威海市立医院

病例分享：阿克苏地区第一人民医院 点评专家：赵艳霞 华中科技大学附属协和医院肿瘤中心 HER2+的乳腺癌占所有乳腺癌的20%~25%，这类患者的预后较差。HER2+乳腺癌中有50%的患者为HR+。因此，HR+/HER2+的乳腺癌患者约占总体人群的10%。目前HR+/HER2+型晚期乳腺癌治疗方案尚无统一标准，此类患者的治疗方案强调个体化治疗，以使用化疗、靶向治疗、内分泌治疗等多种模式综合治疗为主。本文阐述一例初诊绝经前HER2阳性、激素受体阳性晚期乳腺癌患者的诊疗，通过抗HER2治疗联合AI+OFS获益的病例，分享其诊疗思路。 基本情况 患者女性，45岁，汉族，专业技术人员。 已婚，无子女，配偶体健，妊娠1次 顺产0胎， 流产1胎，无烟酒嗜好。 月经史: 初潮12岁，2~4/26~32天，末次月经2017年6月20日，既往月经量少，无痛经，经期规律。 家族史: 父母健在；否认家族（一级亲属）相关遗传病史。 现病史 2015年，患者无意中发现右乳包块，门诊乳腺B超提示右侧乳腺恶性病变，未治疗。2017年1月出现右乳头及周围皮肤破溃，自服中药偏方及自行换药处置病情无改善，且进行性加重。就诊时有发热、咳嗽、胸壁疼痛溃烂症状。于2017年6月因“发现右乳包块2年溃烂半年，伴胸背部疼痛半月”就诊。 辅助检查 乳腺超声：右侧乳腺回声不均匀，见大片状低回声，边界不清，见散在的点状强2）。脑MRI：未见脑转移。 图1 CT检查结果提示右侧乳腺占位 图2 骨ECT、胸椎MRI提示全身多发骨转移 行细针穿刺，病理结果示：①右乳肿块穿刺涂片：符合癌细胞。②右腋窝肿块穿刺涂片：考虑为癌细胞。③右颈部肿块穿刺涂片：符合癌细胞，结合乳腺病变，考虑为转移性癌。 右乳肿块穿刺病理：（右乳肿块穿刺）组织：乳腺浸润性癌，非特殊类型，脉管内见癌栓。免疫组化：ER（++，70%），PR（++,15%），HER2（3+），EMA(+)，Ki-67（+，20%）。(右侧乳腺穿刺组织)：乳腺浸润性导管癌伴脉管内癌栓形成，组织学2级。 临床诊断 右侧乳腺恶性肿瘤（浸润性导管癌， HER2阳性型，T4N3M1，IV期） 多发淋巴结继发恶性肿瘤（颈部，锁骨区，腋窝） 多发骨继发恶性肿瘤（胸椎，髂骨） 治疗经过 经过肿瘤多学科讨论，为患者制定了以下治疗方案：①姑息镇痛治疗。②全身性化疗：拟予以EC-TH方案，但是因患者经济原因，故未使用曲妥珠单抗。③给予唑来膦酸4mg每28天一次静滴。④针对胸背部疼痛部位转移病灶（胸椎）进行三维适形放疗：DT：30Gy/15f。缓解骨疼痛减少病理性骨折的危险。 经上述治疗后患者胸背部疼痛明显缓解。治疗3个月疗效评估：乳腺肿块较前明显缩小，浅表淋巴结较前明显缩小，疗效评估PR。胸壁水肿消退，溃烂面逐渐愈合。幸运的是，2017年10月，首次国家谈判，曲妥珠单抗降价并纳入国家医保目录，患者有机会使用曲妥珠单抗联合维持治疗。2017年10月疗效评估为：PR。再次经外院进行多学科讨论建议继续目前治疗。治疗6个月复查CT，B超提示右乳未见可测量病灶。胸壁溃烂面完全愈合（图3）。 图3 治疗6个月疗效评价 2018年5月，该患者化疗全程结束后给予加用联合内分泌治疗方案：AI+OFS，继续给予曲妥珠单抗联合内分泌治疗方案。 疾病进展 2018年6月右侧胸壁出现数枚小结节。进行切检。病理及免疫组化：考虑为转移性癌。ER（++，60%），PR（++，20%），HER2（3+），EMA(+)，Ki-67（+，10%）。完善相关辅助检查后未见新发转移病灶，后请外院远程会诊建议：①胸壁及淋巴引流区放疗。