消化内科

原发性胆汁性胆管炎（PrimaryBiliaryCholangitis，PBC）是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝病。中年女性最常见，发病年龄在35至70岁左右，大多为50-60岁。主要病变为肝内小叶间胆管的慢性持续炎症，形成胆汁酸在肝脏滞留而导致肝损伤。若未早期发现或不治疗，可能会成为肝硬化和肝功能衰竭，需要进行肝移植治疗。早年对该病的认识不足，发现时常已进入肝病晚期的肝硬化阶段，故命名为原发性胆汁性肝硬化（PrimaryBiliaryCirrhosis）。时至今日，多数患者常处于肝病早期，无纤维化或轻度纤维化，晚期肝病或肝硬化者少见，因此，为避免误解和担忧，已改称为原发性胆汁性胆管炎（PBC）。PBC临床表现具备自身免疫性疾病的一般特征：具有高度的性别特异性（约90%为女性患者）；特异性抗线粒体自身抗体（AMA）阳性；典型肝组织病理学变化；常合并其他自身免疫性疾病（如桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎）。现与大家一起分享有关PBC诊断、治疗相关进展。一、PBC性别差异和发病年龄近期遇见一例38岁年轻男性PBC患者，血清学检查报告见图1、图2（例1）,相对来说，男性和年轻人是比较少见的。早期文献报告PBC女性与男性比例约为10:1，大约90%PBC患者为女性。近年来性别比例出现一些变化，尽管PBC仍是以女性为主导的疾病，但男性患病率较以前有所增加，文献报道女性与男性的比例接近4-6:1，男性患者最高可达25%。男性PBC通常在疾病进展时被诊断，诊断时年龄也更大。另外，男性患者可能具有较低的熊去氧胆酸的治疗应答率，肝硬化、肝癌、肝功能衰竭以及肝脏移植等肝脏相关结局风险更高。随着年龄增长，PBC发病率和患病率增加，峰值为60至79岁。PBC通常在40-60岁的中年人中被发现，＜25岁者极为罕见。二、发病机制（一）遗传易感性和自身免疫触发所有自身免疫性疾病的发病机制常涉及先天性和后天性二方面的因素，即个体的遗传易感性（先天性）和环境触发因素（后天性），原发性胆汁性胆管炎也不例外。（图3）通常认为，PBC是在个体遗传易感性基础上，受到病毒、过敏原、化学分子物质或药物等环境因素作用而触发,T细胞、B细胞和其他淋巴细胞的免疫失调在发病机制中起着至关重要的作用，自身免疫介导的炎症主要造成肝内中、小胆管的破坏，胆管内衬的上皮细胞（胆管上皮细胞）是免疫反应失调的主要靶点。（二）自身抗体和抗原免疫耐受原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者常存在该病特异性的抗线粒体抗体（AMA），95%以上患者血清中可检测到该抗体。自身免疫性疾病中，自身抗体与自身异化的特异性抗原结合引起的病理变化是疾病发生的最根本机制，AMA抗体针对的特异性抗原是抗原决定簇E2，存在于线粒体膜脱氢酶复合物的不同亚基中，这些亚基有2-酮酸（2OADC-E2）、丙酮酸（PDC-E2）、支链2-酮酸（BCOADC-E2）和2-酮戊二酸（OGDC-E2）。其中PDC-E2是PBC的免疫优势自身抗原，抗线粒体抗体（AMA）主要是针对PDC-E2抗原，而抗线粒体亚型抗体M2（AMA-M2）其靶抗原就是丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）。。正常状况下，抗线粒体抗体的特异性抗原如PDC-E2是处于免疫耐受状态中，是机体对特定抗原免疫反应的特异性抑制，也就是说免疫系统接触抗原后形成特异性无应答，表现为无法产生相应抗体或免疫反应，主要由T细胞、B细胞单独或共同耐受所致。然而，当PDC-E2等线粒体抗原丧失免疫耐受性，则可触发自身免疫反应，出现胆管细胞损伤、慢性胆汁淤积和最终肝纤维化肝硬化的发生。