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黄金波副主任医师 中国医学科学院血液病医院 再生医学诊疗中心 【概述】（1） 冷凝集素疾病是冷抗体型自身免疫性溶血性贫血（cAIHA）中的重要类型，临床表现为冷凝集素（CA）介导的溶血性贫血及周围循环症状，包括原发性冷凝集素病（CAD）和继发性冷凝集素综合征（CAS）。（2） 冷凝集素多为IgM抗体，可直接在血循环中发生凝集反应，是完全抗体。可结合补体，在28~31℃即可与红细胞反应，0~5℃表现为最大反应活性。（3） 继发者尚有原发病的相应表现，病毒感染所致者病程为自限性【分类】1 原发性冷凝集素病（1） 主要见于中老年（2） 冷凝集素是分子量为10000的19S巨球蛋白，在低温下可与红细胞结合，通常为IgM，属单克隆抗体。（3） 应密切随访，有可能为原发病的首发表现2 继发性冷凝集素综合症（1） B淋巴细胞增殖性疾病：华氏巨球蛋白血症/LPL、淋巴瘤、多发性骨髓瘤，表现为单克隆（2） 感染：支原体肺炎、传单，病毒感染主要见于青少年（3） 肿瘤（4） 风湿病 【溶血】（1） 溶血主要在血管内和肝内（吞噬）（2） 抗原抗体反应：l 抗体与成人红细胞上“I”抗原，新生儿和婴儿红细胞上的“i”抗原以及成人、婴幼儿都具有的“Pr‘’抗原发生抗原抗体反应l IgM抗体能使红细胞发生凝集，并使补体与红细胞结合。当红细胞在血循环中回到身体温度较高之处，抗体与红细胞脱离，补体仍留在红细胞表面。这些补体的活力可以停止在C3b(未激活)阶段而不发生溶血，在较少的情况下，补体可依次全部被激活，结果发生溶血。激活补体的最适宜温度为20℃～25℃。表面附有C3b的红细胞被肝脏中巨噬细胞吞噬而被消灭l 抗原抗体反应需温度低于37℃，在0～4℃时明显增强，可直接使红细胞凝集l 当抗体滴度高、暴露于冷环境过久，可能由于补体参与而造成红细胞膜破裂而溶血。【临床】1 三大临床表现（1） 高粘滞（2） 溶血（急/慢）（3） 原发病2 多呈慢性溶血经过（部分可急性血管内溶血），在寒冷季节病情加重，指端发绀、僵硬、疼痛常见3 冷敏感：手指、鼻尖、耳廓等在寒冷环境中发绀、麻木、疼痛、雷诺现象或遇冷发病4 多为血管内溶血，常有血红蛋白尿5 常有红细胞自凝集现象6 呼吸道感染诱发者：多起病急、重，自限性，一般3-4周即可恢复正常7 AIDS继发者常呈持续性8 肿瘤继发性多慢性【检查】1 冷凝集素试验：（1） 在病人血清或血浆中加入血型相同或Ｏ型的正常人红细胞，在31℃以下可见到红细胞凝集，在4℃～0℃最显著，将温度回升至37℃或31℃以上时，凝集又消失。可逆性的冷凝集现象可多次反复观察到。（2） 冷凝集素效价>1∶40为CAS（3） 最具诊断意义。2 DAT抗体（1） 几乎均为C3型3 Coombs试验1. 治疗（1） 注意保温、避免受寒（2） 治疗与温抗体AIHA同，单用皮质激素疗效不佳，与免疫抑制剂联用【治疗】1. 保温：首要治疗措施2. 输血：（1） 尽量避免（带入补体，加重溶血）（2） 配型l 常导致血型正反定型不一致，给血型鉴定和交叉配血鉴定带来干扰（3） 洗涤红细胞（4） 不宜冷冻状态下输注，预温至37℃（保温输注），室温下放置时间宜长，保温输血器材（5） 缓慢输注（缓慢升温至室温）（6） 采用大静脉输注3. 激素4. 烷化剂5. 联合方案（1） Pred+CTX（2） COP方案6. 美罗华7. 切脾无效2022年08月24日1708