②继续靶向治疗联合内分泌治疗。2018年6月始给予DT:5000cGy/25f放疗，放疗后胸壁结节消失。 治疗总结 该患者为一例初治Ⅳ期HER2阳性HR阳性的中年女性，伴多发骨转移。一线开始接受EC-T化疗，后来非常幸运地遇上曲妥珠单抗纳入国家医保目录，加用曲妥珠单抗抗HER2治疗。胸椎转移三维适形放疗（DT：30Gy/15f）以及唑来膦酸抑制骨破坏等对症治疗后，疗效评估为PR。在治疗过程中，患者出现化疗后停经，在化疗全程结束后给予加用AI联合OFS内分泌治疗。后患者于2018年6月出现右侧胸壁数枚小结节，病理示转移性癌。外院远程会诊后建议性胸壁及淋巴引流区放疗，同时继续靶向治疗联合内分泌治疗。现患者一般状态可，胸壁结节消失，生活质量较前改善。目前患者一般情况良好，疼痛评分0分，PS评分0分。浅表淋巴结未触及肿大，乳腺未触及包块。胸壁无结节。定期进行随访（图4~6），复查肝肾功及血常规，肿瘤标志物未见异常。 图4 患者诊疗经过 图5 血液学指标变化 图6 影像学检查变化 专家点评 “三阳性”乳腺癌是通俗说法，是指免疫组化中ER、PR、HER2均呈现阳性。这是相对于三阴性乳腺癌提出的概念。在诊疗过程中，到底是以抗HER2治疗为主还是以内分泌治疗为主值得临床思考，目前指南并没有明确的推荐，针对该患者的诊疗，有以下几点思考： 1.早诊断早治疗 《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南》推荐妇女参加乳腺癌筛查。筛查分为机会性筛查和群体性筛查，机会性筛查一般建议40岁开始，但是对于乳腺癌高危人群可以将筛查其实年龄提前到40岁以前。对于早期影像学检查可以肿瘤的患者应当及时进行穿刺等诊疗进行确诊，不应“讳疾忌医”，避免耽误病情。该患者早期可疑乳腺癌，但是未及时确诊及诊疗，在局部病灶破溃后未进行合适的诊疗，而选择局部换药等治疗方式，耽误疾病诊治，使得疾病迁延至晚期，影响患者生存及生活质量。 2.HER2阳性/HR+复发转移性乳腺癌一线治疗 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》2019版推荐HER2阳性、激素受体阳性的复发转移乳腺癌优先考虑曲妥珠单抗联合化疗，部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在HER2靶向治疗的基础上联合芳香化酶抑制剂治疗。对于HER2靶向治疗联合化疗达到疾病稳定的患者，化疗停止后可考虑使用HER2靶向治疗联合芳香化酶抑制剂维持治疗。 该患者在确诊为HER2阳性、激素受体阳性转移性乳腺癌时由于个人原因未能及时使用曲妥珠单抗，但是非常幸运，在治疗过程中得益于国家医保政策的调整，将曲妥珠单抗纳入医保后患者开始进行曲妥珠单抗抗HER2治疗。考虑到患者为绝经前HER2+/HR+转移性乳腺癌患者，在HER2靶向联合化疗稳定后停止化疗，使用曲妥珠单抗联合AI+OFS维持治疗，获得生存获益。 3.HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗进展后的治疗选择 HER2阳性晚期乳腺癌一线曲妥珠单抗治疗进展后二线治疗：既往研究证实，HER2阳性晚期乳腺癌一线曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制HER2信号通路能够继续给患者带来生存获益。对于复发转移乳腺癌曲妥珠单抗治疗进展后，需要根据患者既往治疗判断。