除AMA外，PBC还有特异性的抗核抗体如抗核斑点蛋白100抗体（speckledprotein100，sp100）和抗核孔糖蛋白210抗体（glycoprotein210，gp210）也是PBC高度特异性标志物，约20-30%的PBC患者中可见，尤其在AMA阴性病例中具有特别相关性。（三）遗传基因全基因组关联研究表明，HLA和非HLA位点的遗传变异与遗传易感性相关。PBC的一级亲属和同卵双胞胎中发病率较高，这种家族相关性表明PBC具有强烈的遗传基础。（四）环境因素触发环境因素如感染、硒或维生素D缺乏、胆汁毒性可以触发和维持胆管细胞的炎症，尤其是复发性尿路感染、化学品接触和吸烟可能会在易感人群中触发PBC。三、PBC诊断血清碱性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）可认为是胆汁淤积性肝酶，尤其是碱性磷酸酶升高，常提示胆汁淤积，胆汁排泄障碍。（一）PBC诊断标准2018年美国肝病学会PBC实践指南推荐，诊断PBC需要以下三项指标中具备任何二项指标（图4）：1、基于血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高的胆汁淤积生化证据。2、存在抗线粒体抗体（AMA）或其他PBC特异性抗核抗体，包括抗核斑点蛋白100抗体（sp100）和抗核孔糖蛋白210抗体（gp210）。3、非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据。（二）特殊病例分析近期一男性63岁患者（例2）求诊治，肝功能、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转肽酶正常，而线粒体M2抗体阳性，检查结果见图5、图6。依据PBC诊断标准，血清碱性磷酸酶、AMA和活检三项指标中必需具备二项指标，才可诊断PBC。该患者仅AMA-M2阳性，确诊还需碱性磷酸酶异常升高或者肝活检的病理依据。四、PBC常见共病PBC患者可同时罹患多种疾病，常见共病有下列几种。（一）自身免疫性疾病主要有干燥综合征、自身免疫性甲状腺炎和类风湿性关节炎。其中干燥综合征最常见，多数表现为眼睛和口腔干燥，对患者的保湿疗法尤为重要。其次，25%PBC患者可有自身免疫性甲状腺疾病，其他的共病还有类风湿性关节炎、硬化症、乳糜泻、自身免疫性贫血、各种自身免疫性皮肤疾病、肺部疾病、肾脏疾病和神经系统疾病。（二）骨质疏松与普通人群相比，PBC患者骨质疏松症、骨折和骨折后死亡率的风险明显升高。因此，建议PBC患者检测骨密度，给于基线筛查和每2-3年的定期筛查，同时每年综合评估血清维生素D、钙、磷和甲状旁腺激素水平。 （三）高脂血症可累及80%的PBC患者。但是，高脂血症的发病机制与其他疾病有所不同。PBC肝内中小胆管的损伤，造成肝内胆汁淤积，使胆汁酸分泌进入十二指肠减少，影响到内源性和食源性脂质代谢和运输，导致胆固醇或甘油三酯的脂质代谢紊乱，当心血管疾病的风险明显增加时，应予以恰当治疗。五、PBC治疗（一）熊去氧胆酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA）1.PBC治疗的基石自1994年应用以来，熊去氧胆酸一直是公认的PBC治疗的基石。无论疾病发展到那个阶段，肝纤维化的严重程度如何，熊去氧胆酸都是所有PBC患者的一线治疗和规范治疗的标准。UDCA是一种亲水性胆汁酸，是正常人胆汁的组成成分，约占人体总胆汁酸的3%。UDCA可以替代PBC中积聚的疏水性和毒性更强的胆汁酸，促进胆汁分泌并防止有毒胆汁酸的积聚。已充分证明可以改善肝功能，减缓疾病进展，提高生存率。目前，早期接受UDCA治疗的PBC患者的预期寿命与非PBC患者相似。2.