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子宫内膜癌
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什么是子宫内膜癌子宫内膜癌是发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤。好发于围绝经期和绝经后女性。?主要临床症状：?阴道流血：绝经后阴道流血及月经紊乱。?阴道异常排液。?疼痛：多为下腹隐痛不适。?晚期患者可有贫血、消瘦、发热、恶病质等全身衰竭表现。?检查：?B超检查：最常规的检查方法。?分段诊刮：确诊子宫内膜癌最常用、最有价值的方法。还可以起到止血的作用。?宫腔镜检查：直接观察宫腔及宫颈管有无癌灶存在，癌灶部位、大小、病变范围。?磁共振成像（MRI）：能较准确估计肿瘤分期。?肿瘤标志物CA125：检测病情进展和治疗效果。?治疗：?手术：子宫内膜癌最主要的治疗方法。?放疗：是治疗子宫内膜癌有效的方法之一。?化疗：化疗很少单独应用于子宫内膜癌的治疗，多用于特殊类型的子宫内膜癌，如浆液性、透明细胞癌等；或是复发病例；或是具有复发高危因素的手术后患者。?激素治疗：对于癌前病变（不典型增生）或早期子宫内膜样腺样腺癌患者中，符合保留生育功能的条件者，可以选择孕激素治疗，需谨记这类患者定期要行病理学检查。?柳宇医生的科普号
子宫内膜癌管理进展——癌前病变管理近期，国际知名期刊《英国医学杂志》（BMJ）发表了一篇最新综述，系统阐述了子宫内膜癌的管理进展，重点介绍了高危人群、分子分型和现代治疗策略，并分享子宫内膜癌的流行病学、种族差异及癌前病变的管理。一、前言女性一生中患子宫内膜癌的风险为3.1%，患者5年总生存率为81%。患者中位诊断年龄为64岁，幸运的是，由于绝经后出血等早期症状，该病通常局限于子宫内时可以被发现。若为局限性疾病且经手术切除，5年生存率可达95%；而远处转移患者的5年生存率仅为18%。子宫内膜癌的主要治疗方式为手术、放疗和药物治疗。近年来，药物治疗方面取得了显著进展，尤其是免疫疗法对治疗建议产生了重大影响，同时对肿瘤分子特征和靶向治疗反应的理解也使我们能够为患者提供更为合适的治疗方案。本文将回顾子宫内膜癌的最新治疗进展，重点关注风险人群、分子分型和现代治疗策略。二、流行病学现状子宫内膜癌是女性第4大常见癌症（仅次于乳腺癌、肺癌和结直肠癌），也是女性第6大癌症死因。在50岁以上且保留子宫的人群中，它是第二常见恶性肿瘤。尽管对子宫内膜癌的发病机制、危险因素、分子亚型和治疗选择的了解取得了进展，但其发病率在美国和全球范围内仍在上升。据估计，每年有超过40万例病例发生，其中北美、欧洲、密克罗尼西亚/波利尼西亚和澳大利亚/新西兰的发病率最高。日本、菲律宾、白俄罗斯、新加坡、哥斯达黎加和新西兰等国家经历了快速的社会经济转型，其子宫内膜癌发病率显著上升。过去20年中，所有年龄段的发病率升高了多达20倍，该病在欧洲和北美比低收入国家更为突出。这些国家和全球趋势的原因是多方面的，尚未完全了解。超过80%的子宫内膜癌与雌激素受体阳性相关，与肥胖、不孕、晚绝经、早初潮和绝经后雌激素补充等雌激素相关危险因素有关。生育率和生殖因素的变化，如妊娠减少和不孕，在某些经历了社会经济转型的国家可能促成了子宫内膜癌的快速增长。此外，肥胖在全球范围内增加，可能促成了这一趋势。其他需要考虑的因素包括围绝经期激素使用的改变、糖尿病的增加、吸烟率的下降、避孕模式的变化以及子宫切除率的变化。三、种族和民族差异的影响在美国，子宫内膜癌的发病率和死亡率存在显著的种族差异。与白人相比，非裔子宫内膜癌的患病率和死亡率更高。尽管早期报告显示非裔子宫内膜癌的发病率较低，但子宫切除率的差异可能混淆了这一观察结果。在对子宫切除率进行校正后，大多数种族差异得以减弱，自二十一世纪初以来，非裔的总发病率一直较高。此外，自2005年以来，美国非裔患者中子宫癌死亡的人数已超过卵巢癌死亡人数。关于子宫内膜癌结局种族差异的绝大多数研究数据来自美国，而来自非洲、加勒比和欧洲国家的数据资源有限。然而，来自英格兰和威尔士的最新数据同样显示，与其他族裔相比，非裔的子宫癌患者死亡率更高。数据始终显示，非裔患者子宫内膜癌复发和死亡率更高。生存差异的原因是多方面的。非裔中高风险组织学亚型的比例较高，尤其是非子宫内膜样癌（包括浆液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更为常见。然而，无论分期或组织学亚型如何，非裔的5年相对生存率显著较低，这提示生存差异可能与生物学和/或医疗相关因素有关。