如果既往治疗有效，因为毒性或经济原因停药，则优先考虑继续使用曲妥珠单抗，换用其他化疗药物；如果在治疗中进展，则优先考虑更换抗HER2药物。 该患者在疾病进展后局部选择胸壁及淋巴引流区放疗，继续使用曲妥珠单抗联合AI+OFS，由于患者为HER2阳性、HR阳性晚期乳腺癌，诊疗需要进行个体化判断，患者诊疗方案虽然与指南推荐不完全一致，但是患者疾病获得控制，并持续获益。建议临床继续对患者进行严密的追踪随访，合理全程管理，提高患者依从性，以谋求更长的生存获益即更高的生存质量。

帕金森综合征与帕金森病不完全是一回事。广义而言，帕金森综合征包括了帕金森病、帕金森叠加综合征（又称非典型帕金森病）、继发性帕金森综合征以及遗传性相关疾病。狭义的帕金森综合征仅指后三种。以下使用狭义概念，让我们看看它们有哪些不同。 1、帕金森病与帕金森综合征的表现有啥不同？ 帕金森病与帕金森综合征并不是一个病，但有共同的表现，包括运动迟缓、震颤及肌强直。帕金森综合征除上述表现，多较早出现一些其他症状和体征，比如行走不稳踩棉花感（小脑性共济失调）；眼球凝视受限、向后跌倒（ 眼球向上向下看时受限，尤其时向下看困难+向后跌倒而出现下楼困难）；站立时头晕甚至黑蒙（直立性低血压）、小便失禁、性功能障碍；有锥体束征；失用、复合感觉障碍、异己手（觉手不是自己的，不听自己指挥）；早期出现幻觉痴呆等等。这些表现有的是患者或者家属能够发现的症状，但还有一些是需要医生仔细检查发现的体征，所以不管是帕金森病还是帕金森综合征都应当来医院面诊。 2、检查诊断时如何区分两种疾病？ 帕金森综合征并不是一个病，而是有共同特点的一大组疾病，包含有几十种病。常见的多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、路易体痴呆等，属于帕金森叠加综合征；脑血管病引起的血管性帕金森综合征，脑炎、药物或中毒、外伤等引起的帕金森综合征以及正常颅压脑积水等其他脑部疾病引起帕金森综合征等，都属继发性帕金森综合征；另外还有遗传性相关的帕金森综合征。医师首诊时需要详细询问病史，排除各种继发性因素，要系统进行神经系统检查，了解有无超出帕金森病之外的神经系统体征。如无上述的症状和体征，帕金森病的可能性就很大了。如出现上述的症状和体征，帕金森综合征应首先考虑。另外在条件许可的情况下做嗅觉检查、黑质超声、颅脑MRI/CT及多巴胺转运蛋白的PET显像、心脏BIMGPET显像等均有助于诊断。 3、二者的治疗有啥不同？ 帕金森综合征特别是继发性的，应明确病因并针对病因进行治疗。如药物所致的帕金森综合征及时停药症状可能就会减轻或消失；正常颅压脑积水行手术治疗可显著改善症状。对症治疗都可以使用多巴胺类药物。以左旋多巴类药物为首选。也可以使用单胺氧化酶抑制剂。多巴胺激动剂由于可加重认知损害及幻觉等，一般不做首选。多巴胺类药物对帕金森病有良好的治疗反应，对部分早期帕金森叠加综合征治疗也有效果。

激素受体阳性(HR+)乳腺癌是所有年龄组中最常见的乳腺癌亚型。据估计，在乳腺癌的女性中，60%-75%为HR+乳腺癌，其中65%的女性患者肿瘤同时表达孕激素受体。内分泌治疗是HR+乳腺癌辅助及晚期治疗的主要手段。近几十年来，内分泌治疗药物不断创新与发展，从最早的选择性雌激素受体调节剂类药物治疗，到芳香化酶抑制剂（AI）时代的建立，治疗模式在不断变迁。 AI未出现之前，选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬一直是雌激素受体阳性的早期乳腺癌辅助治疗的“黄金标准”。