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脑腱黄瘤病的诊治进展【药物治疗】（一）鹅去氧胆酸（CDCA）CDCA是一种初级胆汁酸，可促进胆汁流形成，通过负反馈抑制CYP7A1活性减少毒性胆汁酸代谢产物的合成和蓄积，可使胆汁酸合成中间产物7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮的水平恢复正常，后者能够通过血脑屏障，在神经胶质细胞中转化为胆甾烷醇。CDCA还可降低低密度脂蛋白（LDL）对氧化修饰的敏感性，提高胆固醇酯转移蛋白（CETP）的活性。此外，CDCA还可能降低HMG辅酶a还原酶的活性，从而抑制胆固醇的产生和黄瘤的形成。CDCA被欧盟（EU）批准为罕见病用药，用于治疗婴儿（≥1个月）、儿童、青少年和成人的CTX。回顾性研究表明CDCA治疗可有效改善生化异常，抑制包括胆甾烷醇和其他甾醇（如羊毛甾醇、油菜甾醇和谷甾醇）和胆汁酸中间产物（如7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮）的合成，稳定或改善神经系统的表现，包括认知退化等。此外，由于部分地区患者无法获得胆酸，鹅去氧胆酸也被作为其他胆汁酸合成障碍的替代治疗。在我国，鹅去氧胆酸被批准用于治疗胆固醇性胆结石症，但该用途已被熊去氧胆酸以及腹腔镜胆囊切除术逐渐替代。目前认为CTX患者需终生口服CDCA治疗。CDCA治疗前需完善肝功能、血浆胆甾烷醇、血尿胆汁酸谱、血浆7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮、头颅MRI、神经功能障碍评分（Rankin量表）或神经功能状况评估（EDSS）作为基线数据。CDCA治疗过程中需监测腹泻、黄瘤、白内障、神经症状，以及肝功能、血浆胆甾烷醇、血浆7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮、血尿胆汁酸谱等实验室指标，头颅MRI、心超等医技检查。鹅去氧胆酸治疗结石病的已知不良反应包括转氨酶水平升高和腹泻，即便在治疗低剂量水平下也可导致，如调整剂量后转氨酶、γ谷氨酰转肽酶、凝血异常持续加重，建议停CDCA。对于CTX患者，如采用CDCA并调整剂量后，肝功能恶化，或血浆胆甾烷醇、血尿胆汁酸谱、血浆7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮未见改善，建议停CDCA。（二）胆酸（CA）1.?CA是另一种初级胆汁酸，少数报道对于无法耐受CDCA治疗或CDCA无效的脑腱黄瘤病患者，CA作为二线治疗对非神经系统症状有效。CA最常见不良反应(≥1%)包括腹泻，反流性食道炎，全身乏力，黄疸，皮肤病变，恶心，腹痛，肠息肉，泌尿道感染，和周围神经病变。已有研究结果表明，CA不良反应一般为轻至中度，不影响治疗，通常减少剂量后症状消退。但如CA治疗后肝功能持续恶化，或用药3个月后肝功能没有改善，建议停药。（三）其他药物治疗3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶为肝细胞合成胆固醇途径的限速酶，HMG-CoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、普伐他汀等对CTX的有效性仍存在争议。