消化内科

功能性胃肠疾病（Functionalgastrointestinaldisorders，FGIDs)是一组看似简单的常见复杂疾病，发病机制涉及肠-脑相互作用双向失调、肠道菌群紊乱、肠粘膜免疫功能改变、内脏高敏感性和胃肠运动异常，为避免污名化，又称为肠脑相互作用障碍（Disordersofthegut–braininteraction，DGBIs）。认识不足、解释不恰当和治疗效果不佳，易认为是消化系统的“疑难疾病”，驱使痛苦缠身、“诊断不明”的患者四处求医，反复检查，不断使用各种药物或偏方，甚至不必要的手术。著名医学期刊《柳叶刀》（Lancet2020;396:1664–74）发表了关于功能性胃肠疾病的系列文章，现就“功能性胃肠疾病：认识和管理进展”中基于消化道解剖定位症状的功能性胃肠疾病和部分最常见功能性胃肠疾病定义等做一整理和摘编，与大家分享。一、功能性胃肠疾病是高发疾病吞咽困难、嗳气、烧心、胸痛、腹痛、腹胀、腹泻及便秘等胃肠道症状常见于癌肿、溃疡、炎症等器质性疾病，但大多数患者经过检查，未发现可以解释这些症状的结构性或器质性异常，此时，这些症状通常被称为所谓的功能性症状。功能性胃肠疾病在普通人群中发病率很高，主要有肠易激综合征、功能性消化不良或功能性便秘等。FDIGs国际研究组织罗马基金会（Gastroenterology2021;160:99–114）对26个国家54127名成年人进行的一项全球互联网调查，23112人（43%）至少罹患一种功能性胃肠疾病，说明在任一时间点40%多的人可能受到功能性胃肠疾病的困扰，其中三分之二的人会呈慢性化和反复发作。还有报道（AmJGastroenterol2018;113:86–96.）超过三分之二FDIGs患者过去的12个月内看过医生，40%使用过常规药物，三分之一因不同症状可能进行了不必要的腹部手术，如子宫或胆囊切除术。因此，功能性胃肠疾病占用了大量的医疗成本，同器质性胃肠道疾病一样影响着生活质量，而且真实而烦扰，是医疗体系和社会影响中突显重要的疾病。相比之下，在科研资金分配中常是非优先项目，FDIGs的科研投入显得不足。二、功能性胃肠疾病的污名化《柳叶刀》文章的“患者视角（Apatientperspective）”一节从患者角度阐述了FGIDs病名的污名化影响。用“功能性胃肠疾病为什么说是污名化”搜索了DeepSeeK的答案，污名化的问题主要有下列几个方面（原文）：“功能性胃肠疾病（FunctionalGastrointestinalDisorders,FGIDs）被指存在“污名化”现象，主要原因在于这类疾病在医学认知、社会观念和患者体验中存在多重误解和偏见。以下是几个关键因素：1，缺乏明确的生物学标志，易被误认为“心理问题”由于缺乏明确的器质性病变证据，这类疾病常被归因为“心理问题”或“情绪障碍”，甚至被贴上“疑病症”或“装病”的标签。例如，许多患者因长期腹痛、腹泻就医，却被医生告知“没什么大问题，只是压力大”，导致患者感到不被理解，甚至被指责“小题大做”。2，不是真正的“病”的社会偏见由于FGIDs不会像癌症、溃疡那样直接威胁生命，部分人（包括一些医疗从业者）可能认为这类疾病“不严重”或“不是真正的病”，导致患者得不到应有的重视和治疗。这种偏见可能使患者羞于就医，或被迫忍受症状，影响生活质量，甚至引发焦虑和抑郁。3，性别偏见，女性更易被归因于“情绪化”FGIDs在女性中的发病率更高（如肠易激综合征女性患者是男性的两倍），而女性患者更容易被归因于“情绪敏感”、“焦虑导致”，而非真正的病理问题。这种性别偏见可能导致女性患者的症状被低估，甚至被误诊为“心理疾病”，而非接受针对性的胃肠功能调节治疗。4，患者自身的病耻感由于社会对FGIDs的误解，许多患者可能因反复就医却“查不出问题”而感到羞耻，甚至自我怀疑“是不是我想象出来的？”。这种病耻感可能阻碍患者寻求专业帮助，导致症状长期未得到有效管理。