子宫内膜癌

在我国，子宫颈癌是发病率最高的女性生殖道恶性肿瘤。绝大部分子宫颈癌的发生与高危型人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）持续感染相关，但也有少数与HPV感染无关，主要是部分子宫颈腺癌。因此，国际子宫颈腺癌标准和分类（InternationalEndocervicalAdenocarcinomaCriteriaandClassification，IECC）将子宫颈腺癌分为HPV相关型和非HPV相关型2大类［1-2］。随着HPV疫苗（一级预防）和子宫颈癌筛查（二级预防）的普及，HPV相关型子宫颈癌的发生率势必会大幅度降低，非HPV相关型子宫颈癌的比例将逐渐升高［3］，而后者有着独特的流行病学、临床与病理学和分子遗传学特征，恶性程度高、预后差，且易漏诊、误诊，其危害不容忽视，须引起重视。子宫颈胃型腺癌（gastric-typeendocervicaladenocarcinoma，G-EAC）是非HPV相关型子宫颈腺癌中最常见的类型［4］，也是仅次于普通型子宫颈腺癌（usual-typeendocervicaladenocarcinomas，UEA）的第2种常见的子宫颈原发腺癌，是一种具有胃型分化的黏液腺癌，有着类似幽门腺上皮的形态学特征。G-EAC发生与高危型HPV感染无关，临床表现极不典型，病灶隐匿致取材困难，筛查及活检阳性率低，加之病理学形态特征与良性病变相似，而生物学特性却呈高度恶性行为，给确诊带来了极大挑战，术前诊断率低，易被漏诊、误诊，从而延误治疗，严重影响患者预后［5］。因此，非常有必要组织国内专家，制定G-EAC临床诊治的中国专家共识以指导临床工作。1 G-EAC命名演变与前驱病变1.1   命名演变    早在1870年，德国妇科病理学家vovGusserow首次报道了1种镜下含有黏液且分化好的腺体在子宫颈间质呈浸润性生长的特殊子宫颈肿瘤，将其命名为子宫颈恶性腺瘤（adenomamalignum，AM），后来在临床与病理学的广泛使用中发现对这一病变的本质并不十分清楚，致使很多子宫颈良性腺性疾病被误诊为AM。McKelvey和Goodlin在1963年首次报道了AM的侵袭性生物学行为特点。而在1975年，Silverberg和Hurt首次提出了微偏腺癌（minimaldeviationadenocarcinoma，MDA）这一术语。1983年，Kaku和Enjoji提出AM本质上是一种分化良好的子宫颈腺癌。1989年，Gilks等［6］在对26例患者的临床病理和免疫组化特征分析后，将AM正式命名为MDA，也就是说，AM与MDA其实是同义词。2007年，日本学者Kojima等［7］正式提出了子宫颈胃型腺癌这一病理学专业术语，并且认为MDA是其分化谱系中的高分化形式。2014年《WHO女性生殖器官肿瘤分类（第4版）》中［8］G-EAC取代了既往的子宫颈MDA作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型，也是预后最差的1种类型。2020年9月发布的《WHO女性生殖器官肿瘤分类（第5版）》中继续沿用G-EAC［9］。G-EAC的发生率具有明显的地域分布差异，在欧美国家子宫颈腺癌中占比约为10%［1］，我国占比约16%［10］，而在日本占比高达25%［2］。1.2   前驱病变   G-EAC的发生与高危型HPV感染无关。IECC采用先进的细胞学RNAscope诊断系统进行HPV原位杂交检测，RNAscope探针涵盖了针对E6、E7mRNA的18种高危型HPV亚型，只要在肿瘤细胞的细胞核或细胞质中检测出阳性信号则判读为HPV阳性，该方法检测的所有G-EAC均为HPV阴性［1］。前驱病变对于癌症预防和早期发现至关重要。G-EAC的前驱病变包括叶状子宫颈腺体增生（lobularendocervicalglandularhyperplasia，LEGH）、非典型LEGH、子宫颈胃型原位腺癌，后两者存在共同的遗传学特征，如1p缺失、3q获得。