服用方法UDCA每天服用剂量13-15mg/kg，分2次或一次服用。研究表明，提高或降低剂量均未让患者受益。例如，体重60公斤患者，经计算每天UDCA剂量应该是780mg-900mg，通常UDCA一粒是250mg，该患者每天应服用3-4粒，分次或顿服。门诊曾遇到一女性69岁患者因常规剂量UDCA应答不佳，自行将每天剂量增加到6粒（1500mg），仅可作为个例。3.终身服药PBC需要终身治疗，主要目标之一是预防或减缓疾病进展，让疾病不发展或者发展慢一些，以期延长预期寿命。UDCA的耐受性很好，大多不良反应轻微，主要有体重增加、胃肠道症状以及头发稀疏等。通过安全性和不良反应的评估研究，认为UDCA可以作为终身使用的药物。4.ALP是最重要的疗效和预后标志近十年PBC研究的一个重要进展，在接受UDCA治疗的部分患者仍有疾病进展的较高风险，不论血清胆红素，发现治疗期间血清碱性磷酸酶水平可以预测肝移植或死亡风险，并可作为判断疾病预后的标志。由此，利用血清碱性磷酸酶水平来评估UDCA的疗效，世界各地发布了从简单二元标准到复杂数学模型的各种基于血清碱性磷酸酶水平的UDCA治疗应答评估标准。（图7）其中改良后的多伦多标准，UDCA治疗后ALP＜正常上限的1.5-1.67倍，且血清胆红素正常，简便易行尤其引人关注。美国肝病学会和欧洲肝病学会建议UDCA治疗12个月后进行应答评估，应答不佳者可考虑二线治疗。但是，不少学者建议半年甚至更早即可进行评估。5.特殊类型患者的管理血清碱性磷酸酶在正常范围，而血清抗线粒体抗体阳性，组织学上或有或无相关病理变化的患者，无需立刻的UDCA治疗，通常预后良好，可定期随访监测。研究发现，这类患者17.8年后未发展为肝硬化，只有16%患者在5年后出现明显的原发性胆汁性胆管炎。近年献血者和普通人群的大规模研究发现，约0.5%肝功能检查正常的人观察到低滴度抗线粒体抗体阳性，其临床意义尚不清楚。因此，本文例2患者线粒体抗体阳性、肝功能正常，无论肝活检结果如何，无需立刻的药物治疗，可随访观察，给于定期肝功能监测，外加肝弹性检测。（二）二线治疗1.奥贝胆酸（Obeticholicacid，OCA）1.1加速审批批准OCA于2016年6月获得FDA的加速审批（Acceleratedapproval）和欧洲药品管理局附加条件的批准，用于UDCA应答不佳或不能耐受的PBC患者治疗。美国食品药品监督管理局（FDA）新药审批有4种核心新药审批通路，分别是快速通道、突破性疗法通道、优先审评、加速审批，这四类通路从研发阶段到上市审评阶段，提供差异化加速支持。其中加速审批（Acceleratedapproval）通道允许药物在取得最终临床结果前获批，让患者尽早用上重要的新药，临床试验是基于可合理预测临床获益的“替代性终点”，如实验室指标、影像学改变等，无需等到最终的长期临床疗效数据出炉，大幅缩短获批时间，但获批后药企仍需开展验证性临床试验，以进一步证实药物确实能带来临床获益以及安全性，如果验证失败，药物可能会被撤出市场。1.2POISEFDA加速审批通道批准OCA用于PBC治疗的主要是基于POISE的研究结论，POISE是“PBC奥贝胆酸疗效国际研究”的简称（ThePrimaryBiliaryCholangitis(PBC)ObeticholicAcid(OCA)InternationalStudyofEfficacy，POISE）。POISE是Ⅲ期随机双盲安慰剂对照的临床研究，该研究终点是使用“替代性终点”，而不是最终的临床疗效，POISE“替代性终点”标准是，治疗12个月后，血清ALP下降至＜1.67正常上限，与基线相比，降低至少15%，总胆红素水平正常。POISE研究发现分别有47%OCA10mg/d和46%5-10mg/d的患者达到了POISE“替代性终点”的标准。1.3OCA作用OCA属于法尼醇X受体激动剂（FarnesoidXreceptor，FXR）。