例如，一项研究发现，非裔和白人子宫内膜癌患者的微生物谱存在差异，非裔患者肿瘤中的微生物多样性更高，且具有独特的微生物谱。肿瘤分型研究人员将子宫内膜癌分为四种不同的分子亚型：DNA聚合酶ε（POLE，超突变）、微卫星不稳定性（MSI，高突变）、低拷贝数和高拷贝数。低拷贝数组通常描述为无特定分子谱（NSMP），而高拷贝数组通常根据p53蛋白的存在与否，被划分为TP53异常。尽管肿瘤分型研究在分子数据方面非常丰富，但在种族定义和报告方面往往存在局限性。四、癌前病变的管理子宫内膜上皮内瘤变（EIN）是子宫内膜的癌前病变。EIN定义为伴有异型性的增生，取代了之前将增生分为四类（简单或复杂、伴或不伴异型性）的分类系统。在这些类别中，子宫内膜癌的并发风险和进展风险差异很大，从简单增生的1%到复杂增生伴异型性的43%。子宫内膜样癌的发展是从无异型性增生到伴异型性增生再到癌的逐步过程。认为无对抗的雌激素信号在EIN的发生及其进展为子宫内膜样癌的过程中起驱动作用。1、手术手术是EIN的标准治疗方法，根据绝经状态考虑是否进行双侧输卵管卵巢切除术。这一建议主要基于GOG167前瞻性队列研究。该研究发现，术前诊断非典型增生的女性中，有42.7%同时存在癌。然而，随着肥胖流行的加剧，尤其是在年轻人中，以及更高的晚育率，对保留生育功能治疗的选择越来越关注。此外，随着人口老龄化和合并症的增加，更多患者可能无法接受手术，需要替代的非手术治疗方案。最后，一些患者可能因各种原因不同意接受子宫切除术，更倾向于非手术治疗。2、孕激素治疗孕激素可诱导细胞分化，是治疗EIN的活性激素干预手段。由于选择非手术治疗的患者相对较少，临床管理指南中孕激素药物的剂量和方案尚未标准化。关于EIN的非激素治疗数据有时难以解读，因为EIN和1级子宫内膜癌通常被一起纳入分析，使得难以明确EIN患者的具体预期缓解率。一项回顾性人群队列研究评估了50例45岁以下的EIN或1级子宫内膜癌患者，发现经过6个月的孕激素治疗后，58%的患者疾病持续存在，仅23%的患者在最后一次随访（中位23个月）时病情完全缓解。值得注意的是，在接受子宫切除术的患者中，绝大多数患有局限在子宫内膜的低风险疾病（复杂性非典型增生或1级子宫内膜癌），这表明在不恶化肿瘤学结局的情况下，有可能通过药物而非手术治疗。这与更大规模的子宫内膜癌患者人群的数据一致，显示对于某些女性，早期、低级别子宫内膜癌患者保留生育功能治疗是安全有效的。一项针对孕激素治疗EIN的荟萃分析发现，86%的患者实现完全缓解，16%的缓解者最终复发。体重指数＜35的绝经前EIN患者与接受孕激素治疗的更高缓解率相关。在子宫内膜癌患者中，体重指数＜25、维持治疗和妊娠均与长期肿瘤学结局改善相关。EIN的非手术治疗选择包括孕激素治疗，即左炔诺孕酮宫内节育器、口服孕激素、肌内注射或阴道用孕激素。醋酸甲羟孕酮是治疗EIN的首选口服孕激素，剂量为80mgbid；之前关于更高剂量孕激素的研究未显示益处。口服孕激素的副作用包括体重增加、腹胀、恶心和静脉血栓栓塞。由于这些副作用以及对每日服药方案的依从性问题，含孕激素的宫内节育器已成为EIN非手术治疗的首选。在一项对超过300例非典型增生患者的研究中，宫内节育器治疗患者的缓解率（95%）高于口服孕激素治疗患者（84%）。最近一项针对57例子宫内膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究显示，宫内节育器治疗的缓解率达91%，5.5%的患者出现进展。总体而言，9.5%的患者在初始缓解后出现复发。因此，选择保守治疗的患者需要仔细监测，通常每3~6个月进行一次子宫内膜活检，持续一到两年。对孕激素治疗的缓解预计在开始治疗后的6~12个月内出现，因此在3个月活检时未见缓解并不罕见。在完成生育后，建议进行手术，即完成子宫切除术，根据情况可选择是否进行双侧输卵管卵巢切除术。3、新疗法的探索由于孕激素治疗的缓解率低于100%，需要探索新疗法以改善这些病变的治疗效果。二甲双胍是一种潜在策略，它具有抗增殖作用，并能增强子宫内膜对孕激素的敏感性。一项初步研究将EIN患者随机分为二甲双胍联合醋酸甲羟孕酮组、醋酸甲羟孕酮单药治疗组。联合治疗组的缓解率更高（75%vs.25%），非缓解者更少（25%vs.50%）；然而，结果没有统计学差异，可能是因为样本量小（仅16例患者）。最近的体外和体内证据显示，二甲双胍和孕激素联合使用具有协同作用，添加二甲双胍对子宫内膜癌细胞的抑制作用大于单用二甲双胍或孕激素。多项综述表明，二甲双胍可能有助于提高EIN对孕激素的缓解率，但数据并不一致。刘东光医生的科普号