5，医学界认知的滞后过去，FGIDs曾被简单归类为“胃肠神经官能症”，强调心理因素而忽视病理生理机制。直到近年，医学界才逐渐认识到FGIDs涉及“脑-肠轴”失调、内脏高敏感性和肠道菌群紊乱等复杂机制。但部分医生仍沿用旧观念，导致患者接受的诊疗方案不够精准。如何减少污名化？提高医学认知：加强FGIDs病理生理机制（如脑-肠互动、内脏敏感度）等的学习，避免简单归因于“心理问题”。加强医患沟通：医生应更耐心解释FGIDs的特点，减少患者的自我怀疑。社会科普：让公众了解FGIDs是真实存在的疾病，而非“矫情”或“装病”。总的来说，FGIDs的污名化源于医学认知的局限、社会偏见和患者体验的忽视。随着医学研究的深入，这类疾病正逐渐被更科学地看待，但仍需进一步消除误解，改善患者的就医体验。”上述DeepSeeK答案与《柳叶刀》文章观点相类似，比较客观和全面。由此，为了避免功能性胃肠疾病造成的污名化和误解，罗马基金会将疾病命名为肠脑相互作用障碍（Disordersofthegut–braininteraction，DGBIs），也许更为科学，反映疾病本质是肠道本身和脑-肠轴的相互作用障碍，体现了疾病病理生理变化的复杂性。三、消化道解剖定位症状为基础的胃肠功能性疾病根据消化道解剖定位产生的症状，可划分33种罗马IV成人胃肠功能性疾病（肠脑相互作用障碍）。A：食道疾病A1：功能性胸痛A2：功能性烧心A3：反流高敏感性A4：癔球症A5：功能性吞咽困难B：胃十二指肠疾病B1：功能性消化不良B1a：餐后不适综合征B1b：上腹痛综合征B2:嗳气症B2a：过度胃上嗳气B2b：过度胃嗳气B3：恶心和呕吐症B3a：慢性恶心呕吐综合征B3b：周期性呕吐综合征B3c：大麻素剧吐综合征B4：反刍综合征。C：肠道疾病C1：肠易激综合征（Irritablebowelsyndrome,IBS）C1a：便秘型IBSC1b：腹泻型IBSC1c：混合型IBSC1d：未分类IBSC2：功能性便秘C3：功能性腹泻C4：功能性腹胀或腹膨隆C5：非特异性功能性肠病C6：阿片所致便秘。D：中枢介导胃肠道疼痛疾病D1：中枢介导腹痛综合征D2：麻醉剂肠综合征或阿片类药物所致胃肠痛觉过敏。E：胆囊和奥狄括约肌疾病E1：胆源性疼痛E1a：功能性胆囊疾病E1b：功能性胆道奥迪括约肌疾病E2：功能性胰管奥迪括约肌疾病F：肛门直肠疾病F1：大便失禁F2：功能性肛门直肠痛F2a：肛提肌综合征F2b：非特异性功能性肛门直肠痛F2c：痉挛性肛部痛F3：功能性排便障碍F3a：排便动力不足F3b：协同排便障碍四、部分最常见罗马IV成人功能性胃肠疾病定义、普通人群流行率和确诊所需检查1，功能性吞咽困难：没有结构、动力或粘膜的异常，食物团经过食管时有异常感觉。流行率3.2%。确诊所需检查：内镜及活组织检查、吞钡检查和高分辨率食管测压。2，功能性烧心：最适抑酸治疗无效的胸骨后灼热感、不适或疼痛，无胃食管反流、无组织病理学的粘膜异常以及无明显动力障碍或结构性异常。流行率1.1%。确诊所需检查：内镜及活组织检查、食管24小时pH值和阻抗监测。3，功能性胸痛：推测源于食管，原因不明的复发性胸骨后胸痛，不同于烧心，不能用反流性疾病、粘膜异常或动力异常来解释。流行率1·4%。确诊所需检查：心脏病学检查评估、内镜及活组织检查，以及食管24小时pH值和阻抗监测。4，功能性消化不良：以一种或几种症状为特征，包括餐后腹胀、早饱、上腹疼痛或上腹部灼热感，且常规临床检查结果无法解释。流行率7·2%。确诊所需检查：若有预警症状，内镜及活组织检查。5，反刍综合征：反复、轻松地将刚摄入的食物反刍到嘴里，然后食物再次咀嚼和吞咽或吐出。流行率2.8%。确诊所需检查：高分辨率食管测压。6，周期性呕吐综合征：刻板的呕吐发作，呈急性发作，持续时间不超过1周，间歇期无呕吐发作。流行率1.2%。确诊所需检查：通常具有典型病史，但病史不典型时，应考虑内镜、脑CT和筛查卟啉病。7，功能性便秘：排便困难、排便次数减少或不完全症状，但不符合肠易激综合征诊断，虽然有腹痛，伴有或不伴腹胀，但不是主要的症状。