有个案报道洛伐他汀可使CTX患者血清胆甾烷醇正常化并减小黄瘤的大小，但其他研究发现洛伐他汀不会减少CTX患者体内异常的胆汁酸合成或降低血浆胆甾烷醇水平。采用CDCA和HMG-CoA还原酶抑制剂的联合治疗CTX可有效抑制血清胆甾烷醇或尿异常胆汁酸代谢产物的产生，但从CDCA和HMG-CoA还原酶抑制剂联合治疗转为HMG-CoA还原酶抑制剂单药治疗后，黄瘤和神经系统等症状以及脑电图表现再次加重，再次出现胆汁酸排泄异常或血浆胆甾烷醇升高。因此，HMG-CoA还原酶抑制剂与CDCA联合使用可能是有效的，但长期效果还需进一步观察[8]。【肝移植治疗】婴儿期以黄疸起病的患者，部分口服鹅去氧胆酸可缓解，但仍有相当一部分患者迅速进展至肝衰竭，需接受肝移植手术，但CTX为神经、肝脏、晶状体、肌腱、骨骼等多脏器受累，肝移植治疗是否可以预防或逆转其他脏器尤其是神经系统症状还需进一步研究。【基因治疗】2021年，在CTX小鼠模型中采用表达CYP27A1的腺相关病毒（AAV)载体，配备特异性启动子，仅用20%的肝细胞表达转基因，即可恢复胆汁酸代谢，并使血浆中大多数胆汁酸的浓度正常，由此表明基因治疗充满了潜力与希望。【营养支持】部分CTX患者临床表现为慢性腹泻、婴儿期胆汁淤积或骨质疏松，营养评估与管理十分重要，即使肝功能指标正常后，仍监测25羟维生素D水平和骨密度，根据结果补充维生素D3。【合并症治疗】CTX患者临床症状和体征多样，需对症治疗，癫痫发作者采用抗癫痫治疗，帕金森患者采用左旋多巴治疗，肌张力障碍患者采用肉毒杆菌毒素治疗，抑郁症者采用抗抑郁药物治疗，白内障可采用白内障摘除术，黄瘤可以通过手术切除。赵静医生的科普号
磷酸甘油酸激酶缺乏症磷酸甘油酸激酶缺乏症是一种具有X连锁遗传的糖元储存病。磷酸甘油酸激酶是催化糖解中重要的ATP生成步骤的关键酶。患者表现出三种主要症状：贫血、肌肉病（横纹肌溶解）、智力低下和各种其他神经系统疾病。残余磷酸甘油激酶活性较高（红细胞中4-9%，肌肉中5-10%）的患者只表现出肌肉病，而残余酶活性较低（红细胞和肌肉中2.6%）的患者则表现出多系统受累。治疗采取亚生酮饮食。低碳水化合物饮食有益。低碳水化合物饮食或间歇性禁食和运动导致的血清酮体增加可以导致肝糖储积病患者的积极适应和身体活动耐受性提高。饮食控制和锻炼可能导致脂肪酸代谢的诱导，并可能导致残留的糖分解活性。袁云医生的科普号
遗传代谢性疾病概述1.遗传代谢性疾病概述1.1定义与分类遗传代谢性疾病是一组由基因突变引起的疾病，这些疾病导致身体无法正常地合成、代谢、转运或储存某些物质。根据受影响的代谢途径，遗传代谢性疾病可以分为以下几类：?糖代谢异常：包括半乳糖血症、果糖不耐症、糖原贮积病等，这些疾病影响碳水化合物的正常代谢。?氨基酸代谢异常：如苯丙酮尿症、枫糖尿症、异戊酸血症等，涉及氨基酸的代谢障碍。?脂类代谢异常：包括戈谢病、尼曼匹克病等，影响脂肪的代谢和储存。?有机酸代谢异常：如甲基丙二酸血症、丙酸血症等，涉及有机酸的代谢问题。?金属代谢异常：如肝豆状核变性、Menkes病等，影响金属元素如铜和铁的代谢。?嘌呤和嘧啶代谢障碍：影响嘌呤和嘧啶的合成和分解，如Lesch-Nyhan综合征。?色素代谢异常：如高铁血红蛋白血症、朴啉病等，涉及血红蛋白和其他色素的代谢。?肾小管运转功能障碍：如肾性尿崩症、抗维生素D性佝偻病等，影响肾脏对物质的重吸收和分泌。