消化内科

Top1.IBD患者可以接种新冠疫苗吗？当然。如果您未满16周岁或者具有其他健康问题，需要向您的医生进行进一步咨询。无论是克罗恩病还是溃疡性结肠炎，或者您正在服用的任何药物，都不能成为您接种COVID-19疫苗的禁忌。并且当疫苗和生物制剂同时使用时，疫苗仍然安全有效。没有证据表明患有克罗恩病或者结肠炎的患者，在服用任何药物时，会增加疫苗的副作用或者药物风险。在权衡疫苗副作用的风险时，还需要考虑COVID-19感染所带来的副作用。重点：服用免疫抑制剂并不意味着没有免疫系统。您的免疫系统仍然能够抵抗感染，只是不如普通人。迄今为止，没有任何COVID-19疫苗被归类为“活疫苗”，包括牛津疫苗和强生疫苗，他们已经经过改造，无法在人体细胞进行复制。Top2.我听说免疫抑制的人不能接种疫苗吗？在药品说明书和疫苗指南中均表明IBD患者不应使用活疫苗进行接种，以免增加感染风险。目前全球进入临床试验阶段的新冠疫苗有32种，其中我国占了10种，包括腺病毒载体（强生、阿斯利康、康希诺），灭活疫苗（国药武汉所和科兴生物）、mRNA疫苗（军事医学研究院）以及重组蛋白亚单位疫苗（智飞生物）。Top3.陈薇院士的疫苗和强生疫苗属于活疫苗吗？在我们普通人眼里，好像疫苗只有活疫苗和非活疫苗之分，其实不然。陈薇院士受访时解释COVID-19疫苗的各个技术路线，无意中提到一个被疫苗界长期忽略的概念：她研发的腺病毒载体疫苗不是活疫苗，但也不是灭活疫苗，准确地说，基因工程疫苗根本不存在【灭活】的概念。无论是康希诺疫苗还是强生疫苗，包括在英国上市的牛津疫苗，虽然基于活疫苗生产，但最终成品均为“非活疫苗”，其在人体细胞中无法进行复制与增殖。由此可见，IBD患者也可以接种基于腺病毒改造所生产的疫苗。Top4.这些疫苗在IBD患者中进行测试了吗？迄今为止，没有针对IBD患者在进行免疫抑制治疗的情况下的特定疫苗试验。但是，大多数药物和疫苗也都是如此。冠状病毒疫苗已经经过了广泛测试，测试人群包括了具有各种慢性潜在疾病的患者和老年人。在IBD患者和新冠病毒相关分析中，也发现与一般人群没有差异。Top5.疫苗会起作用吗？当然。患有CD或者UC并不会使疫苗效果降低。如果您正在使用5-ASA药物，或者根本不使用药物，则可以预期该疫苗的效果与普通人群一样。如果您正在服用免疫抑制类药物，疫苗的效果可能会稍差。这是因为某些免疫抑制剂可能会使您的身体抵御病毒和细菌的能力降低。现在仍然不知道那种药物会降低冠状病毒疫苗的有效性，或者降低到何种程度。根据流感研究中的情况，这种情况是可能出现的。但这并不意味着您应该停止治疗。停止治疗可能会导致IBD病情发作，即使COVID-19疫苗对您的效果稍差，但与没有疫苗相比，它仍将提供强大的保护。与其他疫苗一样，没有一种冠状病毒疫苗可以对所有人均具有100%效果，并且不能保证可以提供全面的保护。相比之下，对于普通人而言，流感疫苗的平均有效率也只为50%左右，但仍然可以有效的减少因流感引起的住院和严重并发症的发生。Top6.疫苗会导致IBD的病情发作吗？没有证据表明COVID疫苗会导致病情发作，也没有证据表明疫苗会降低药物的疗效。如果在接种疫苗之后病情出现突然发作，也可能是由于巧合，因为克罗恩病和结肠炎均会突然发生。肚子痛，恶心，呕吐，疲劳和食欲不振可能是疫苗的副作用，因此如果出现以上情况，可能是暂时的副作用，而不是CD或UC发作的开始。根据感染COVID-19的结肠炎患者描述，感染经历与病情爆发相同，病情都是开始于腹痛，恶心，然后是高烧，喘气，整个过程非常疲劳，并且持续了7天，在第六天被送进医院并接受静脉注射抗生素和补液。Top7.什么时候适合接种疫苗呢？冠状病毒疫苗在大多数情况下均可以使用，包括处于CD或UC病情的爆发期间。您无需在疫苗和生物制剂药物间留出时间间隔，如果需要可以在同一天内进行。您的医生可能建议您在可能出现副作用的情况下间隔使用，但如果同时使用药物，疫苗也让将安全有效。