流行率：11.7%。确诊所需检查：全血细胞计数、甲状腺功能和血清钙测定，50岁以上者行肠镜检查。8，肠易激综合征：与排便或排便习惯改变相关的复发性腹痛，每周至少1天。流行率：4.1%。确诊所需检查：全血细胞计数、C-反应蛋白、乳糜泻血清学检测和（如果有腹泻）粪便钙卫蛋白测定，50岁以上者、有预警症状或特征不典型时行肠镜检查。9，功能性腹泻：反复出现稀便或水样便，但不符合肠易激综合征诊断，虽然有腹痛，伴有或不伴腹胀，但不是主要的症状。流行率：4.7%。确诊所需检查：全血细胞计数、C-反应蛋白、甲状腺功能测定、乳糜泻血清学检测、粪便钙卫蛋白和弹性蛋白酶测定，50岁以上者或有预警症状行肠镜检查。10，功能性腹胀和腹部膨隆：腹部饱腹感、压迫的主观症状或胀气感，客观测量腹围增加，不符合其他功能性肠病诊断（虽然合并轻度腹痛或轻微排便习惯改变）。流行率：3.5%。确诊所需检查：全血细胞计数、乳糜泻血清学检测、以及CA125测定（女性）。11，功能性肠病（非特异性）：不能归咎于器质性病因的肠道症状，不符合肠易激综合征、功能性便秘、功能性腹泻或功能性腹胀诊断。流行率：11.0%。确诊所需检查：鉴于该诊断是在排除功能性便秘、肠易激综合征、功能性腹泻或功能性腹胀，因此需针对这些疾病进行相应检查。12，痉挛性肛部痛：直肠区域突发剧烈疼痛，持续几秒钟到几分钟，然后完全消失。流行率：5.9%。确诊所需检查：肛门直肠测压和骨盆磁共振检查。编后语：各种检查未能发现异常的烧心、嗳气、胸痛、腹痛、腹胀、腹泻、便秘等功能性胃肠疾病临床很常见，真实客观的痛苦常常困扰着患者，有时认为是“疑难疾病”而反复求医问药，提高对这类疾病的认识实属必要。现将以症状为基础的功能性胃肠疾病和部分最常见功能性胃肠疾病做一简单介绍，希望大家关注，发病机制、治疗等内容后面将一一介绍。

这是一张有趣的图片，查看文献时无意中发现的。是发表在2004年国际顶尖医学期刊《柳叶刀》（TheLancet）的图片报道。这是二位学者，也是这张图片报道的二位作者：左边是英国伦敦大学学院国际卫生和医学教育中心皇家医学院院士JSYudkin，右边是印度浦那拉斯塔·佩思KEM医院研究中心糖尿病科，医学博士CSYajnik。两位身体质量指数（BMI）几乎相同,但是经X射线骨密度仪图像显示，反映身体脂肪的体脂率指标就不一样了。同样BMI情况下，印度学者比英国学者体脂率高。（提示脂肪占比高，已经超过正常了）。这个可能与生活方式有关。英国学者常跑马拉松，而印度学者主要的运动是每天早上跑着敲开即将关闭的医院电梯门。基因与这种肥胖的关系尚未确定。这张图片形象地说明了BMI作为衡量肥胖的指标在不同种族间是不完美的。

MASLD相关术语英文缩略语MASLD：代谢功能障碍相关脂肪性肝病（Metabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease)；ILS：孤立性肝脂肪变性(Isolatedliversteatosis)；MASL：代谢功能障碍相关性脂肪肝(Metabolicdysfunctionassociatedsteatoticliver）；NAFLD：非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholicfattyliverdisease)；MAFLD：代谢相关脂肪性肝病(Metabolicassociatedfattyliverdisease)；MASH：代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（Metabolicdysfunctionassociatedsteatohepatitis）；MetALD：MASLD及过量酒精摄入（MASLDandincreasedalcoholintake）；SLD：脂肪性肝病（Steatoticliverdisease