此外，G-EAC也与黑斑息肉综合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）密切相关［11-12］。G-EAC患者中约10%合并有PJS，可能与STK11基因突变有关［13］。PJS是一种常染色体显性遗传性疾病，表现为皮肤、黏膜的黑色素沉着以及多发的消化道错构瘤性息肉，其发生恶性肿瘤的风险明显高于普通人群，易合并多器官、多系统的肿瘤是PJS的重要特点［13］。与PJS相关的女性生殖道肿瘤包括卵巢黏液性肿瘤、G-EAC、卵巢环状小管性索肿瘤、子宫内膜癌等［13-14］。专家共识推荐：须重视G-EAC的前驱病变管理，存在PJS者自18岁开始每年行妇科检查、妇科超声检查和子宫颈脱落细胞学检查（有性生活史者）［14］；G-EAC者可能合并PJS，建议行相关分子生物学指标检测及遗传咨询。2 病理学特征G-EAC侵袭性强，形态学变异谱较广。很多G-EAC在镜下的形态学特征颇具“良性”形态，易被误诊为良性病变。因此，常需结合免疫组化检测等技术来帮助诊断。2.1   巨检特征   子宫颈肥大、光滑，可呈“桶状”子宫颈，也可仅表现为外生型肿物，如菜花状、质硬结节状等。切面呈黄色或灰白色，典型病例切面呈蜂窝状改变，密布大小不等富含黏液的多个囊泡，直径0.5～1.0cm［5］。肿物可向下累及阴道壁，向上累及子宫体。2.2   形态学特征   G-EAC的异质性致使其病理形态学多样化，多呈腺管样排列。G-EAC形态学最显著的特征是2007年Kojima等［7］提出的：肿瘤细胞边界清楚，胞质呈丰富的黏液性，透亮或淡嗜酸性。分化好的G-EAC，腺体可与正常或良性子宫颈腺体高度类似，而几乎无任何显著的细胞或结构异型性。但是单纯的高分化G-EAC（MDA）非常罕见，多数G-EAC中都同时存在该疾病谱的各种组织学形态［7］。分化差的G-EAC，细胞异型性明显，细胞核呈空泡状，核膜增厚，可见小核仁。IECC将G-EAC定义为肿瘤细胞具有丰富的透明、泡沫状或淡嗜酸性的胞质，总体上，细胞核浆比例低，肿瘤细胞杂乱无章地分布于腺体的基底部。不伴有或具有有限的HPV相关性腺癌的组织学特征（胞质顶端出现核分裂象和凋亡小体）。有时可以见到杯状细胞分化和神经内分泌样嗜酸性颗粒状胞质。2019年，Pirog等［15］将G-EAC的病理学特征描述进行了扩展：可表现为由较小的、立方状的细胞或扁平的细胞构成的腺体，呈乳头状生长，杯状细胞夹杂其中，出现浓稠嗜酸性，明显的泡沫状胞质为特征；胃型分化的腺体呈单管状，分布于间质；腺体大小不等，腺腔成角或扩张状；腺体的细胞具备上述Kojima的3条标准，细胞核有轻-中度的异型性，可出现小核仁，病理性核分裂象和坏死较少；周围的间质呈不同程度的促纤维间质反应。尽管如此，某些高分化的G-EAC在子宫颈活检标本中，仍难以与正常子宫颈腺体鉴别（细胞异型性较小，且活检标本中无法评估深部浸润这一特征性指标），这也是导致漏诊的主要原因。总的来说，G-EAC形态学谱系变化较广，可从异型性极小的高分化G-EAC（MDA）到重度异型性的G-EAC。G-EAC常见明显的肿瘤局部浸润，包括累及子宫体、子宫颈管全周、深肌层甚至达浆膜层、宫旁以及淋巴脉管间隙受侵（lymph-vascularspaceinvasion，LVSI）、嗜神经侵袭（perineuralinvasion，PNI）等［5］。专家共识推荐：形态学是诊断G-EAC的基础，G-EAC的形态学特征为肿瘤细胞具有大量透明、泡沫状或淡嗜酸性胞质，清晰的细胞边界；一般核浆比低，细胞核不规则分布于腺体基底部。HPV相关型腺癌的特征缺失或极少。当子宫颈增生腺体侵犯子宫颈深度超过正常腺体深度8mm以上时，或在淋巴管、血管、神经周围伴有异常腺体成分时，要警惕G-EAC的可能［16］，病理医师应及时与临床医师沟通，进一步详细了解病情，并适当联合免疫组化检测等帮助鉴别诊断，最大限度地避免漏诊和误诊。