FXR主要在胃肠道和肝脏中表达，可通过复杂的信号通路系统，维持胆汁酸内环境稳定，是胆汁酸代谢的一种重要受体。鹅去氧胆酸是FXR最强的天然配体，而OCA是鹅脱氧胆酸的衍生物，则是一种更强效且高选择性FXR激动剂,其效力大约是前者的100倍。肝内胆管病变导致胆汁酸排出受损，产生慢性胆汁淤积。奥贝胆酸激活法尼醇X受体，从而调节胆汁酸的合成和分泌，促进胆汁酸的排泄改善胆汁淤积。OCA容易引起瘙痒，约10%患者在接受10mg治疗时不能忍受而停药。因此，OCA应以低剂量开始，逐渐增加剂量，以防停药。此外，OCA激活FXR可产生对脂质代谢的不良影响，会使高密度脂蛋白胆固醇降低，却使低密度脂蛋白的胆固醇升高，与OCA使用剂量无关。肝病晚期患者可能存在潜在毒性，OCA的使用仅限于没有门静脉高压的代偿性肝病患者。1.4确切疗效有待于进一步评价2024年6月欧洲药品管理局根据新的临床研究认为，OCA获益不再被认为超过风险，建议撤销OCA的有条件上市授权（图8）。而美国FDA也计划于2024年10月审查OCA，以获得全面批准。2.过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂2.1抗胆汁淤积作用过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）与FXR属于同一核受体家族，由各种配体激活，调节参与代谢过程的多个基因的转录，包括胆汁酸稳态。PPAR是胆汁酸形成的转录修饰剂并可调节肝脏炎症和纤维化。PPAR由3种主要亚型组成，即PPARα、PPARδ和PPARγ，它们在组织表达、配体结合和诱导的基因方面有所不同，但无论PPAR的特异性如何，多种PPAR激动剂在PBC患者中都显示出抗胆汁淤积作用。2.2各种PPAR激动剂PPARα特异性激动剂非诺贝特（Fenofibrate）和佩玛贝特（Pemafibrate）；PPARδ特异性激动剂司拉德帕（Seladelpar）；PPARα/δ双重激动剂埃拉菲布拉诺（Elafibranor）；PPARα/γ双重激动剂沙罗格列扎（saroglitazar）；泛PPAR激动剂苯扎贝特（Bezafibrate）。相比FXR激动剂，PPAR激动剂优势还在于它们能够改善而不是加剧胆汁淤积性瘙痒。其中苯扎贝特和非诺贝特已获准用于调节脂质代谢，目前应用于PBC属于超指征用药。（三）部分二线用药3期临床研究结果（图9）六、PBC治疗研究概况（图10）

功能性胃肠疾病临床上很常见，著名医学期刊《柳叶刀》发表了系列文章进行阐述，有关发病机制、临床症状、治疗以及肠易激综合征先前已分别编译与大家分享。今天，我们编译该系列最后一篇文章“功能性消化不良”（图1）。一、诊断标准和分型（图2）1、功能性消化不良诊断标准既往3个月症状活跃发作，诊断前至少发作6个月。出现下列一种或多种症状（各种症状严重程度应达到让人感到烦恼，足以影响日常活动）：⑴上腹痛；⑵上腹部灼热；⑶餐后饱胀；⑷早饱。没有结构性病变可解释这些症状的证据（包括上消化道内镜检查）。2、功能性消化不良分型2.1上腹痛综合征以下一种或两种症状（每周至少1天）：⑴上腹痛；⑵上腹部灼热。常规检查（包括内镜检查）没有发现器质性、全身性或代谢性疾病可解释这些症状的的证据。辅助表现：疼痛可以由进食引起或缓解，也可发生在禁食时。疼痛不符合胆道疼痛标准。也可有餐后上腹部腹胀、嗳气和恶心。持续的呕吐可能提示其他疾病。烧心不是消化不良的症状，但常可共存。排便或排气使症状缓解通常不是消化不良症状。其他消化系统症状（如胃食管反流病和肠易激综合征）可与上腹痛综合征共存。2.2餐后不适综合征下列一种或两种症状（每周至少3天）：⑴餐后饱腹感；⑵早饱。常规检查（包括内窥镜检查）没有器质性、全身性或代谢性疾病可解释的证据。辅助表现：餐后上腹痛或灼热、上腹部腹胀、过多嗳气和恶心也可存在。