）；ALD：酒精相关性肝病（Alcohol-relatedliverdisease)；BMI：身体质量指数(Bodymassindex）；WC：腰围（Waistcircumference）AF：进展期纤维化（Advancedfibrosis）指存在3/4期肝纤维化；cACLD：代偿性进展期慢性肝病（Compensatedadvancedchronicliverdisease）指进展期纤维化和肝硬化的无症状期；CSPH：临床意义门静脉高压(Clinicallysignificantportalhypertension)。肝静脉压力梯度＞5mmHg时，提示存在门脉高压，≥10mmHg提示CSPH。；LROs：肝脏相关结局（Liver-relatedoutcomes）,指慢性肝病各种最终不良结局如肝硬化、门脉高压、肝功能衰竭及失代偿（静脉曲张出血、腹水、肝性脑病）肝细胞癌、肝移植或死亡；NPV：阴性预测值（Negativepredictivevalue），指检验结果为阴性的受试者中真正未患病的比例。阴性预测值高意味着筛检试验在阴性结果的人群中，真正未患病的比例较高，反映了诊断技术排除非患者的能力；PPV：阳性预测值（Positivepredictivevalue）；CAP:受控衰减参数(Controlledattenuationparameter)；MRI-PDFF：磁共振质子密度脂肪分数（Magneticresonanceimaging-protondensityfatfraction）；NITs：无创试验方法（Noninvasivetest）常用NITs：FIB-4：纤维化4指数（Fibrosis4Index）；NFS：NAFLD纤维化指数（Nonalcoholicfattyliverdiseasefibrosisscore）；ELF：增强肝纤维化（Enhancedliverfibrosis）；APRI：天冬氨酸氨基转移酶和血小板比率指数(Aspartateaminotransferasetoplateletratioindex)；ADAPT:基于PRO-C3的纤维化算法，包括年龄、存在糖尿病、PRO-C3（III型胶原形成的标记物）和血小板计数（Pro-C3(N-terminaltypeIIIcollagenpropeptide)，age,diabetes,andplatelet）；LSM：肝脏硬度测量（Liverstiffnessmeasurement）；MRE:磁共振弹性成像(Magneticresonanceelastography)。美欧的医学学会：AASLD：美国肝病学会（Americanassociationforthestudyofliverdiseases）；AGA：美国胃肠病学会（Americangastroenterologicalassociation）；EASL：欧洲肝病研究学会（Europeanassociationforthestudyoftheliver）；EASD：欧洲糖尿病研究学会（Europeanassociationforthestudyofdiabetes）；EASO：欧洲肥胖研究学会（Europeanassociationforthestudyofobesity）；ALEH：拉丁美洲肝病学会（Asociaciónlatinoamericanaparaelestudiodelhígado）。小知识：“指导”与“指南”的不同（“Guidance”与“Guideline”）A“Guidance”differsfroma“Guideline”inthatitisnotboundbytheGradingofRecommendations,AssessmentDevelopmentandEvaluationsystem.Thus,actionablestatementsratherthanformalrecommendationsareprovidedherein。