即使是高分化的G-EAC，也具有明显的侵袭性生物学行为，目前不建议对G-EAC进行肿瘤组织学分级。2.3   免疫组化特征    （1）MUC6和HIK1083是经典的胃型黏液的免疫标志物［7，17］，可用于G-EAC及其谱系病变的诊断。其中，MUC6阳性率较高，但特异度较低，亦可见于原发于其他部位的腺癌；HIK083的特异度较高，可识别胃幽门腺黏蛋白，两者联合检测的准确性更高。（2）p16在UEA中多为弥漫强阳性，而在G-EAC中一般呈阴性或局灶阳性。但约有8.5%的患者可表现为p16弥漫强阳性［2，15，18-20］，类似于HPV相关型腺癌。因此，不能单纯依赖p16免疫组织化学染色结果来评估子宫颈腺癌的HPV感染状态，需要结合病理形态学以及HPV检测（必要时联合HPVRNAScope）结果分析。（3）约50%的患者出现p53突变型表达［21］。（4）雌、孕激素受体（ER、PR）、配对核基因2蛋白（PAX2）多为阴性。（5）CK7、CA125、CA19-9、HNF1β、CAⅨ、CDX2、CK20、PAX8和CEA多呈局灶阳性、或弥漫阳性，其中PAX868%～80%阳性，可鉴别原发于胰胆管的肿瘤［22］。（6）Ki67增殖指数偏低，通常＜40%。（7）PAS染色显示粉染黏液，也有一定辅助评估价值。G-EAC的免疫表型复杂、多变，病理诊断时需要结合形态学综合判断。专家共识推荐：免疫组化染色是诊断该病的重要辅助手段，联合使用MUC-6、HIK083、p16、p53、ER、PR、CDX2、CK20、PAX8等免疫组化指标有助于诊断与鉴别诊断；必要时可行HPVRNAscope检测，UEA一般为HPV阳性，而G-EAC为HPV阴性［1］。2.4   分子遗传学特征   研究显示，G-EAC具有与胃癌、胰胆管癌类似的形态学特征，提示了其可能与这两者具有相似的遗传学特征。有研究对21例G-EAC患者采用二代测序的方法检测了94个癌症相关基因，共检测出54个非同义体系突变，最常见的突变基因是TP53，其次有STK11、HLA-B、PTPRS、FGFR4、GNAS、BRCA2等，这些突变基因主要是细胞周期相关，参与信号转导、DNA损伤修复、上皮细胞间质转型（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）等［4］。胃肠腺癌与G-EAC的基因特征相似，TP53也是常见的突变基因（约50%），并且也有KMT2D、ERBB3和RNF43突变，这些相似的遗传特征可能是了解G-EAC独特之处的线索。但胰胆管癌的常见突变基因如KRAS、SMAD4、CDKN2，在G-EAC中较少发生突变，这表明胰胆管癌与G-EAC虽在组织学上相似，在遗传学上却截然不同。而较常见EMT相关基因的突变提示，EMT相关通路可能在肿瘤的扩散和耐药的发生中发挥了一定作用。3 临床特征G-EAC的发病中位年龄为49岁（37～84岁），确诊时绝大多数患者处于进展期（Ⅱ～Ⅳ期），易发生远处转移，如淋巴结、卵巢、盆腹腔其他器官、腹膜播散等［23-24］，卵巢是最常发生转移的器官［5］。3.1   症状不典型   G-EAC症状较为多样性，且不典型。常见阴道黏液样或水样流液、盆腹腔包块等，少数以腹部不适、下腹痛为首发症状。而一般子宫颈癌的常见症状，如接触性阴道流血、阴道不规则流血相对少见。晚期患者除贫血、恶病质表现以外，根据病变累及的范围不同可出现相应的继发症状。当发生卵巢转移病变时，临床可表现为腹胀、盆腔包块、腹水等卵巢癌表现而易被误诊。3.2   体征非特异   早期G-EAC常无子宫颈癌的特异性体征，子宫颈外口多呈光滑或糜烂状，子宫颈肥大，病灶多位于子宫颈管中上部，形成所谓的“桶状”子宫颈，而无肉眼可见的外生性病灶［3，5，15-16，24］。少数患者子宫颈可为菜花状或质硬结节状外观［5］。发生卵巢及盆腹腔转移者，可有盆腹腔肿块的体征，且肿块多呈囊性或囊实性，酷似卵巢癌的体征［5］。