呕吐需考虑其他疾病。烧心不是消化不良的症状，但常可以共存。排便或排气而使症状缓解一般不应作为消化不良症状。其他消化系统症状（如胃食管反流病和肠易激综合征）可与上腹痛综合征共存。二、发病机制（图3）缺乏明确的病理生理学机制。症状产生与胃肠道的胃十二指肠段和大脑之间复杂关系紊乱有关，食物、压力和合并心理社会障碍等可能为诱发因素（图4）。三、鉴别诊断（图5）功能性消化不良症状需鉴别诊断的疾病（按发病率排序）：胃食管反流病、药物所致（如非甾类抗炎药、钙拮抗剂、铁剂、血管紧张素转换酶抑制剂、甲基黄嘌呤类、糖皮质激素、抗生素如四环素或红霉素）、症状性胆结石病、Oddi括约肌功能障碍、胆道动力障碍、胆囊癌症、消化性溃疡病（和幽门螺杆菌感染）、克罗恩病、胃食管恶性肿瘤、胃轻瘫、肝细胞癌、慢性胰腺炎或胰腺癌、寄生虫胃肠道并发症（如贾第鞭毛虫、类圆线虫、异尖线虫病）、浸润性疾病（如嗜酸细胞性肠胃炎、肉瘤、淀粉样变）、慢性肠系膜缺血。四、治疗1，原则（图6）功能性消化不良的管理包括：⑴确认症状不是结构性疾病所致；⑵阐述说明功能性消化不良的病理生理学变化和自然史；⑶治疗是针对主要一个或多个症状，并如实讨论现有措施有限的疗效，以管理预期。生活方式的改变或运动几乎没有证据表明可以改善症状。尽管一些食物可能与症状的产生有关，但饮食控制的随机对照试验很少。因此，药物治疗是主要疗法，但多数疗效不会十分显著（modesteffectiveness），也没有任何药物被证明可以改变功能性消化不良长期的自然史。2，幽门螺杆菌根治约普通人群中5%消化不良与幽门螺杆菌感染有关，但根除HP后作用不会十分显著的。3，抑酸疗法鉴于十二指肠胃酸清除障碍以及胃酸浸入引起十二指肠超敏性，给于抑酸治疗是合理的。没有证据表明，抗酸剂、硫糖铝或铋剂可以改善症状。4，促动力药部分功能性消化不良存在胃动力和胃底调节障碍，因此，胃肠促动力和调节药物可能是有益的。作用于5-羟色胺受体的药物已经在研究中。丁螺环酮和坦度司隆是5-羟色胺1A受体激动剂，具有胃底松弛作用。有研究表明可减轻腹胀和餐后饱腹感。5，中枢神经调节剂现已明确功能性胃肠道疾病涉及肠-脑轴作用和中枢疼痛处理异常，中枢神经调节剂或低剂量抗抑郁药具有改善外周疼痛的作用，因此，多年来已作为一种治疗方法。选择性血清素再摄取抑制剂或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂没有治疗效果。三环类抗抑郁药如丙咪嗪和阿米替林有一定疗效，但不良事件更常见。阿米替林可能对上腹痛综合征有效，以及其增强胃动力的调节作用，对于餐后窘迫综合征更合适。丙咪嗪可能可缓解上腹痛、腹胀、餐后饱腹感、早期饱腹感和呕吐症状。米氮平可改善早期饱腹和生活质量。6，消化不良治疗疗效研究（图7）

功能性胃肠疾病的发病机制是与肠-脑功能紊乱有关，故该病也称肠脑相互作用障碍。肠易激综合征是功能性胃肠道疾病中的一种常见类型，表现为腹痛和与之相关的排便、腹泻、便秘，常与心理障碍共病。密切的医患关系、疾病知识的认识、移情疗法很重要。根据病情分为一线和二线治疗，主要包括中枢神经调节剂调节、止泻、导泻药物和心理疗法。功能性胃肠疾病临床上很常见，认识不足、疗效不满意，常会看作“疑难复杂”疾病，有些患者多处求医、接受反复检查和各种治疗，罹患疾病的痛苦严重影响了日常生活。个人和社会还承担了较大的医疗支出，据报道（图1），与IBS相关的年度直接和间接费用欧洲高达80亿欧元，中国1230亿人民币，美国超过100亿美元。功能性胃肠疾病的发病机制是与肠-脑功能紊乱有关，故该病也称肠脑相互作用障碍，有关内容先前已有阐述。肠易激综合征（Irritablebowelsyndrome，IBS）是功能性胃肠道疾病中的一种常见类型，发病率约5%-10%，多见于年轻女性或50岁以下成年人。