据估计，遗传代谢性疾病的总患病率约为1/2500活产婴儿，尽管单个病种的发病率较低，但由于病种繁多，总体上并不罕见[1]。1.2发病机制遗传代谢性疾病的发病机制主要涉及酶活性的降低或缺失，导致代谢途径受阻。具体机制包括：?酶活性下降：由于基因突变导致酶的结构或功能受损，酶的活性下降，无法有效地催化特定的代谢反应。?底物积累：由于酶活性下降，代谢途径中的底物无法被正常转化，导致有毒代谢中间产物在体内积累。?代谢物缺乏：某些代谢途径受阻导致必需代谢产物的合成减少，影响正常的生理功能。?旁路代谢途径激活：主代谢途径受阻可能激活旁路代谢途径，产生异常代谢物，进一步影响机体功能。例如，在苯丙酮尿症中，由于苯丙氨酸羟化酶的缺陷，苯丙氨酸无法被转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液中积累，可能对神经系统造成损害[2]。而在半乳糖血症中，由于半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的缺乏，半乳糖无法被转化为葡萄糖，导致半乳糖及其代谢产物在体内积累，影响肝脏和肾脏功能[3]。这些疾病的症状和严重程度因个体差异、酶活性下降的程度以及代谢物质积累的速度而异。早期诊断和治疗对于改善预后至关重要，尤其是在新生儿期和婴儿期[4]。2.遗传代谢性疾病的症状与诊断2.1常见症状遗传代谢性疾病的症状多种多样，且因疾病类型和个体差异而异。以下是一些常见的症状和体征：?神经系统症状：由于中枢神经系统对代谢紊乱特别敏感，许多遗传代谢性疾病在新生儿期或幼儿期发病时，可表现为嗜睡、昏迷、惊厥等[5]。例如，在苯丙酮尿症中，未治疗的患儿可能会出现脑损伤，导致智力障碍和癫痫发作[6]。?消化系统症状：拒食、呕吐和腹泻是遗传代谢性疾病常见的早期症状，常在进食后不久发生。持续黄疸伴生长迟缓可能与某些代谢缺陷病相关，如Crigler-Najjar综合征和α1-抗胰蛋白酶缺陷[7]。?代谢性酸中毒和酮症：许多遗传代谢性疾病可导致代谢性酸中毒，表现为呼吸急促、疲劳和心率加快。酮症则表现为酮体在尿液中积聚，常见于糖尿病和脂肪酸氧化障碍[8]。?肝脏肿大和肝功能不全：在半乳糖血症、酪氨酸血症等病症中，由于代谢物质在肝脏中的积累，可导致肝脏肿大和肝功能异常，如转氨酶增高和腹水[9]。?特殊气味：某些遗传代谢性疾病，如苯丙酮尿症和枫糖尿症，由于特定代谢产物的积累，患者身上或尿液中可能有特殊气味，如鼠尿味或枫糖浆味[10]。?容貌怪异和皮肤毛发异常：在粘多糖病和Menkes病等疾病中，患者可能有容貌怪异和皮肤毛发色素改变，如脱发、脆发和皮肤血管角质瘤[11]。?眼部异常：角膜混浊、白内障和眼底黄斑部樱桃红点等眼部异常在某些遗传代谢性疾病中较为常见，如GM1和GM2神经节苷脂病[12]。2.2诊断方法遗传代谢性疾病的诊断依赖于多种实验室检查和临床评估：?新生儿筛查：大多数遗传代谢性疾病可以通过新生儿筛查在症状出现前得到诊断。这种方法通常涉及血液样本的生化分析，如氨基酸和酯酰肉碱谱分析，以及尿液有机酸分析[13]。?生化检查：常规实验室检查包括血常规、尿常规、血气分析、电解质、血糖、血氨、血乳酸及丙酮酸、肝肾功能检查等。这些检查有助于初步判断或缩小诊断范围[14]。?