专家共识推荐：G-EAC临床表现不典型，主要症状为阴道流液；子宫颈外观肥大、光滑多见，病变常隐匿于子宫颈管中。常发生卵巢转移，出现与卵巢癌相似的临床表现。因此，对表现为阴道流液或伴有盆腔包块的患者，应警惕G-EAC的可能。4 诊断与鉴别诊断4.1   诊断   G-EAC以病理学诊断为确诊依据，必要时需结合免疫组化检测，对该病的诊断与鉴别诊断具有一定作用。G-EAC易被误诊，据报道误诊率可高达34%，分析可能与以下原因有关：（1）缺乏典型的临床表现，阴道流液为其最常见的症状，容易误诊为一般炎症性疾病。（2）筛查时高危型HPV检测为阴性。（3）早期患者的子宫颈外观多正常，病灶隐藏于子宫颈管中上部，常规筛查取材不准或困难，加之该病细胞学呈轻微异型性改变以及对其认识不足等，导致子宫颈脱落细胞学检查和子宫颈活检的阳性率都较低。（4）由于高危型HPV检测为阴性，子宫颈细胞学异常者也少，患者需行阴道镜检查和（或）子宫颈活检的概率相对较低。（5）组织形态学特征看似温和，异型性不明显，病理诊断难以与良性疾病区分［3］。由此可见，常规的子宫颈癌筛查方法与策略已不能满足对该病的临床诊断需求，致使G-EAC的术前诊断率低，临床医师和病理医师都应进一步加强对该病的认识与警惕性，有助于减少漏诊、误诊，提高诊断的准确率。需要特别注意的是：（1）在临床对子宫颈癌的筛查中，对有长期阴道流液的患者应给予高度重视，因为G-EAC患者的高危型HPV检测通常为阴性，常规的子宫颈脱落细胞学检查阳性率低，仅约28%［5］，此种情况下，患者转诊阴道镜检查的概率极低，即使转诊阴道镜检查、子宫颈活检的诊断率一般也较低，为30%～40%，而多点多次活检、诊断性刮宫、子宫颈锥形切除术也仅可将诊断率提升至50%左右［5，25］。（2）G-EAC可有肿瘤标志物的升高，约1/2以上的G-EAC患者存在血清糖类抗原（carbohydrateantigen，CA）19-9升高、约1/3有血清CA125升高，而CA125的升高多提示存在盆腹腔转移［5，26］。（3）影像学检查方面，盆腔MRI具有一定的诊断特异性，可以帮助鉴别如LEGH、G-EAC等胃型黏液性病变与子宫颈腺囊肿（纳氏囊肿）等非胃型黏液性病变。胃型黏液性病变的MRI特征：病灶通常位于子宫颈管中上段，可表现出特异性的“宇宙征”（cosmospattern），即中央为较小的囊性或实性病灶，周围包绕着较大的囊肿，尤其是T1WI序列上呈低信号，T2WI序列上呈高信号时［27-28］。女性生殖道2个及以上的部位同时存在黏液性病变，称之为生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤（synchronousmucinousmetlasiaandneoplasiaofthefemalegenitaltract，SMMN-FGT），此病变具有胃型分化的特点［29-30］。故当存在子宫颈胃型黏液性病变时，应警惕SMMN-FGT的可能，注意排查其他部位，如进一步行盆腹腔影像学检查，必要时行诊断性刮宫，但有时难以鉴别SMMN-FGT与转移性病变［16］。4.2   鉴别诊断    G-EAC应注意与以下情况鉴别：（1）正常子宫颈：腺体呈分支状，可因受炎症等刺激而出现相应变化，但并不会有G-EAC的胃型分化特征和小叶状结构。（2）子宫颈良性腺性病变：可出现胃型分化的腺体，但不会有细胞核异型性及核分裂。（3）胃型原位腺癌：无间质浸润。（4）UEA：多伴有高危型HPV感染，肿瘤细胞的核异型性通常会更加明显，并且不会出现胃型分化的腺体。因此，p16、PAS染色、HIKl083及HPVRNAscope将有助于鉴别诊断。（5）转移性腺癌：通常会有原发肿瘤相应的症状和体征，并且缺乏胃型分化的特征，形态学特征与原发部位肿瘤相似，需借助免疫组化加以鉴别。G-EAC可表现为高分化黏液性腺癌，因此，其组织形态学上常类似于胃肠道或卵巢、子宫内膜来源的高分化黏液腺癌。