特征表现为慢性腹痛和与之相关的排便、腹泻和便秘，呈现复发和缓解的慢性过程，常与心理障碍共病。现将著名医学期刊《柳叶刀》发表的系列功能性胃肠疾病文章（2）“肠易激综合征”进行编译（图1），与大家分享。1、诊断标准IBS罗马IV诊断标准：复发性腹痛，既往3个月内平均发作每周至少1天，并伴有下列两种或以上的症状：与腹痛相关的排便、大便次数变化、大便性状变化；以往3个月症状必须满足诊断标准，诊断前症状发作至少6个月。（图2）上述的诊断标准文字描述有点复杂，发表于今年《内科学年鉴》“肠易激综合征”（图3）中图示更为简约明了（图4）。简而言之，复发性腹痛，伴排便、次数、性状变化（三项中二项或以上）；病程6个月以上，有3个月平均每周起码发作1天。二、IBS分型布里斯托分型（图3、图5）：判断粪便性状（腹泻、正常、便秘）的标准1型：分离硬块，如坚果2型：香肠形状但有块状3型：香肠样但表面有裂缝4型：香肠样或蛇样但光滑柔软5型：柔软块状，边缘清晰6型：松散片状，边缘粗；糊便7型：稀水样；无固体片物IBS分型（图2）根据布里斯托粪便分型，IBS分为便秘型、腹泻型、混合型和未分类型。便秘型IBS：1型或2型≥25%和6型或7型＜25%腹泻型IBS6型或7型≥25%，和1型或2型＜25%混合型IBS1型或2型≥25%，和6型或7型≥25%未分类IBS符合IBS标准，但不能分类属任一个亚型三、发病机制肠易激综合征的腹痛和肠道紊乱症状其产生机制通常使用生物心理社会模式来解释，体现了IBS遗传易感性的具象化。注：遗传易感性是指个体在遗传层面存在对某种疾病或性状的潜在易感性，但疾病是否发生及严重程度还受环境、生活方式等因素影响。在这种遗传易感性背景下，早年生活中的不良事件、心理因素或胃肠道感染等因素可触发肠道神经系统的改变，而肠道神经系统控制着胃肠动力、感觉系统、粘膜屏障功能和液体合并分泌或吸收，这些异常变化可导致各种IBS症状。详尽的发病机制我们在以往文章中已阐述，不再赘述，请阅读公众号文章“功能性胃肠疾病发病机制——功能性胃肠疾病进展（2）”。四、临床表现可见于任何年龄段，年轻人或年轻女性多见。合并情绪问题或肠外症状很常见，如抑郁、焦虑或背痛、妇科或膀胱症状、头痛和疲劳等。几种不同的功能性胃肠道疾病可以并存。腹痛是IBS的主要症状，也是诊断IBS的要点，需要与很多腹痛疾病鉴别，但一些特征有助于缩小范围。第一，IBS是慢性疾病，急性腹痛的病因可以除外。第二，腹痛是复发性的间歇性发作，而不是持续性发作。第三，疼痛部位大多为下腹部，但是，东南亚患者报道位于上腹部。最后也是最重要的，IBS腹痛是与排便相关的，是伴有排便次数或性状的变化。根据主要的粪便性状进行IBS分型，但粪便性状在许多患者会波动变化。腹胀不是重要的症状，但很常见，常支持IBS的诊断，尤其是仅在日间的腹胀和排便，这样的腹胀常伴可见的腹部膨隆。五、鉴别诊断根据主要的症状进行鉴别诊断（图3）1，便秘为主的疾病（图6）便秘需要鉴别的疾病：⑴炎症性肠病、憩室炎、缺血性肠病或癌症所致肠道狭窄⑵结肠无力症⑶盆底功能障碍⑷神经系统疾病⑸药物如阿片类、钙离子通道阻滞剂、抗胆碱能药⑹甲状腺功能减退2，腹泻为主的疾病（图7）腹泻需要鉴别的疾病：⑴克罗恩病⑵溃疡性结肠炎⑶显微镜下结肠炎⑷感染性⑸艰难梭菌感染⑹小肠细菌过度生长⑺乳糜泻⑻乳糖不耐受⑼甲状腺功能亢进⑽神经内分泌肿瘤如类癌、胃泌素瘤、VIP肿瘤。3，腹痛为主的疾病（图8）腹痛需要鉴别的疾病：⑴吞气症、腹胀⑵间歇性小肠梗阻⑶急性间歇性卟啉症⑷缺血性肠病⑸肠绞痛⑹慢性胰腺炎⑺胃肠道淋巴瘤⑻子宫内膜异位。六、治疗措施1，原则没有任何药物治疗证明可以改变IBS自然史，且大多数临床试验观察时间只有12周，也就是说药物的长期疗效尚不清楚，因此移情方法（empatheticapproach）是关键的治疗,这种方法可以提高生活质量和改善症状，减少医疗就诊，提高治疗依从性。