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王文生主任医师 北京大学第一医院 血液内科 1. 简介自身免疫性溶血性贫血（Autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系体内免疫功能调节紊乱，产生自身抗体和（或）补体吸附于红细胞表面，加速红细胞破坏而引起的一种溶血性贫血。2. 分类根据抗体作用于红细胞膜所需的最适温度，可分为温抗体型（37℃时作用最活跃，不凝集红细胞，为不完全抗体）和冷抗体型（20℃以下作用活跃，低温下可直接凝集红细胞，为完全抗体，绝大多数为IgM）。还有一种特殊的IgG型冷抗体即D-L抗体（Donath-Landsteiner antibody），在20℃以下时可结合于红细胞表面，固定补体，当温度升高至37℃时，已结合在红细胞上的补体被依次激活，导致红细胞破坏而引发“阵发性寒冷性血红蛋白尿”（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH）。温抗体型AIHA的靶抗原以Rh抗原最多见，冷抗体型的抗原多为Ii，PCH时以P抗原为主。根据是否存在基础疾病，温、冷抗体型溶血均可分为原发和继发两大类。3. 病因AIHA的病因类型 类别 病因温抗体型 原发性继发性 ①系统性红斑狼疮（SLE），类风湿性关节炎；②淋巴增殖病：淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等；③感染：麻疹病毒、EB病毒、巨细胞病毒等；④肿瘤：白血病、胸腺瘤、结肠癌等；⑤其他：MDS、炎症性肠病、甲状腺疾病等冷抗体型 原发性（冷凝集素综合征） 继发性 B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、感染（如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症）阵发性寒冷性 原发性血红蛋白尿 继发性 梅毒、病毒感染等4. 发病机制及病理生理尚未阐明，病毒、恶性血液病、自身免疫病等并发AIHA或原发性AIHA可能通过遗传基因突变和（或）免疫功能紊乱、红细胞膜抗原改变，刺激机体产生相应抗红细胞自身抗体，导致红细胞寿命缩短，发生溶血。1）遗传素质：新西兰黑鼠是AIHA的动物模型，较易产生抗红细胞抗体，出现溶血性贫血的表现，酷似人类的AIHA，抗体产生与体内CD5+B细胞增多有关。其他小鼠较少出现类似表现，提示本病的发生可能与遗传素质有关。2）免疫功能紊乱：患者有抑制性T细胞减少和（或）功能障碍，辅助性T细胞功能正常或亢进，相应B细胞产生自身抗体增多。3）红细胞膜蛋白成分异常：电泳发现AIHA患者红细胞膜带-3-蛋白（band-3-protein）减少，提示红细胞蛋白修饰导致膜成分丢失。4）溶血的机制：温抗体IgG致敏的红细胞主要由巨噬细胞上的Fc受体（FcR）识别、结合，进一步被吞噬；一部分致敏红细胞被吞噬时发生膜损伤，部分细胞膜丢失，红细胞变为球形，变形能力降低，渗透性增加，最终在脾或肝中被破坏；此外，抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）也可引起红细胞破坏；红细胞上还吸附有补体C3，而肝脏Kupffer细胞上有C3b的受体，因此当红细胞上存在IgG和（或）C3时，脾将摄取吸附有IgG的红细胞，肝将扣押带有C3的红细胞，故此型溶血最重，单纯吸附IgG者次之，单纯C3型溶血最轻。若包被有C3b的红细胞在肝内未被吞噬，C3b可逐渐降解为C3d，吸附有C3d的红细胞寿命正常。AIHA患者体内IgG型红细胞抗体分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。脾单核巨噬细胞上的FcR也可分为FcRI、FcRII、RcRIII，这些受体可与IgG1和IgG3结合而对其余两种亚型的IgG无反应。