联合PAX8有助于G-EAC的诊断，胃肠道肿瘤的PAX8常呈阴性，而女性生殖系统来源的肿瘤常为弥漫阳性，但米勒管来源的低分化腺癌可出现PAX8减弱，甚至失表达的情况。因此，当PAX8阴性时，有必要根据患者具体情况，进一步检查寻找肿瘤原发部位，如胃肠道、胰胆管等。专家共识推荐：病理学是诊断G-EAC的金标准。临床诊断时应聚焦子宫颈活检取材时机与准确性的把握。对于子宫颈肥大和（或）“桶状”子宫颈且伴有阴道流液、阴道不规则流血者，或伴有阴道流液或阴道不规则流血的盆腔包块者，应警惕G-EAC的可能。加强子宫颈脱落细胞学取材，结合肿瘤标志物，并行盆腔MRI，注意了解子宫颈局部情况、排查SMMN-FGT，适时行多次多点深部活检（必要时超声引导下）、子宫颈管搔刮术、甚至行子宫颈锥形切除术。对于接受手术治疗的患者，术中应全面仔细探查，包括整个盆腹腔、特别是子宫颈管，检查离体标本时也应注意观察子宫颈及颈管，如有无蜂窝状改变，以减少G-EAC的漏诊。免疫组化检测有助于确诊。5 治疗由于G-EAC相对少见，加之认知的局限性，临床多为个案或小宗病例报道，缺乏前瞻性的临床研究，因此，治疗无规范化标准，存在一定争议，治疗较为棘手。目前，各指南并无专门针对G-EAC的治疗推荐，而是参照UEA、鳞癌。而G-EAC与UEA、鳞癌的临床病理特征、预后截然不同，G-EAC侵袭性更强，患者确诊时多处于中晚期，易侵犯神经和脉管，易远处转移，p53突变型表达率高，对放化疗敏感度较差，易耐药，预后差［8，12，24-26］。因此，G-EAC的治疗应具有其特殊性。鉴于G-EAC的高侵袭性，不推荐保留生育功能和保留卵巢。目前多认为：（1）早期G-EAC患者，选择手术治疗。术中应仔细全面探查盆腹腔，行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术[±]腹主动脉旁淋巴结切除术，同时建议行双侧附件、大网膜、阑尾及盆腹腔内转移病变切除，尤其需要注意腹膜种植病变的处理。根据术中情况及术后病理诊断决定术后辅助治疗方法的选择，具备任何一个高危因素（淋巴结阳性、切缘阳性、宫旁浸润）推荐术后补充放疗+化疗；中危因素按照“Sedlis标准”，补充放疗[±]含铂药物同期化疗；肿瘤组织学类型（如腺癌）也作为中危因素之一［31-32］。因G-EAC恶性程度高，易出现远处转移，建议适当放宽术后放化疗指征，但G-EAC这一特殊组织学类型是否应作为术后辅助治疗的独立高危因素有待进一步研究证实。由于G-EAC与子宫颈小细胞神经内分泌癌的生物学行为特征相似，在目前缺乏标准治疗方法的情况下，可参照美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）子宫颈癌临床实践指南2021年第1版中新增的对子宫颈小细胞神经内分泌癌的治疗推荐：无论首选手术或放疗，所有患者均建议补充化疗［31-32］。（2）对于存在可切除的盆腹腔转移灶、且子宫颈局部为早期的G-EAC患者，行肿瘤细胞减灭术，尽量切除一切肉眼可见病灶，术后辅助放化疗。（3）局部晚期患者行放化疗；合并盆腔包块者，可行盆腔包块切除术，术后放化疗。（4）对于复发患者的治疗，G-EAC对化疗的缓解率与UEA相似，分别为36.8%（7/19）和32.0%（8/25），均较低；对放疗的缓解率也低于UEA，分别为50.0%（6/12）和81.8%（9/11）［33］。鉴于G-EAC对放化疗敏感度差，可适当考虑选择手术治疗。关于靶向治疗，有研究结果显示，与其他子宫颈腺癌相比，G-EAC中更常见人类表皮生长因子受体-2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）扩增，且多见于有卵巢转移和分期较晚的患者［34］。这提示抗HER-2单克隆抗体，如曲妥珠单抗等，或许对G-EAC有效，可能是治疗G-EAC的潜在靶点之一。今后，应以探索更多的针对分子病理特征的靶向治疗为方向，并鼓励参加临床试验，可能有望改善该病的预后。