治疗应从疾病的认知、病理生理学变化和自然史的阐述开始。（图1，图9）同样，IBS的治疗需要多学科的综合方法，包括建立有效的患-医关系、医学教育以及在生活方式、饮食、药物、行为和心理治疗方面的多重管理。很多轻症IBS可通过生活方式改变和饮食调整即可收效，但那些持续有症状的患者则根据主要症状和严重程度，需要药物和行为疗法。（图3，图10）2，生活方式、饮食和益生菌生活方式改变对IBS的影响尚未进行很好的研究。有一项在理疗师指导下的小型随机对照运动试验，与正常运动对照组相比，症状有明显改善。通常认为IBS应增加膳食纤维摄入量，但麸皮可能会加剧症状。几项随机对照试验表明，与习惯性饮食相比，限制FODMAP饮食可改善IBS症状。也有随机对照试验表明，减少平常进餐量、避免已知的触发症状食物、减少酒精和咖啡因的常规饮食与低FODMAP饮食效果相同。长期的限制FODMAP饮食可能会导致肠道微生物群产生对人体不利的改变。几乎没有证据支持无麸质饮食对IBS的益处。有很多的益生菌治疗IBS随机对照试验，一些研究显示了积极的结果，但研究的益生菌种类繁多，结果不一，因此很难对哪种益生菌组合、品种或菌株是有效的提出建议。其他类似的建议（图3）：许多IBS患者将他们的胃肠道症状与进餐联系起来，对于这些可能与进食有关的患者、和需要改善膳食质量的患者给予饮食调整是合理的。患者应避免食用可能加重症状的食物，如过量摄入脂肪（可能导致气体滞留）、不易消化的碳水化合物（可能导致发酵和气体形成）、过量咖啡因和含碳饮料。饮食调整不宜时间太长，通常为4至6周。饮食失调尤其是饮食过多限制的胃肠道疾病患者中常见,患有饮食失调的人应该避免严格的饮食。无麸质饮食（Gluten-freediets）在IBS患者和大量人群中受到欢迎，可能有助于缓解症状。但是，无麸质饮食缺乏理论基础，没有共识推荐可使用的无麸质饮食。低FODMAP饮食可以改善腹泻型IBS患者的症状和生活质量。膳食纤维摄入不足可能加重便秘型IBS患者的便秘。可溶性纤维如燕麦优于不溶性纤维如麦麸或糙米，不溶性纤维不能显著改善IBS的整体症状，可能会加剧腹痛和增加腹胀，可溶性纤维总体安全性好，对粪便粘度和发酵作用的积极影响有利于其使用。注1：麸质饮食麸质是小麦、大麦、黑麦等谷物中的结构蛋白复合体（面筋蛋白），赋予面食韧性与弹性，无麸质饮食要求完全排除含该成分的食物，包括传统面制品（面包/面条/饼干）、麦芽制品（啤酒/麦芽糖）及含麸质调味料（普通酱油/豆瓣酱），而以大米、藜麦、玉米等谷物及天然蔬菜、水果、肉类作为替代。适合乳糜泻患者、麸质不耐受人群或选择特定健康饮食方式者。国际食品法典委员会规定无麸质食品麸质总含量不超过20mg/kg。注2：FODMAPFODMAP指一类难以消化的、可发酵的碳水化合物，包括可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇。FODMAP是这些糖类（saccharides）的缩写：F（Fermentable）可发酵的、O（Oligo-saccharides）低聚糖（如小麦、豆类）、D（Di-saccharides）双糖（如乳制品）、M（Mono-saccharides）单糖（如高果糖水果）、A（And）和、P（Polyols）多元醇（如山梨醇添加剂）。这些成分在小肠难吸收，进入大肠后被肠道菌群发酵产气，可能引发腹胀，渗透压增加可导致腹泻。低FODMAP饮食通过减少此类物质摄入，降低肠道渗透压和气体产生，从而改善症状。注3：膳食纤维膳食纤维是一种多糖，它既不能被胃肠道消化吸收，也不能产生能量。因此，曾一度被认为是一种“无营养物质”而长期得不到足够的重视。膳食纤维具有很强的持水性，其吸水率高达10倍。它吸水后使肠内容物体积增大，大便变松变软，通过肠道时会更顺畅更省力。