此外还有少量的IgM和IgA型抗体，脾脏巨噬细胞无IgM型而有IgA型FcR，故吸附有IgA型抗体的红细胞可在脾脏破坏，而吸附有IgM型抗体的红细胞均在肝脏破坏。冷抗体所致溶血中的所有冷凝集素都是IgM，多数情况下IgM活化补体停留在C3b阶段，通过肝脏时被其中Kupffer细胞上的C3b受体识别并清除，发生的溶血仍属于血管外溶血；通常红细胞上有高浓度的C3b时才能使红细胞被破坏，而许多C3b被降解为C3d而失活，因此冷凝集素综合征患者的溶血通常不严重，只有IgM抗体滴度很高时才可能出现严重的溶血，但这种情况较罕见。5. 临床表现 1）温抗体型多数起病缓慢，临床表现有头晕、乏力，贫血程度不一，半数有脾大，1/3有黄疸及肝大。急性起病者，可有寒战、高热、腰背痛、呕吐、腹泻，严重者可出现休克和神经系统表现。原发性温抗体型多见于女性。继发性常伴有原发疾病的临床表现。少数患者可伴有免疫性血小板减少性紫癜，称为Evans综合征。2）冷抗体型冷凝集素综合征：毛细血管遇冷后发生红细胞凝集，导致循环障碍和慢性溶血，表现为手足发绀，肢体远端、鼻尖、耳垂等处症状明显，常伴肢体麻木、疼痛，遇暖后逐渐恢复正常，成为雷诺现象（Raynaud’s phenomenon）。因皮肤温度低，冷抗体凝集红细胞导致毛细血管循环受阻，红细胞吸附冷抗体后活化补体，可发生血管内溶血。然而在多数情况下，红细胞循环至机体深部时，温度可恢复至37℃左右，IgM抗体从红细胞上脱落，只剩下C3b,部分C3b红细胞被肝脏Kupffer细胞吞噬发生血管外溶血。阵发性寒冷性血红蛋白尿：患者暴露于寒冷环境后出现血红蛋白尿，伴寒战、高热、腰背痛，发作后虚弱、苍白、黄疸，轻度肝脾肿大，恢复后可完全无症状。6. 实验室检查1）血象：血红蛋白和红细胞计数与溶血程度相关，周围血片可见球形红细胞、幼红细胞，偶见红细胞被吞噬现象，网织红细胞增多。2）骨髓象：呈幼红细胞增生，偶见红细胞系统轻度巨幼样变，这与溶血时维生素B12和叶酸相对缺乏有关。3）有关溶血的检查：血清胆红素升高，以间接胆红素为主；新鲜尿检查可见尿胆原增高；血清结合珠蛋白减少或消失；可有血红蛋白尿和Rous试验阳性。4）抗人球蛋白（Coombs）试验：分为直接抗人球蛋白试验（DAT，检测红细胞上的不完全抗体）和间接抗人球蛋白试验（IAT，检测血清中的游离抗体），温抗体型DAT阳性，部分患者IAT也阳性。当抗体数低于试验阈值时，DAT可呈阴性。DAT的强度与溶血的严重程度无关，有时本试验虽呈弱阳性，但发生了严重溶血；反之，有时本试验呈强阳性，而无明显溶血的表现。5）冷凝集素试验：冷凝集素综合征时效价增高。6）冷溶血试验：又称Donath-Landsteiner（D-L）试验。D-L 型自身抗体属于IgG型免疫球蛋白，在补体的参与下，可通过4℃与37℃两期溶血试验加以检测。阵发性寒冷性血红蛋白尿患者该试验阳性。7. 诊断与鉴别诊断1）诊断①有溶血性贫血的临床表现，DAT阳性，除外其他类型的溶血，可诊断为温抗体型AIHA；②如DAT阴性，但是临床表现较符合，肾上腺皮质激素或切脾治疗有效，除外其他溶血性贫血，可诊断为DAT阴性的AIHA。③有雷诺现象，冷凝集素效价显著增高，或DAT C3 型阳性、抗IgG阴性，可诊断为冷凝集素综合征。④有血红蛋白尿或Rous试验阳性，D-L抗体阳性可诊断为阵发性寒冷性血红蛋白尿。2）鉴别诊断病名遗传或获得溶血部位缺陷所在实验室特点治疗遗传性球形细胞增多症遗传性血管外红细胞膜球型红细胞、渗透脆性显著增高脾切除海洋性贫血遗传性血管外珠蛋白肽链合成减少小细胞低色素红细胞，铁增多对症、骨髓移植阵发性睡眠性血红蛋白尿获得性血管内红细胞膜缺陷，对补体敏感蔗糖溶血试验(+)、酸溶血试验(+)、Rous试验(+)、CD59-细胞＞10%对症、雄激素、骨髓移植自身免疫性溶血性贫血获得性血管外（主要）产生自身抗体Coombs试验(+)皮质激素、脾切除、免疫抑制剂8．