专家共识推荐：目前尚无G-EAC的治疗标准，应在遵循子宫颈癌治疗规范的基础上，进行个体化治疗。局部早期患者以手术治疗为主，术后辅以放化疗±靶向治疗；局部晚期患者行同步放化疗±靶向治疗。因该病易发生转移且有SMMN-FGT存在的可能，故对于早期患者，建议除广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术[±]腹主动脉旁淋巴结切除术以外，同时行双侧附件、大网膜、阑尾切除，类似卵巢癌分期手术范围，术后根据中高危因素辅助放化疗，鉴于G-EAC的高侵袭性，建议酌情放宽术后辅助治疗指征。当因盆腔肿块行手术而意外发现G-EAC时，即使子宫颈局部为早期病变，仍应警惕卵巢转移的可能；对于确诊存在卵巢转移或可切除的其他盆腹腔转移灶者，行肿瘤细胞减灭术，并尽量达到无肉眼残留，有利于缓解症状、减轻肿瘤负荷和术后的放化疗。化疗方案参照卵巢癌的化疗方案，如紫杉醇联合铂类药物。鼓励患者参加临床试验研究。6 预后、随访及预防与UEA相比，G-EAC呈高度侵袭性，易发生远处转移，治疗困难，预后差。G-EAC的复发率更高，约为40%（UEA为14.6%）［33］；5年生存率更低，仅约32%（UEA约为70%）［2，7］。预后与肿瘤分期、有无宫旁受侵、切缘情况、有无转移及治疗方法等因素有关。有研究发现，程序性死亡受体配体1（programmed death-1ligand，PD-L1）阳性的G-EAC患者比PD-L1阴性者预后更差（包括疾病无进展生存期和总生存期），建议可将PD-L1作为G-EAC不良预后的相关标志物［35］。专家共识推荐：治疗后的2年内每2～4个月复查1次；第3～5年内每3～6个月复查1次；第6年起每年复查1次。随访内容包括：妇科查体、子宫颈/阴道残端细胞学检查、胸部CT、血常规、生化、肿瘤标志物、盆腹腔超声/CT/MRI，必要时PET-CT等。由于HPV疫苗的广泛接种，包括UEA在内的HPV相关型子宫颈癌的发生率在未来几十年内将大幅下降。以高危型HPV检测作为初筛策略，可能会遗漏最常见的非HPV相关型肿瘤G-EAC及其前驱病变。而细胞学和MRI联合检查，以及子宫颈活检等，应该是早期发现和诊断G-EAC的有效方法。因此，在后HPV疫苗时代，有必要重新考虑补充目前的子宫颈癌预防、筛查以及治疗的管理策略，甚至是筛查技术和工具的改进，如细胞学取材刷。7 结语G-EAC是一种罕见的子宫颈黏液腺癌，具有以下特点：高危型HPV阴性；症状与体征不典型，以阴道流液为主要症状，子宫颈外观通常肥大，而无新生物可见，子宫颈脱落细胞学阳性率低，甚至阴道镜检查也多未见异常；晚期患者因常出现卵巢转移，多有盆腔包块表现。可伴有血清CA125、CA19-9的升高，MRI具有较为特异性的“宇宙征”；病理组织学特征和免疫表型复杂、多变，分子遗传学方面也具有异质性，病理诊断仍是G-EAC最终确诊手段。G-EAC生物学行为高度恶性、侵袭性强、易转移、易耐药、预后差，须引起临床医师和病理医师的高度重视，提高对该病的认识与警惕性，充分的术前评估和术中探查，结合精准的病理诊断，提高诊断率，对于患者治疗方案的制定以及患者的预后都具有重要意义。寻找并发现诊断G-EAC的高特异性抗体是未来主要的诊断研究目标，探索更多针对分子病理特征的靶向治疗是颇具前景的治疗研究方向，也是实现G-EAC精准诊断、精准治疗的关键所在。参考文献略。来源：中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤专业委员会（学组）.子宫颈胃型腺癌临床诊治中国专家共识（2021年版）［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(11)：1133-1138