与此同时，膳食纤维作为肠内异物能刺激肠道的收缩和蠕动，加快大便排泄，起到治便秘的功效。不可溶性膳食纤维无法溶解于水，也不能被肠道菌群分解，仅能够作用于肠道，可以促进肠道蠕动，进而减少排泄物在肠道内滞留的时间，达到润肠通便的作用，有助于缓解消化不良、便秘等情况，不溶性纤维以物理作用为主。常来源于全麦面包、麦麸、麦片、坚果、苹果、香蕉、菠菜、花菜等食物中。可溶性膳食纤维能够溶于水中，形成溶胶或凝胶，具有很强的离子吸附性。同时，它还能被肠道微生物酵解，对肠道健康非常有益。如苹果、香蕉、胡萝卜、南瓜、燕麦、大麦等。3，一线治疗泻药、止泻药和解痉药都用于IBS的一线治疗，但是，这些药物的临床研究结果已经过时。虽然渗透性和刺激性泻药用于慢性便秘有效，但用于IBS的证据很少。有一139名便秘型IBS的聚乙二醇研究显示，可以增加排便次数，但对腹痛没有改善。洛哌丁胺等止泻药也仅有很少的小型随机对照研究。有些患者泻药或止泻药是有效的。解痉药物也有一些效果，证据最多的药物有奥替溴铵、‌‌西托溴铵、匹维溴铵和东莨菪碱。4，二线治疗⑴肠-脑轴在IBS致病中作用是公认的，应用抗抑郁药物和针对中枢神经系统或中枢神经调节剂是合理的。有一些证据表明三环类抗抑郁药（‌TricyclicAntidepressants,TCAs）的疗效。三环类抗抑郁药具有神经调节特性和延缓胃肠转运作用，因此，它们可能最适合用于主要以疼痛、腹泻或两者兼有的患者。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）疗效的证据难以令人信服。有一85名患者服用12周普瑞巴林的研究发现，虽未能充分的症状缓解，但是，全身症状、腹痛、腹泻和腹胀都有显著改善。2，便秘治疗药物⑴5HT4（5-羟色胺受体，5HT）激动剂可加速胃肠道转运。替加色罗对便秘型IBS有效，因为少许缺血性心、脑血管事件导致该药被撤回。而于2018年在美国重新引入，用于年龄小于65岁、没有心血管疾病的女性。普芦卡必利也是5HT4激动剂，慢性便秘的治疗效果优于安慰剂，但是迄今没有便秘型IBS的随机对照试验。⑵肠促分泌素（如芦比前列酮、利那洛肽、普卡那肽和替纳帕诺）作用于肠上皮细胞离子通道，促进水分泌、胃肠道蠕动，改善粪便稠度，可用于便秘型IBS。荟萃分析显示，这些药物疗效相近，但利那洛肽对改善全身症状、腹痛和大便次数最优，而替那帕诺对改善腹胀最优。腹泻是所有药物中最常见的不良事件。3，腹泻治疗药物已批准许可的药物：⑴5HT3拮抗剂阿洛司琼和雷莫司琼；⑵外周μ和κ阿片受体混合激动剂和δ阿片受体拮抗剂艾沙度林；⑶肠道很少吸收的抗生素利福昔明。5HT3拮抗剂和艾沙度林可延缓胃肠转运时间，降低内脏高敏性。利福昔明的应用是基于IBS症状的产生可能与胃肠道菌群变化和小肠细菌过度生长有关，但确切的作用机制不清楚。一个18项的随机对照试验的网络荟萃分析显示，5HT3拮抗剂在改善全身症状、腹痛和大便性状方面疗效排名最好。所有药物比安慰剂更有可能引起便秘。昂丹司琼也是一种5HT3拮抗剂，有报道可以改善粪便硬度和便急，对腹痛效果不明显。总的来说，腹泻或便秘药物有较多的选择，而缓解疼痛的临床需求仍未得到满足。（图11）5，心理治疗与中枢神经调节剂作用相似，心理疗法不仅可能有情绪中枢作用，还可能有疼痛感知、内脏超敏反应和胃肠动力的外周作用。荟萃分析表明，与对照组比较，认知行为疗法、肠道导向催眠疗法、松弛疗法、‌多组分心理疗法和动力心理疗法都疗效更好。总之，对肠易激综合征病理生理机制的深入了解，引领开发新的治疗策略，尤其是对于腹痛症状，中枢神经调节剂或心理疗法是主要方法。可预见针对各种分子机制药物的开发有望将对IBS治疗产生重大影响。然而，建立密切的医患关系，并且注重临床病史采集和患者生活方式对症状的影响评估；详细讲解病情及其自然史；共同商议决策都是IBS有效管理的关键。（图12）附：IBS治疗措施疗效研究评估（图13）