治疗1）病因治疗：治疗原发病最为重要。2）糖皮质激素：为治疗温抗体型AIHA的主要药物，泼尼松1~1.5mg/(kg·d)，红细胞计数恢复正常后，每周减5~10mg，至30mg/d时减量放缓，1~2周减5mg,，最终希望能用5~10mg/d或10mg隔日长期维持。治疗3周无效或需要泼尼松15mg/d以上才能维持者，应改换其他疗法。3) 达那唑：为弱雄酮类促蛋白合成制剂，可减少巨噬细胞的FcR数目，本药起效较慢，应与泼尼松类药物合用，起效后逐渐将激素类药物减量，最后可单用达那唑50~100mg/d维持。副作用有肝损伤、多毛、乏力等，停药后可好转。4）免疫抑制剂： 环磷酰胺、硫唑嘌呤、长春新碱等可抑制自身抗体合成，剂量分别为200mg/d、100mg/d和每周2mg。环孢素A（CsA）抑制T细胞增殖和依赖T细胞的B细胞功能，抑制免疫反应，并阻断与细胞免疫相关的淋巴因子作用，无骨髓抑制作用，用量为3~6mg/kg/d。也可选用酶酚酸酯（骁悉）500mg每日2次。近年来，发现大环内酯类抗生素雷帕霉素（雷帕鸣，西罗莫司，RAPA）具有增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞（Treg）而抑制自身免疫的作用，且无肾毒性和骨髓抑制作用，用量为第1天给负荷量1.5mg或3mg或6mg，第2天开始给维持量，每天0.5mg或1mg或2mg，连用3个月，根据情况逐渐减量至停药，亦可治疗免疫性血小板减少。5）大剂量静注丙种球蛋白（IVIG）：如需迅速缓解病情时可应用大剂量IVIG，0.4~1.0g//(kg·d)，连用3～5日。6）脾切除糖皮质激素治疗无效或需大剂量才能维持缓解者，可考虑脾切除，有效率为60~70%，继发性AIHA效果较差。对冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿，切脾无效。7）血浆置换 采用血细胞分离机将患者富含IgG抗体的血浆清除。每周置换血浆200~300ml。可使自身抗体滴度下降50%以上。8）输血：只用于溶血危象或AIHA暴发型出现心肺功能障碍者，对慢性型经治疗贫血无好转时也可输血。输血前应详查有无同种异型抗体、自身抗体血型抗原的特异性及交叉配血试验。因AIHA输血后可能加重溶血，故应严格掌握输血指征。9）其他：近年来国内外学者使用CD20单抗Rituximab（美罗华）、CD52单抗Cammpath-1H、补体C5单抗Eculizumab等药物用于治疗难治/复发AIHA亦取得一定疗效。CD20单抗（利妥昔单抗）375mg/m2，1周1次，2~4次，2/3病例有效。近来发现组蛋白去乙酰化酶抑制剂亦能增加CD4+/CD25+/Foxp3+调节性T细胞数量和功能，可试用丙戊酸钠5~10mg/kg/d。9. 预后 温抗体型AIHA：原发初治患者多数用药后反应良好，月余至数月血象可恢复正常，但需维持治疗。反复发作者疗效差。继发者预后随原发病而异，继发于感染者感染控制后即愈；继发于系统性结缔组织病或肿瘤者预后相对较差。冷凝集素综合征预后较温抗体型为好。大多数患者能耐受轻度贫血，对劳动及体力活动影响较小，多数长期存活。阵发性寒冷性血红蛋白尿不致成为慢性严重贫血或死亡的原因。虽然急性发作时症状严重，但在几天或几周后可自发缓解。但D-L抗体可持续多年。10. 预防对于继发于感染的患者，预防相关病原体（病毒、支原体、梅毒螺旋体）感染非常重要。对于冷凝集素综合征和阵发性寒冷性血红蛋白尿患者，保温、避免受寒即使机体所在环境温度超过冷抗体反应的最高温度是主要的预防措施。