子宫内膜癌的癌前病变含义及名称有过一系列改变。目前认为内膜癌的癌前病变如下：WHO分类中，将子宫内膜增生性病变分为两大类：即不伴不典型性的增生（hyperplasiawithoutatypia）与不典型增生（atypicalhyperplasia，AH），同时将AH与子宫内膜样上皮内瘤变（endemetrioidintraepithelialneoplasia，EIN）并列命名为AH/EIN。分子遗传学研究显示，EIN具有与子宫内膜样腺癌相类似的细胞遗传学改变，进一步证实其为子宫内膜样腺癌的前期病变。过去认为子宫内膜上皮内癌（endometrialintraepithelialcarcinoma，EIC）是子宫内膜浆液性癌的癌前病变。然而，EIC常与浸润性浆液性腺癌共同存在。临床上，即使病变未侵犯子宫内膜间质或肌层，也可以出现子宫外的播散。因此，现在已经不再认为EIC是浆液性癌的癌前病变，WHO分类中将其直接归类在子宫内膜浆液性癌中，命名为子宫内膜浆液性上皮内癌（serousendometrialintraepithelialcarcinoma，SEIC），而将EmGD作为子宫内膜浆液性癌的癌前病变。

先手术再放疗的优势在于可根据术中发现及病理诊断准确判断子宫肌层浸润深度，子宫外扩散范围、淋巴结转移部位及数目，这样便于制订术后放疗范围。对于有复发高危因素的子宫内膜癌术后患者，进行术后放疗可以减少复发的风险。主要的术后病理高危因素包括：高分级肿瘤、子宫深肌层浸润、肿瘤累及宫颈间质或周围其他解剖结构，以及有区域淋巴结转移。对于中危的子宫内膜癌建议辅助近距离放疗以减少阴道复发，年龄＜60岁者也可以考虑不行辅助治疗。对于高危的子宫内膜癌Ⅰ期者建议近距离放疗以减少阴道复发，或者不行辅助治疗，未做淋巴结分期者可考虑序贯全身化疗，Ⅰ期患者有高危因素（年龄＞60岁，淋巴管问隙侵犯，肿瘤直径＞2cm，子宫下段或宫颈表面腺体浸润），在阴道顶端愈合后尽早开始放疗（最好＜12周），G2、G3者有高危因素应该采用盆腔放疗。对于高危的子宫内膜癌Ⅱ期者，建议近距离放疗，以减少阴道复发或者不行辅助治疗；如行放疗，局部加量；未做淋巴结分期者考虑序贯全身化疗，越来越多的证据表明放疗和化疗结合可提高生存。手术方式影响Ⅱ期患者手术后放疗的选择。Ⅰ期筋膜外子宫切除G1者建议阴道近距离放疗和（或）盆腔放疗，G2、G3者加盆腔放疗；Ⅱ期广泛子宫切除术者切缘阴性、淋巴结阴性者可观察或者阴道近距离放疗；Ⅱ期广泛子宫切除术者切缘阳性和（或）淋巴结阳性者应按照期处理。Ⅲ期者无需考虑肿瘤分级，应该术后放疗，对于高危的子宫内膜癌Ⅲ期者，建议近距离外照射加化疗。如无髂总及腹主动脉旁淋巴结转移，术后放疗一般采用盆腔野放疗，每次1.8～2Gy，总量45～54Gy／4～6周；如有髂总及腹主动脉旁淋巴结转移，可采用延伸野照射全盆腔＋腹主动脉淋巴引流区，每次1.8～2Gy，总量40～54Gy／4～6周；若患者术后有阴道切缘残留，则需补充阴道腔内放疗20～30Gy／3～4次。三维适形放疗及调强放疗在子宫内膜的术后放疗中应用日益广泛，而且能提供更理想的计划靶区，减少邻近正常器官及组织如小肠、直肠、膀胱、骨髓等受照的体积，避免严重毒副作用，尤其在延伸野放疗中较常规放疗的优势更加明显。阎某某（GX），女，68岁（出生时间：1954-10-12）https://station.haodf.com/nprocess/pc/articlepublish/articleDetail?articleId=9388747883放疗计划展示：考虑病人经济苦难，没有条件随访，我们的放疗机器先进，经过与病人充分沟通后，病人做了腹膜后照射（盆腔延伸野）