随着肥胖病、糖尿病等代谢性疾病的流行，作为全身代谢性疾病的肝脏表现，代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)(即非酒精性脂肪肝)已成为最常见的慢性肝病，发病率不断上升，患者群体亦越来越年轻化，更多的年轻人正在加入。全球约1/3成年人罹患，最新报道，我国城市中发病率为28.77%，其中约16.87%表现为有意义的肝纤维化，（图1）。MASLD并非良性疾病，可发展为肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌，同时，可增加心脑血管事件（冠心病、心肌梗塞、脑卒中等）、慢性肾病、肝外恶性肿瘤（如甲状腺癌和胃肠道癌等）的患病风险，非晚期纤维化（AF）的MASLD患者最常见死亡原因是心血管疾病和非肝恶性肿瘤，晚期纤维化则主要死于肝病。目前，MASLD是肝脏疾病最常见的病因，其危害严重，在美国可能是未来十年肝移植的主要疾病，尽早积极防治可改善预后。因此，提高对MASLD的认识，加强管理，已经势在必行。1脂肪性肝病和MASLD新更名和新概念、新分类美国（AASLD）、欧洲（EASL）以及拉丁美洲（ALEH）肝病学会共同撰写的“脂肪性肝病新命名多学会德尔菲共识声明”在2023年欧洲肝病年会正式发布，三大肝脏病学杂志（美国Hepatology、欧洲JournalofHepatology及拉丁美洲AnnalsofHepatology）同时在线发表，对脂肪性肝病和MASLD提出了新术语、概念和分类（图2）。1.1脂肪肝分类：1.1.1MASLD取代以往术语“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”和“代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）”。MASLD包括：①孤立性肝脂肪变性（ILS）或代谢功能障碍相关性脂肪肝（MASL）②代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）以及相关的纤维化和肝硬化1.1.2脂肪性肝病（SLD）包括：①MASLD②MASLD及过量酒精摄入（MASLDandincreasedalcoholintake，MetALD）③酒精相关性肝病（ALD）④特定病因SLD(如药物诱导性或单基因疾病)⑤隐源性SLD脂肪性肝病分类见图2。1.2MASLD和脂肪肝定义：1.2.1MASLDMASLD是指过多的甘油三酯蓄积于肝脏，形成肝脂肪变性即孤立性脂肪肝（ILS）,这是MASLD基本特征。同时，还需存在至少一种心脏代谢风险因素，包括身体质量指数(BMI)和腰围、血糖、血压、甘油三酯及胆固醇,见图3。肝脂肪含量分级：按照甘油三酯肝脏含量分为轻度、中度和重度。轻度：脂肪含量占肝脏重量的5%-10%；中度：占肝脏重量的10%-25%；重度：超过肝脏重量的25%。代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）组织学特征是肝细胞气球样变和小叶炎症。1.2.2MetALDMetALD是一个与MASLD不同的新分类。定义为饮酒量女性每天20-50克，男性30-60克，而不符合酒精性肝病的MASLD。研究表明，心脏代谢危险因素相同情况下，MetALD全因死亡率更高，提示MetALD不同于MASLD，是脂肪性肝病预后较差的一个独特亚类。1.2.3脂肪性肝病（SLD）：酒精性肝病（ALD）：女性每天酒精摄入量＞50克，男性＞60克时引起的脂肪性肝病。隐源性脂肪性肝病：无心脏代谢危险因素且原因不明的脂肪肝。其他原因脂肪性肝病：慢性丙型肝炎、药物性肝损伤、低β脂蛋白血症、脂肪代谢障碍、妊娠相关性、Wilson病、营养缺乏/营养不良、乳糜泻、内分泌疾病（甲减、多囊卵巢综合征、生长激素缺乏症、全垂体功能减退症）、其他遗传代谢性疾病。