（北京大学第一医院血液科 王文生）参考文献1. 丁训杰.免疫性溶血性贫血.见：邓家栋，杨崇礼，杨天楹，王振义，张之南，李家增.临床血液学.上海科学技术出版社，上海第1版，2001，628-6472. Schwartz RS，Berkman EM，Silberstein LE. Autoimmune hemolytic anemias. In: Hoffman R, et al. Hematology, Basic Principles and Practice. 3rd ed. New York: Churchill Livingstone, 2001, 611-6293. 虞积仁. 自身免疫性溶血性贫血. 见：王海燕主编. 内科学. 北京大学医学出版社，北京 第1版，2005，823-826 4. 刘鸿，邵宗鸿. 自身免疫性溶血性贫血. 见：达万明，裴雪涛. 现代血液病学.人民军医出版社，北京 第1版，2003，466-4745. 浦权等. 免疫性溶血性贫血. 见：浦权主编. 实用血液病学. 科学出版社，北京 第二版，2009，404-4136. 林凤茹. 自身免疫性溶血性贫血诊治的几个问题. 见：达万明，陈协群主编. 血液病学2010（中华医学会血液学分会继续医学教育教材）.北京：中华医学电子音像出版社，2010.13-172012年03月11日12273
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刘霆主任医师 华西医院 血液内科 患者：自身免疫性溶血性贫血怀孕2008年2月因为头晕住院，检查出是自身免疫性溶血性贫血。住院期间服用强的松和硫唑漂磷，出院后计量慢慢减少，但是血红蛋白一直不稳定，效果不是很明显2011年2月，发现自己怀孕了，我很想要这个孩子，可怀孕后老是感冒，血红蛋白又下降，2011年7月20号因为感冒严重在泸州医学院住院治疗了4天，输了2个单位的洗涤红细胞，病情有点好转，现在出院在家调养。不知道自身免疫性溶血性贫血这个病会不会影响孩子？还有，自身免疫性溶血性贫血可以治愈吗？以后生小孩是剖腹产还是顺产好呢？我生了小孩后的脐带血可以用来治疗自身免疫性溶血性贫血吗？望得到帮助，谢谢医生！华西医院血液内科刘霆：自身免疫性溶血性贫血怀孕时的治疗自身免疫性溶血性贫血是一种自身免疫紊乱所导致的疾病，需要长期用药，维持治疗，怀孕后仍需要用药物维持血红蛋白水平达80g/L以上，才能保证胎儿发育，故应选择副作用小的药物尽可能维持血红蛋白水平，相对来说，强的松对胎儿的影响更小些，可用强的松维持，必要时可以输洗涤红细胞或红细胞悬液。只要血红蛋白正常，正常分娩是可以的，何种方式应该由产科医生决定。脐血对治疗您的自身免疫性溶血性贫血没有作用。患者：可是我看了强的松的说明，我不敢用啊。害怕对宝宝造成严重的问题，在饮食方面自身免疫性溶血性贫血怎样调理更好一些呢？我很希望我的宝宝是健康的华西医院血液内科刘霆：如果连溶血都控制不住，贫血对胎儿发育影响更大，甚至造成流产或胎死宫内。自身免疫性溶血性贫血治疗的药物中最有效和对胎儿影响最小的药物，就是泼尼松了，而且在妊娠3月后使用，造成胎儿畸形的几率很小。饮食对自身免疫性溶血性贫血无效。治疗的关键是控制自身抗体对红细胞的破坏。患者：刘大夫，我几天又去检查血红蛋白，又下降到61g了，我真的不知道该怎么办，我真的很担心我肚子里的宝宝，希望能得到你的帮助！！华西医院血液内科刘霆：必须用激素，才能控制自身免疫性溶血性贫血，而且对胎儿没有多大影响。2011年10月13日10434
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