特殊实验室检查：液相串联质谱血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析、气相色谱-质谱尿液有机酸分析、高效液相色谱等技术，是国内筛查与诊断遗传性代谢病的主要技术[15]。?酶活性测定：对于酶活性降低的遗传性代谢病，酶活性测定具有重要诊断价值。例如，通过测定苯丙氨酸羟化酶活性来诊断苯丙酮尿症[16]。?基因突变分析：核DNA和线粒体DNA基因突变分析可用于确诊遗传性代谢病，并可进行遗传咨询或产前诊断。例如，通过分析铜蓝蛋白基因突变来诊断肝豆状核变性[17]。?组织活检：在某些情况下，如怀疑线粒体病或溶酶体贮积病，可能需要进行皮肤、肝脏、神经或肌肉的活检，以进行组织病理学检查和酶活性测定[18]。综合上述检查结果，结合患者的临床特征和家族史，可以对遗传代谢性疾病进行准确的诊断和分类。3.遗传代谢性疾病的治疗3.1治疗原则遗传代谢性疾病的治疗原则主要集中在以下几个方面：?限制代谢受阻底物的摄入：通过控制饮食，减少导致代谢紊乱的特定物质摄入，以降低有害代谢产物的积累。例如，在苯丙酮尿症中，限制苯丙氨酸的摄入是治疗的关键[19]。?补充生成不足的产物：对于因酶缺陷导致必需物质合成减少的疾病，可以通过补充相应的物质来维持正常的生理功能。例如，在某些有机酸代谢障碍中，补充肉碱可以改善代谢状况[20]。?清除毒性代谢产物：对于代谢产物积累导致毒性的疾病，可以通过药物或其他治疗手段促进其排泄，减少体内积累。例如，在甲基丙二酸血症中，使用维生素B12和叶酸帮助清除甲基丙二酸[21]。?替代疗法：对于酶活性完全缺失的疾病，可以考虑使用酶替代疗法，如酶替代治疗戈谢病[22]。?基因治疗：正在研究中的治疗方法，旨在通过修复或替换缺陷基因来治疗遗传代谢性疾病[23]。3.2治疗方法针对遗传代谢性疾病的多样性，治疗方法也因病种而异，以下是一些常见的治疗方法：?饮食治疗：许多遗传代谢性疾病通过调整饮食来控制病情。例如，枫糖尿症患者需要限制天然蛋白质的摄入，同时补充特殊医学配方营养食品[24]。?药物治疗：特定药物可用于治疗某些遗传代谢性疾病或缓解症状。例如，尼替西农用于治疗酪氨酸血症I型，可以改善患者的预后[25]。?酶替代治疗：对于某些酶缺陷疾病，如戈谢病，酶替代治疗可以提供缺失的酶，减轻症状[26]。?器官移植：在某些情况下，如肝脏疾病导致的代谢紊乱，肝脏移植可能是一种有效的治疗方法[27]。?基因治疗：虽然仍处于研究阶段，但基因治疗提供了一种潜在的治疗手段，通过修复缺陷基因来治疗遗传代谢性疾病[28]。?对症治疗：对于目前尚无特效治疗方法的遗传代谢性疾病，对症治疗可以减轻症状，改善患者的生活质量[29]。?预防性治疗：对于某些遗传代谢性疾病，如糖原贮积病，通过预防性治疗，如定期给予葡萄糖以防止低血糖发作，可以减少急性并发症的风险[30]。综上所述，遗传代谢性疾病的治疗需要综合考虑疾病类型、患者状况和可用的治疗手段，制定个体化的治疗方案。4.遗传代谢性疾病的管理与预防4.1饮食控制饮食控制在遗传代谢性疾病的管理中起着至关重要的作用。通过调整饮食，可以减少有害代谢产物的积累，补充缺乏的必需物质，从而维持患者的代谢平衡和生理功能。?限制特定物质摄入：对于某些疾病，如苯丙酮尿症（PKU），患者需要遵循低苯丙氨酸饮食，以控制血液中的苯丙氨酸水平，防止神经系统损伤。据统计，遵循低苯丙氨酸饮食的PKU患者，其智力发展水平显著高于未严格控制饮食的患者[31]。?