MASLD、MetALD和酒精性肝病是脂肪性肝病最常见原因。2MASLD病理生理机制（图4）MASLD基本病变是肝脏脂肪（甘油三酯）储存＞5%。约20%将会发生炎症，出现代谢障碍脂肪性肝炎，随着时间推移，其中20%可进展为肝纤维化，少数则可出现肝脏相关结局（LROs）如肝硬化、肝功能衰竭或肝细胞癌等。MASLD病理生理学变化和进程影响因素是多元化的，有遗传因素如含Patatin样磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)基因、跨膜蛋白6超家族成员2（TM6SF2）、微粒体甘油三酯转移蛋白（MTTP）等；有表观遗传；或其他因素如肥胖、脂肪营养不良、胰岛素抵抗、脂肪因子状态等；它们之间可能是单独或共同发挥作用。因此，临床上的病例可以表现不一样：例如一种是肥胖，若机体不断脂肪累积，可超过皮下脂肪组织的储存能力。另一种是脂肪营养不良综合征，表现为脂肪组织部分或全部丢失，如获得性或先天性营养不良。这两种病例都可以在原本不应脂肪聚集的脏器，以非生理方式，蓄积过多的脂肪，尤其是肝脏等。这种脂肪蓄积除了皮下脂肪组织、肝脏外，还会发生在心脏、胰腺、血管、肾脏和肌肉等脏器及周围。在肝脏，来自脂肪细胞脂肪分解和食物脂肪等过量的游离脂肪酸以甘油三酯形式储存于肝细胞，形成肝内脂肪变性，这是一种“孤立性”脂肪变性（ILS）。脂肪变性可引起炎症和巨噬细胞集聚，机体把甘油三酯认作为“异物”试图来清除过多的脂肪，炎症的持续发展，则导致各种肝脏相关结局（LROs）。3影响MASLD进展的重要因素3.1血清肝酶（图5）血清肝酶异常，则肝脏相关死亡率增加。对于MASLD，血清丙氨酸氨基转移酶（GPT）通常的临床正常值不能认为是“正常”，MASLD“正常”值可能更低，男性＞33U/L，女性＞25U/L即认为是肝酶升高。另外，转氨酶正常的MASLD，或孤立性肝脂肪变性(ILS)也不能简单监测，有可能存在可发展为肝纤维化或肝硬化的脂肪性肝炎(MASH)。3.2肥胖和腰围身体质量指数(Bodymassindex,BMI）＝体重（千克）÷身高（米）2。非亚洲人BMI＞25kg/m2为超重，≥30kg/m2为肥胖；亚洲人BMI临界值较低，超重为24kg/m2，肥胖为≥28kg/m2。肥胖存在与否、持续时间和严重程度与MASLD进展关系密切。腰围可以反映腹部肥胖和内脏脂肪积累的粗略指标。欧美男性腰围≥94cm，女性≥80cm时，心血管疾病和MASLD的风险增加。3.32型糖尿病2型糖尿病及持续时间是MASLD发展为肝脏相关结局的重要因素。2型糖尿病和肥胖（尤其是腹部肥胖）是MASLD自然病程影响最大的代谢性疾病。因此，最近欧洲肝病学会（EASL）联合欧洲EASD和EASO共同发表临床实践指南（图5），多学科多管齐下，做好MASLD的管理。3.4其他大于50岁男性、绝经后妇女及具有多种心脏代谢危险因素的个体进展纤维化和肝硬化及其并发症的风险增加。MASLD合并酒精性肝病或慢性乙型肝炎等易造成多重肝脏损害，易加重病情。4MASLD严重程度评估4.1脂肪性肝炎(MASH)和晚期纤维化（AF）是二个关键指标MASLD常常是“静默无声”的，持续的肝脏炎症可没有症状，直至晚期肝纤维化、肝硬化发生，这一过程可能需要数年或数十年，才出现肝功能衰竭、门静脉高压或癌症等相关症状。MASLD导致肝损伤和炎症坏死(MASH)，产生纤维化（细胞外基质过度沉积，瘢痕），纤维化越严重，疤痕数量越多，晚期则发展为肝硬化（疤痕占据大部分肝脏组织）。所幸的是普遍存在的脂肪性肝病仅少数发展为晚期肝纤维化。纤维化严重程度以肝活检中0到4的5分法半定量量表进行分期：F0（无纤维化）、F1（轻度纤维化）、F2（中度纤维化）、F3（重度纤维化）和F4（肝硬化）。≥F2表示严重纤维化，而≥F3表示晚期纤维化（AF）。