A变位酶或cblA、cblB、cblD-1型表现为单纯型甲基丙二酸血症;cblC、cblD-2、cblF、cblX型除了甲基丙二酸血症外合并同型半胱氨酸血症。 临床表现 甲基丙二酸血症患者个体差异很大,可以在新生儿到老年各个年龄发病,轻重不同。最常见的症状和体征是厌食、反复呕吐、嗜睡、惊厥、运动障碍、智力落后或倒退、精神异常。 甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏症重症患者起病早,多数在出生后数小时至1周内发病,患儿出生时可以正常,在发热、感染、饥饿、疲劳、外伤等应激状态或高蛋白饮食、预防接种、药物等因素诱发下发生急性代谢紊乱,出现急性脑病。甲基丙二酰辅酶A变位酶部分缺乏及cblA、cblB型患者多在婴幼儿期发病。 甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症cblC、cblD型在新生儿期至成年发病者均有报道,cblF报道很少。cblC型患儿在国内最为常见,主要表现为巨幼红细胞贫血、生长障碍及神经精神损害。cblD型患儿发病较晚,无血液系统异常表现。cblF型患儿新生儿期可出现口腔炎、肌张力低下和面部畸形,部分有血细胞形态异常。cblX型多为早发性,病情严重。精神及心理异常,部分学龄~成人患者首发症状为精神异常,性格改变,抑郁,焦虑,狂躁,记忆力下降,对于一些精神心理疾病患者须注意鉴别甲基丙二酸血症。 诊断 (1)一般化验:可见贫血、全血细胞减少、酸中毒、血氨增高、乳酸升高。 (2)血液氨基酸、游离肉碱及酰基肉碱谱:丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱、丙酰肉碱/游离肉碱比值增高;部分甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患者蛋氨酸降低。 (3)尿有机酸谱:甲基丙二酸、甲基枸橼酸增高,可伴有3-羟基丙酸增高。 (4)血、尿总同型半胱氨酸:甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症患者血清和尿液总同型半胱氨酸浓度增高。 (5)维生素B12试验治疗:维生素B12对甲基丙二酸血症合并同型半胱氨酸血症cblC、cblD、cblF型患者均有效,cblA型大部分有效,cblB型半数有效,对一部分mut型患者无效。对于单纯型甲基丙二酸血症,需要进行维生素B12试验治疗,肌注维生素B12,连续3~5天,观察治疗前后症状、生化指标、血丙酰肉碱、丙酰肉碱/乙酰肉碱及尿甲基丙二酸水平变化,以便判断患者对维生素B12的反应。治疗后血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸水平治疗后较治疗前下降50%以上为维生素B12有效型。 (6)基因分析:是确诊及分型最可靠的依据。 (7)影像学检查:头颅超声、核磁共振或CT扫描,评估脑发育,早期发现脑积水等脑损伤。 治疗 1. 急性期治疗:以生命支持为主,大剂量维生素B12,对症治疗,补液,静脉点滴左卡尼汀,纠正酸中毒及电解质紊乱。必要时进行腹腔透析或血液透析。对单纯型甲基丙二酸血症应限制蛋白质。 2. 饮食治疗:维生素B12无效或部分有效的单纯型甲基丙二酸血症患者以饮食治疗为主。甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者不需要控制天然蛋白质,应保证营养,避免蛋氨酸缺乏。 3. 药物治疗:维生素B12:用于维生素B12有效型的长期治疗;左卡尼汀:促进甲基丙二酸等有机酸的排泄;甜菜碱:用于甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症患者;叶酸:用于合并贫血的患者;对症治疗及营养素支持,因人而异。 4. 功能训练:部分神经系统受损的患者需要进行康复训练,帮助感觉、运动、语言、认知能力发育。应注意避免疲劳及交叉感染,以免加重病情。 5. 器官移植:对于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏症重症患者,如果经药物及饮食治疗效果不好,反复酸中毒,应考虑肝移植。如果合并不可逆的肾损害,需要肝肾联合移植。 预后 新生儿筛查发现并在无症状时期开始正规治疗的患者,大多数预后良好。发病后开始治疗的患者,经过积极治疗后好转,仍有可能遗留不同程度的神经系统损害。一般来说,发病越早的患者预后越差,甲基丙二酰辅酶A变位酶缺乏症维生素B12无效型预后差。 每个孩子都是投奔到人间的天使,孩子健康,父母才能安心。针对于有家族遗传病史的家庭,或者夫妻双方有一方是致病基因变异的携带者,在孕育宝宝之前一定要进行详细的检查。尤其是第一胎已经患病或夭折的家庭,应争取查明病因,确定基因变异。通过产前诊断或植入前诊断避免再次发生不幸,切不可存侥幸心理。2020年04月28日 13122 0 1
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袁云主任医师 北京大学第一医院 神经内科 1. 会出现哪些临床表现?在新生儿到成年各个年龄发病。婴幼儿期发病的患者常因应激因素诱发急性代谢紊乱,出现四肢无力、嗜睡、呕吐、抽搐,严重者昏迷,发生瑞氏综合征、脑病、心肌病及心源性猝死。幼儿期到成年的患者最常见的异常是肌肉病及心肌病,表现为四肢无力、运动不耐受、肌肉疼痛,伴随脂肪肝、代谢综合征、心肌病、心律失常。成年患者即使自觉没有异常症状,仍有发生心源性猝死的风险。成年女性患者妊娠期及产褥期易发生脂肪肝、心肌病及心律失常,导致胎儿及孕产妇死亡。母乳喂养的婴儿,如果母亲患原发性肉碱缺乏症,会导致婴儿母源性肉碱缺乏。患者可发生急性代谢危象,严重者猝死,需急诊治疗。2. 什么是原发性肉碱缺乏症?原发性肉碱缺乏症是由溶质载体家族蛋白22成员5基因突变导致的一种常染色体隐性遗传代谢病。3. 怎样确诊?原发性肉碱缺乏症通过血液、尿液代谢物检测及基因分析确诊。也可以进行新生儿筛查或高危筛查,在无症状时期或疾病早期诊断。建议患者的同胞及其他家庭成员进行基因突变携带者检测。患者父母再次生育前,应到有条件的机构进行遗传咨询。母亲再次妊娠时可进行产前诊断。4. 怎么治疗?患者需要终生补充左卡尼汀,预后较好。母源性肉碱缺乏症婴儿,母亲在母乳喂养期间需要口服左卡尼汀。鼓励进食牛羊肉等肉碱含量较高的天然食物,避免长时间剧烈运动及饥饿,预防急性发作。需经常检测血氨、血糖、血脂、肝肾及心肌功能、血液游离肉碱及酯酰肉碱谱,以调整左卡尼汀剂量。5. 找谁看病?可以到儿科和神经内科找专家看病,北京大学第一医院儿科专家是杨艳玲和熊晖,神经内科门诊专家是张巍、王朝霞、袁云、赵亚雯、俞萌。通过以下方式预约:① “北京大学第一医院服务号” 微信公众号;②支付宝生活号关注“北京大学第一医院”;③网络预约请登录北京市预约挂号统一平台114网上预约挂号- 北京市预约挂号统一平台www.114yygh.com,实名注册后预约;④电话预约:(010)114。2020年01月22日 3253 0 1
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