虽然他莫昔芬用于HR+乳腺癌患者辅助治疗有明显的获益，但是许多患者还是出现了对他莫昔芬的耐药性和复发性疾病。此外，他莫昔芬还与一些严重的不良反应有关，包括血栓栓塞和脑血管事件以及子宫内膜癌的发病率增加。 阿那曲唑的上市历史 阿那曲唑是第三代AI，最早于1995年在美国上市，经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌，自1999年在中国获批上市以来，已在临床实践中被广泛接受用来治疗绝经后的HR+乳腺癌患者。阿那曲唑在华上市，为我国激素受体阳性乳腺癌患者增添新选择，也为我国绝经后乳腺癌患者带来了新的内分泌治疗选择，同时开启了我国乳腺癌患者采用第三代AI药物治疗的大门。21世纪初，为了弄清楚阿那曲唑和他莫昔芬在早期乳腺癌辅助治疗中究竟“孰优孰劣”，ATAC研究开启了长达十年的探索。 新适应证获批，早期乳腺癌辅助治疗临床实践改变 ATAC研究是一项国际、多中心、大型早期乳腺癌辅助治疗试验，共纳入了9366例可进行手术治疗的绝经后早期乳腺癌患者，评估比较他莫昔芬与阿那曲唑单用、阿那曲唑联合他莫昔芬用于辅助治疗的5年疗效和安全性。 2002年，发表在《柳叶刀》上的初步结果显示，中位随访33.3个月。阿那曲唑组的3年无病生存（DFS）率显著高于他莫昔芬组（89.4％ vs 87.4％，HR 0.83 ，p = 0.013）；在激素受体阳性患者（7839例，84％）的亚组中，也观察到阿那曲唑可改善无病生存。同时，阿那曲唑组的对侧乳腺癌发生率显著低于他莫昔芬组。 此外，在子宫内膜癌、阴道出血和分泌物增多、脑血管事件、静脉血栓栓塞事件和潮热方面，阿那曲唑的耐受性优于他莫昔芬。 随后，2003年的第八届圣加伦（St. Gakken）国际乳腺癌会议上发布的中位随访47个月的数据也显示，阿那曲唑辅助治疗绝经后早期乳腺癌的疗效，尤其是对雌激素受体阳性患者的疗效明显优于他莫昔芬，不良事件发生也明显少于他莫昔芬。 基于上述结果，2004年，阿那曲唑用于绝经期后妇女早期乳腺癌的辅助治疗的新适应症在我国获批，且免于在国内进行临床研究。这促使我国早期乳腺癌治疗的临床实践发生改变。 20年来，阿那曲唑的临床实践改变了我国乳腺癌内分泌治疗的格局，为众多乳腺癌患者带来了生存改善。尤其是阿那曲唑纳入医保后，乳腺癌患者的经济负担得以大幅减轻，更多患者从中切实获益。 目前，AI已经取代他莫昔芬成为新的绝经后HR+乳腺癌患者标准治疗方案。ATAC试验也首次证实了长期应用阿那曲唑所带来的后续获益，我们应该强调长期规范应用乳腺癌内分泌治疗的重要性。作为乳腺癌早期辅助治疗的里程碑试验，ATAC试验10年随访结果进一步确立了5年阿那曲唑治疗用于HR+绝经后乳腺癌初始治疗的依据，确定了芳香化酶抑制剂作为绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗标准方案的地位。 阿那曲唑的适应症及用法用量 适应症：①适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性临床反应，可考虑使用本品。 ②适用于绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的内分泌治疗。 ③适用于曾接受2-3年他莫昔芬辅助治疗的绝经后妇女激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。 用法用量：成人（包括老年人）：口服。每日一次，每次一片（1mg）。