脂肪性肝炎(MASH)和晚期纤维化（AF）是MASLD自然病程进展的最大风险，MASLD早期风险分层和病情判断中，单纯脂肪肝（MASL）和脂肪性肝炎（MASH）的鉴别和进展期纤维化（AF）的识别尤为重要，成为二个关键的监测指标。肝纤维化分期是疾病进展的最强预测指标和肝脏相关结局（LROs）最好判断指标，因此，生物标志物研发一直集中在肝纤维化的分期上。4.2评估方法4.2.1肝活检肝活检是传统评估方法，也是金标准，可确定坏死性炎症的组织学分级和肝纤维化分期，优于无创方法（NITs）。肝活检可以准确评估肝细胞气球样变或小叶炎症。肝活检是有创的、取样误差较大、复查随访困难、偶发严重并发症等，限制了在临床上的应用。由此，促进了近几年来无创检测（NITs）的研究和应用。4.2.2无创检测（NITs）主要有两类方法：基于血清检测的生物标志物和基于成像技术的生物标志物。①基于血清检测的生物标志物㈠纤维化4指数(FIB-4）=(年龄（yr）×AST（U/L）)/(血小板计数（109/L）×√ALT（U/L)。㈡天冬氨酸氨基转氨酶(AST)与血小板比值指数(APRI)＝[AST（U/L））/AST正常值上限（U/L）]×100/血小板计数（109/L）。㈢增强肝纤维化评分(ELF)（透明质酸(HA)、前胶原III氨基酸末端肽（PIIINP）和组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP-1））ELF=2.278+0.851In(HA)+0.751In(PIIINP)+0.394In(TIMP-1)。㈣NAFLD纤维化评分(NFS)＝－1.675＋0.037×年龄（年）＋0.094×体重指数（kg/m2）＋1.13×空腹血糖受损/糖尿病（是＝1，否＝0）＋0.99×AST/ALT－0.013×血小板计数（109/L）－0.66×白蛋白（g/dl）。㈤基于PRO-C3的纤维化算法（ADAPT），包括年龄、存在糖尿病、PRO-C3（III型胶原形成的标记物）和血小板计数。㈥LiverRisk评分：年龄、性别和血糖、胆固醇、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和血小板计数。②基于成像技术的生物标志物肝硬度检测与肝纤维化振动控制瞬态弹性成像（Vibration-controlledTransientElastography，VCTE）超声剪切波弹性成像技术（shearwaveelastography,SWE）磁共振弹性成像（magneticresonanceelastography,MRE）目前，纤维化和预后评估最常用的生物学标志物，见图6纤维化-4（FIB-4）是最常用的生物标志物，价格低廉，易于计算，尤其在风险分层中起到“红绿灯”的作用。FIB-4值小于1.3对晚期纤维化（AF）具有很高的敏感性和阴性预测值（NPV），并可提示肝脏相关事件（LROs）风险非常低，可用于排除晚期肝纤维化(AF)；若＞1.3则需进一步评估。FIB-4＞3.48和增强肝纤维化(ELF)值＞11.3提示肝硬化。振动控制瞬态弹性成像（VCTE）的肝脏硬度测定（LSM）能比较准确估计纤维化或肝硬化程度。有研究表明，振动控制瞬时弹性成像值＜10和＞15kPa临界值分别具有中等敏感性（75%）和非常高的特异性（96%）用于排除代偿性进展期慢性肝病（cACLD）和诊断cACLD。因此，建议用＜7和＞12kPa较低的双重临界值，得到分别为91%和92%排除和诊断cACLD特异性和最佳敏感性。也就是LSM＜8kPa可排除晚期纤维化，8-12kPa之间可能是MASH并纤维化，＞12kPa高度提示晚期纤维化。若＞25kPa或＞20kPa伴血小板减少则提示临床意义门静脉高压（CSPH），＜15kPa和血小板正常，基本可排除CSPH。磁共振弹性成像（MRE）的纤维化分期评估与超声弹性成像技术（VCTE）基本相同，但对于晚期纤维化具有优势。检测≥2期纤维化MRE比VCTE更敏感，被认为是MASLD纤维化最准确的无创基于成像的生物学标志物。