以上建议基于英国胃肠病学会的专家意见，该意见指出：“无论处于IBD病情的何种阶段，也无论治疗药物是什么，均不应延迟疫苗接种。”每年的流感疫苗接种数据均表明，抗TNF药物的治疗并不会显著影响疫苗的免疫原性。以下特殊情况，您需要延迟接种疫苗或治疗药物：如果您在预约日感到不适（例如发烧或冠状病毒症状），则可以推迟疫苗接种直到完全康复；如果您计划接种另一种疫苗。理想情况下，您应在冠状病毒疫苗和任何其他疫苗接种（例如流感疫苗）之间等待7天。这是因为在非常罕见的情况下，您会出现过敏反应，因此，重要的是要知道是哪种疫苗所引起。如果您在服用类固醇，IBD医生可能建议您在服用COVID-19疫苗之前，逐渐降低类固醇剂量进行治疗。这是因为如果您不服用更高剂量的类固醇，疫苗会更有效。但是，在类固醇基础上接种疫苗仍然是安全的。Top8.如果我以前有过敏反应，可以接种疫苗吗？多数情况下是可以的。如果您曾经对IBD的治疗药物具有过敏反应，通常情况下，您依然可以可以使用任何可用的COVID-19疫苗。如果您有多种不同药物的过敏反应，或者是您的医生无法解释其发生原因的过敏反应，建议您不要使用辉瑞疫苗。Top9.如果我已经感染了冠状病毒，我需要疫苗吗？是的。尚不知道对冠状病毒的免疫能持续多长时间，并且可能多次受到COVID-19感染。因此，即使您已经感染了病毒，也必须接种疫苗，这一点很重要。Top10.IBD患者使用英夫利西单抗或者乌司奴单抗是否可以接种新冠疫苗？参考来源Latest: Coronavirus vaccine for people with Crohn's or Colitis | Crohn's & Colitis UK (crohnsandcolitis.org.uk)

一、克罗恩病（Crohn’s disease，CD）是一种慢性进展性、穿透性炎性疾病CD是一类病因和发病机制尚不完全明确的累及肠壁全层的慢性、进展性、炎症性疾病，多见于末端回肠和邻近结肠，口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。 CD以肠壁穿透性或全层炎症细胞浸润，裂隙状溃疡伴非干酪样肉芽肿形成为病理学特征改变。CD早期，炎症累及淋巴滤泡表面的被覆上皮，引起局部组织坏死和溃疡形成（图1）。伴随炎症的发展，固有膜内淋巴组织增生、粘膜下慢性炎症细胞浸润，最后肠壁各层受累（图2）。CD的肠壁全层病变可引起肠腔狭窄、梗阻、穿孔、脓肿，或穿透至其他肠段、器官和腹壁，形成内瘘或外瘘（图3-4）。肠瘘（或）肛瘘是CD穿透性病变的常见临床表现，年轻的CD患者更可能出现穿透性病变。肠道穿透性病灶形成的类息肉样增生团块，有时可能被误诊为侧向发育性腺瘤或肿瘤（图4）。 二、CD肠瘘的内科优化治疗CD瘘包括肠瘘和肛瘘，大约1/3的CD患者在一生之中会出现肠瘘（或）肛瘘。美国的一项以全国人口为基础的研究显示，CD发病10年、20年后，发生肠瘘及肛瘘的累计风险分别为33％和50％。肛瘘有其发病与治疗的特殊性，本文仅涉及肠瘘。 CD并发肠瘘大多是肠黏膜透壁性炎性病变的蔓延和延续，往往合并有肠瘘口远、近端肠管炎症以及周围的腹腔感染或者腹腔脓肿。 CD并发肠瘘的治疗目标： ①治愈肠瘘与腹腔感染； ②恢复消化道的连续性； ③控制原发的CD病情，诱导CD缓解，并尽可能将病情维持在缓解期； ④减少术后复发； ⑤改善生活质量。 CD并发肠外瘘 （1）CD合并肠外瘘的疾病评估 CD特点是累及肠壁全层性、穿透性病变，明确瘘道肠管的病变情况（瘘口远近端肠管有无纤维化和狭窄）以及瘘口周围感染情况，以便为治疗方案的制定提供依据。 1）对于瘘口周围存在脓肿的，则需要加强脓肿引流； 2）脓肿引流后，则要判断肠瘘能否自行愈合。如果是单瘘道的管状瘘、周围无脓腔、远端肠管无梗阻，内科优化治疗促愈合；而唇状瘘、或者远端肠管存在梗阻时，则应考虑手术治疗。 （2）重视CD合并肠外瘘全身营养状况的评估 住院CD患者营养不良发生率约为75%，一旦出现肠外瘘，患者会由于消化液丢失及营养吸收障碍，加剧营养不良的病情。患有严重外科并发症的急重症患者若没有得到及时有效的治疗，预后较差，死亡率可高达3％-10％。CD合并肠外瘘的患者在接受营养治疗期间，需评价治疗效果并动态监测其营养状况。 （3）CD合并肠外瘘的治疗 1）合并腹腔脓肿的CD肠外瘘应首选经皮脓肿穿刺引（PAD）控制感染 一项纳入6个研究共333例CD患者的Meta分析显示，与腹腔脓肿手术组相比，虽然PAＤ术后CD患者有更高的复发风险，但有高达30％的患者可以避免手术，而在术后并发症发生率、永久造口需求和住院时间方面，两组差异没有统计学意义。 2）及时纠正高流量瘘患者的内稳态紊乱 控制肠外瘘的流量是促进肠外瘘自行愈合的重要措施之一，使用生长抑素可以控制肠液丢失量；联合应用肠外营养，可以进一步减少肠液漏出量，从而有助于肠瘘的自行愈合。 3）肠内营养治疗CD肠外瘘的重要性 患者常合并不同形式的营养不良（低蛋白血症、低矿物质、维生素、代谢物质、内分泌激素等）。肠内营养可以改善营养状况，控制黏膜炎症：迅速改善营养不良状况；降低食物的过敏原性（抗原性降低）；减少食物中的添加剂成分；调节肠道微生物成分；调节肠黏膜免疫反应。炎性狭窄、腹腔脓肿、肠-皮瘘患者术前使用4周营养治疗，可以降低手术干预。 4）抗肿瘤坏死因子单抗治疗肠外瘘 ①英夫利昔（IFX）单抗治疗CD肠外瘘作用 目前尚无药物治疗CD并发肠瘘的随机对照研究。关于CD患者术前使用抗-TNF药物是否影响术后并发症，目前仍存在争议，研究证据不一致。 一项匈牙利全国范围内的调查研究显示，363例使用IFX的CD患者，有195例（53.7％）并发肛瘘或肠瘘，其中肛瘘148例（75.9％），肠外瘘24例（12.3％），肠-阴道内瘘11例（5.6％）；对肛瘘和肠瘘患者整体而言，使用IFX的有效率为48.7％（95/195），其中肛瘘的治疗效果较好，有效率为48.6％（72/148），肠外瘘则仅为29.2％（7/24），而肠-阴道内瘘有效率则更低，为27.3％（3/11）。 Amiot等使用IFX治疗了48例CD肠外瘘患者，平均随访时间3.0（2.0-6.6）年，其中小肠瘘38例，十二指肠瘘1例，结肠瘘9例；随诊期间肠肠外瘘完全愈合16例（33％），有8例复发，且是在使用IFX治疗期间复发，有15例（31％）出现腹腔脓肿，最终有26例（54％）接受了手术治疗。结果显示，IFX治疗CD并发肠瘘效果有限，复发率较高，而且会引起腹腔脓肿的发生。一项系统性回顾与荟萃分析纳入了13篇RCT研究，共计579例使用IFX治疗的CD肠瘘患者中，仅有1/6瘘口愈合。同样反应出IFX治疗CD并发肠瘘效果有限。 ②IFX单抗治疗CD肠外瘘的利弊 TNF-α和T细胞在人体对组织损伤的早期免疫反应中起着至关重要的作用，抗-TNF药物治疗会干扰细胞因子级联反应，影响局部和全身的免疫细胞募集到伤口部位。因此在理论上抗-TNF药物治疗存在风险，手术前使用生物制剂可能对肠道吻合和手术部位的愈合有不利影响。Brouquet等人的研究发现，术前接受抗-TNF药物治疗的CD患者，术后总体并发症发生率（OR=1.99; 95％ CI: 1.17-3.39；P=0.011）和腹腔脓毒症发生率（OR=2.22; 95％ CI: 1.22-4.04; P=0.009）显著增加。有研究进一步分析了抗-TNFα药物浓度与CD手术结局之间的关系，发现抗-TNF药物浓度≥3ug/mL的患者人群中，发现术后并发症（OR=2.5; P = 0.03）和感染并发症（OR=3.0; P=0.03）发生率显著增加。然而，也有研究发现术前使用抗-TNF药物，没有影响CD患者术后的菌血症、吻合口漏、再次手术和死亡的发生率。