补充特殊营养：在枫糖尿症（MSUD）的管理中，患者需要限制天然蛋白质的摄入，并补充不含支链氨基酸的特殊医学配方营养食品。这种饮食管理可以减少毒性代谢产物的积累，防止神经系统损伤[32]。?维持能量平衡：对于脂肪酸氧化障碍（FAOD）患者，需要高碳水化合物、低脂肪的饮食，以减少对脂肪酸氧化的依赖，预防低血糖发作。推荐每日脂肪供能占总能量摄入的25%30%，碳水化合物供能占50%以上[33]。?定期监测与调整：由于患者的代谢状态和营养需求可能随时间变化，定期监测血液中的代谢物水平和营养状况，以及时调整饮食计划，对于确保患者健康至关重要。4.2遗传咨询与产前诊断遗传咨询和产前诊断在遗传代谢性疾病的预防中发挥着重要作用，可以帮助高危家庭避免生育受影响的后代。?遗传咨询：通过遗传咨询，可以评估家庭中遗传代谢性疾病的风险，为家庭提供关于疾病遗传模式、影响和预防措施的信息。遗传咨询可以帮助携带者了解其子女患病的风险，并提供生育选择[34]。?产前诊断：对于已知有遗传代谢性疾病风险的妊娠，产前诊断可以在胎儿出生前检测疾病。常用的产前诊断方法包括绒毛膜绒毛采样（CVS）、羊膜穿刺术和脐血采样。这些方法可以检测胎儿的遗传物质，以确定是否存在特定的遗传代谢性疾病[35]。?植入前遗传学诊断（PGD）：对于计划通过辅助生殖技术怀孕的夫妇，PGD可以在胚胎植入前检测遗传性疾病。这种方法可以筛选出不受影响的胚胎，从而避免遗传代谢性疾病的传递[36]。?预防性流产：在某些情况下，如果产前诊断确认胎儿患有严重的遗传代谢性疾病，且没有有效的治疗方法，父母可能会选择终止妊娠。这是一个复杂且个人化的决定，需要在充分了解疾病影响和治疗选择的基础上做出[37]。通过遗传咨询和产前诊断，可以显著降低遗传代谢性疾病的发生率，为家庭提供更多的生育选择，减轻社会和家庭的负担。5.总结遗传代谢性疾病是一类由基因突变引起的代谢障碍，其多样性和复杂性要求我们在多个层面进行综合研究和治疗。本章节总结了遗传代谢性疾病的关键特征、诊断方法、治疗原则以及管理与预防策略。5.1疾病特征与诊断遗传代谢性疾病涵盖了广泛的代谢途径异常，从糖代谢到金属代谢，影响了多个器官系统的功能。这些疾病的症状多样，从神经系统异常到消化系统症状，再到代谢性酸中毒和酮症，这些症状的多样性增加了诊断的复杂性。幸运的是，随着新生儿筛查技术的发展，许多遗传代谢性疾病得以在症状出现前被诊断，为早期干预提供了可能。生化检查、酶活性测定和基因突变分析等实验室检查是诊断这些疾病的关键工具。5.2治疗进展治疗遗传代谢性疾病的原则包括限制代谢受阻底物的摄入、补充生成不足的产物、清除毒性代谢产物、替代疗法和基因治疗。治疗方法因病种而异，从饮食治疗到药物治疗，再到酶替代治疗和器官移植，显示了治疗策略的多样性。尽管许多治疗方法仍处于研究阶段，但已有一些疾病通过这些治疗得到了显著改善，甚至治愈。5.3管理与预防遗传代谢性疾病的管理依赖于饮食控制、定期监测和个体化治疗计划的调整。遗传咨询和产前诊断为预防这些疾病的发生提供了有效手段，帮助家庭做出知情的生育决策。植入前遗传学诊断（PGD）为通过辅助生殖技术怀孕的夫妇提供了更多的选择，以避免遗传代谢性疾病的传递。总体而言，遗传代谢性疾病的研究和治疗是一个不断发展的领域，需要跨学科合作和技术创新。随着对这些疾病的认识加深，我们可以期待更有效的治疗方法和预防策略的出现，以改善患者的生活质量和预后。杨耀群医生的科普号