MRE肝硬度≥5kPa提示肝硬化。③近年来还有一些血生化指标和影像学结合的综合评分用于纤维化的评估：MAST=MRE+MRI-PDFF+AST;FAST=VCTE（LSM，CAP）+AST;MEFIB=MRE+FIB-4。5肝脂肪含量定量分析肝脂肪含量的定量有助于肝脂肪变性的分级和监测干预效果。磁共振可量化肝脏中的甘油三酯含量（质子密度脂肪分数[PDFF]），是MASLD中肝脏脂质定量的无创金标准。相比中度或重度肝脂肪变性，对轻度脂肪变性的诊断敏感性更高，但对合并肝纤维化的脂肪含量往往被低估。基于超声的受控衰减参数（CAP）值可以很好地估计肝脏脂肪变性程度。CT扫描是粗略估计肝脏脂肪变性，不适合准确评估脂肪变性。6MASLD治疗健康饮食和有计划锻炼是大多数NAFLD最重要的基础治疗。即使无需减轻体重，改善饮食结构和增加运动，也有益于肝脏健康和代谢合并症，还能促进心血管系统的健康。持续的体重减轻可减轻脂肪组织应激并提高外周胰岛素敏感性。超重MASLD患者减少肝脏脂肪需体重下降≥5%，改善炎症（MASH）需体重下降7-10%，改善纤维化则需要下降≥10%。过量热卡饮食，尤其是过量饱和脂肪、精制碳水化合物和含糖饮料可引起肥胖和MASLD。特别是果糖摄入过多会加重MASLD、MASH。咖啡，无关咖啡因含量，可以改善肝损伤和降低肝脏相关事件（LROs）,没有禁忌情况下，建议每天饮用三杯或更多咖啡。（图7）有计划的运动不仅仅是减肥，对肝脏和肾脏功能以及心脏代谢也是有益的。每周至少5次定期的中度运动，每周总计150分钟，有助于预防或改善MASLD。也有建议需要更高强度的运动来改善MASH和减轻纤维化。维生素E是一种脂溶性维生素，过氧自由基清除剂，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。它减少了新的脂肪生成，有助于降低肝脏脂肪含量。至今规模最大的随机对照试验，每天800IU（约534mg）服用二年的大剂量维生素E，显示对脂肪肝和炎症有所改善。维生素E有一定的出血风险，特别是出血性卒中，有待于证实。美国（ASSLD）指南建议个性化选择非糖尿病患者的MASH应用维生素E。而欧洲（EASL、ASD、EASO）指南认为欠缺大规模研究的疗效和安全性观察以及三期临床试验，不建议用于MASH的靶向治疗。营养保健品如食品补充剂、草药、肠道微生物群调节剂等尚未证实对MASLD有效。司美格鲁肽、吡格列酮和维生素E、Ω-3多不饱和脂肪酸等现有研究，未发现抗纤维化作用。二甲双胍、熊去氧胆酸、二肽基肽酶-4类、他汀类药物和水飞蓟素等这些药物经过对脂肪性肝炎（MASH）的充分研究，没有实质性的组织学改善作用，不建议用于MASH的治疗。胰高血糖素样肽-1受体激动剂若能大幅下降体重，未来可期。格列吡酮可改善NASH，可考虑用于2型糖尿病的MASH患者。其他任何降血糖药物均没有足够的证据支持作为MASH的靶向治疗。7MASH治疗靶向药物唯一一款FDA批准的MASH靶向药物瑞司美替罗(Resmetirom)是甲状腺激素受体（THR）-β口服的选择性激动剂。THR-β在人体肝脏中的高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物作用来减少脂肪毒性、改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。因此，THR-β激动剂具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力。瑞司美替罗，商品名瑞治法‌（Rezdiffra)，2024年3月获得美国FDA批准上市，成为第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗MASH靶向药物。应结合饮食和运动治疗，用于成人≥2期肝纤维化的非肝硬化MASH患者。其长期疗效和安全性有待于进一步评估。