不仅如此，研究还发现如果CD患者的病变具有炎症性成分，或存在持续性肛周受累，继续生物制剂治疗可能会有所益处；控制炎症还可能有助于改善其他因素（例如营养和贫血），从而降低手术并发症的风险。 （4）我们IBD中心治疗CD合并肠外瘘的MDT流程 1）内科优化治疗。诱导并维持炎症肠段缓解，促进瘘管愈合 营养支持治疗（1-3m) 有脓肿，肠外营养（1-2w) 无脓肿，肠内营养 +脓肿穿刺引流（1-2w) 引流成功，过渡到肠内营养 引流失败，手术 +抗感染(2-4w)，评估 无效或效差，手术 有效，+IFX(感染控制后，0,2,6w, 10w再评估) 2）内科优化治疗改善外科手术进程（内科优化治疗后再评估） 延缓手术 争取确定性一期手术 3）关于术前生物制剂应用及停止时机 ①急诊手术 停止使用。不要因为生物制剂使用而延迟手术。 ②择期手术 评估继续使用生物制剂病情不会改善（长节段纤维性狭窄、瘘口不愈合），手术切除是第一选择。虽然有潜在的术后并发症风险，但生物制剂可以控制其他肠道部位（非瘘肠段）炎症，改善外科手术进程（延缓手术/争取确定性一期手术），并将在手术后继续使用，因此将手术安排在两次生物制剂用药间隔的时间，可能是合适的。 4）MDT 与患者进行关于手术和对药物治疗期望的讨论是不可或缺的，建议在疾病的早期就进行相关讨论。对于手术需求的沟通过晚，可能会妨碍手术的及时进行。不能孤立地做出决定，最终的决定需要患者、消化科医生和外科医生之间的密切合作。 2. CD并发肠内瘘 （1）肠-肠瘘 无临床症状的肠-肠内瘘可暂不处理或保守处理。对于合并有临床症状的患者，需要手术治疗。肠-肠内瘘包括：胃-结肠内瘘、十二指肠-结肠内瘘、空肠-回肠内瘘、回肠-回肠内瘘、回肠-结肠内瘘、空肠-结肠内瘘、回肠-盲肠内瘘等。内瘘一般不造成长段肠道的短路，通常无严重腹泻和营养不良，一般不需要手术治疗。若肠道短路和肠道细菌过度生长，出现严重腹泻和营养吸收障碍、严重营养不良，则需内科优化治疗后手术治疗。 （2）肠-膀胱瘘 手术是肠-膀胱内瘘的首选治疗方式，而无症状者不作为手术的绝对适应证。一项纳入了97例接受TNF-α单抗或手术治疗的多中心回顾性研究发现，抗菌药物治疗仅1例瘘管闭合，AZA单药治疗也仅1例获得缓解，IFX治疗中有45.4％的患者获得缓解，最终超过80％的患者接受了手术治疗，99％的患者获得治愈，研究结果显示手术治疗效果优于药物治疗。 （3）肠-阴道瘘 对于肠-阴道瘘的患者，目前还没有统一规范的治疗方法。普遍观点认为，CD合并肠-阴道瘘的患者，使用药物治疗很少能获得完全愈合，建议手术治疗。无症状的低位肛门-阴道瘘一般不需要外科治疗，有症状的直肠-阴道瘘，建议手术治疗。 三、CD合并腹腔脓肿的内科优化治疗肠壁全层损伤产生微小穿孔逐渐形成瘘管、脓肿和蜂窝织炎。自发脓肿最常见的位置是回结肠，有手术史的患者发生脓肿的部位几乎都在吻合口处。脓肿的根源是肠瘘，小的肠瘘在脓肿引流后可以自愈，但瘘口较大或脓肿引流不满意时常形成肠外瘘。 CD合并腹腔脓肿的处理方法主要是经皮PAD，同时给予抗生素治疗。脓肿直径>3cm时必须引流，而直径≤3cm的脓肿可采用经皮脓肿单次抽吸并联合使用抗生素，不需要留置导管引流。PAD使脓肿消散后，需要再次评估患者是否有手术的必要性。部分患者完全可以避免手术，如需进行择期手术，PAD治疗同时进行充分术前准备，降低手术风险，争取行一期确定性手术。 四、总结1.CD肠瘘和腹腔脓肿发生时，炎症早已形成，肠壁结构破坏严重；2.CD合并肠瘘和腹腔脓肿，属复杂难治性CD，其最终的治疗策略决定需要MDT，需要患者、消化科医生和外科医生之间的密切合作；3.CD肠瘘和腹腔脓肿的内科优化治疗可以改善外科手术进程（延缓手术/确定性一期手术），但不能完全解决肠黏膜炎症损伤及避免手术；4临床面临挑战，在黏膜早期炎症时预测严重肠损伤致残风险；5.CD肠瘘手术前生物制剂应用时机及其对术后并发症的影响仍不明确，需深入探讨。