什么是子宫内膜癌？子宫内膜癌   子宫内膜癌，是指子宫内膜层发生的癌，又称子宫体癌，以来源于子宫内膜腺体的腺癌最常见。多见于绝经后女性，主要表现为绝经后阴道出血。主要通过手术、放疗、化疗的方式治疗。01病因病因尚不清楚，可能与以下因素有关：   Ⅰ型子宫内膜癌：与雌激素有关，可能是在无孕激素拮抗的雌激素长期作用下，发生子宫内膜增生症（单纯型或复杂型，伴或不伴不典型增生），甚至癌变。   Ⅱ型子宫内膜癌：发病与雌激素无明确关系，研究发现可能与基因突变有关。   典型临床症状：是绝经后出现阴道流血，或伴有水样或血性排液增加，晚期并发坏死感染时，可出现恶臭脓血分泌物。尚未绝经者可有月经过多或不规则出血。包括下腹部或腰骶疼痛，多由肿瘤增大或扩散，侵犯子宫颈内口，引起子宫腔积脓或积血。02高危因素1遗传因素：研究表明，母亲患有子宫内膜癌，其女儿患病风险增加；遗传性非息肉性结肠直肠癌作为一种常染色体显性遗传病，若再发生基因突变，并发子宫内膜癌的机率增加。   2月经因素：初潮早（＜12岁）、绝经晚（≥52岁）都会增加雌激素作用于子宫内膜的时间，因而易发生子宫内膜癌。   3孕育因素：主要是不孕的女性，体内无孕激素的保护，在长期受到雌激素刺激的作用下，易导致子宫内膜癌。   4糖尿病：糖尿病导致胰岛素出现代偿性增加，促使雄激素水平升高，间接转化成雌激素，从而易引起子宫内膜发生癌变。   5肥胖：肥胖患者体内有大量脂肪存在，使得雌激素储存增加，易引起子宫内膜发生癌变。   6高血压：与肥胖、糖尿病常形成恶性循环，间接导致雌激素水平增加，从而易引起子宫内膜发生癌变。   7卵巢因素：如颗粒细胞瘤等功能性卵巢肿瘤、多囊卵巢综合征等，使得子宫内膜长期受到雌激素单一的刺激，也会导致子宫内膜癌。   8药物因素：如长期雌激素替代疗法、长期使用他莫昔芬等，可能诱发子宫内膜癌。03治疗以系统治疗为主，主要治疗方法为手术、放疗及药物（化学药物及激素）治疗。应根据患者全身情况、癌变累及范围及组织学类型，选用和制定适宜的治疗方案。   手术治疗：是首选的治疗手段，术后可按手术病理分期的结果选择辅助治疗方法，。手术需遵循无瘤原则，通过腹腔镜或机器人、开腹、经阴道等手术方式切除子宫。   放疗：主要是术后的辅助治疗，也可适用于不能进行手术的患者，包括体外照射和腔内放疗。   化疗：适用于转移性或复发性子宫内膜癌患者，以及具有高危因素导致术后易复发的患者，化疗常用方案有：AP方案（阿霉素+顺铂）；CAP方案（环磷酰胺+阿霉素+顺铂）；TC方案（紫杉醇+卡铂）；TAP方案（紫杉醇+阿霉素+顺铂）。TC方案被认为是疗效相对较好且毒副反应低的方案。   激素治疗：主要包括芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑等）、雌激素受体调节剂（他莫昔芬等）、孕激素（甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮等），适用于晚期和复发患者，需在医生的指导下使用。   分子靶向药物：如曲妥珠单抗、帕博丽珠单抗等，均可用于治疗子宫内膜癌。   并非所有的子宫内膜癌患者均需切除子宫。对病理类型为腺癌，年轻，有强烈的生育要求，可以耐受风险，经充分评估后无子宫肌层浸润，可考虑保守治疗。04预防绝经期前后女性不要自行使用雌激素。当有必要使用时，应在医生的指导下，短期、间断、小剂量使用，并同时加用孕激素。提倡每年定期体检，进行经阴道妇科超声检查。对于子宫内膜癌的高风险人群，联合检测CA125、CA199、CEA等肿瘤标记物，更容易诊断出子宫内膜癌。提高对阴道异常出血的重视程度，尤其是围绝经期或绝经后女性。及时就诊。 生活作息要规律   月经不调要治疗   定期检查不能少  及时就诊和治疗天一妇瘤目前我院妇科肿瘤诊治规范化，全程管理诊疗理念贯穿患者术前、术中、术后。具体优势：1.依托综合性医院技术平台，治疗综合化——科室建立了集妇科、放化疗、胃肠、普外、泌尿、麻醉、手术室、重症监护、影像、病理、中医等相关科室一起的妇科肿瘤疑难病例多学科会诊（MDT）团队，为疑难危重以及晚期复发妇科肿瘤开展多学科、综合性妇科恶性肿瘤诊治模式，采取多种措施，不断提高妇科恶性肿瘤患者治疗效果及生活质量，延长患者生存期，为晚期及复发性妇科恶性肿瘤患者提供最佳的个体化治疗方案。2.紧跟世界权威指南前沿，治疗规范化——妇科肿瘤团队紧跟美国国立综合癌症网（NCCN）每年发布最新的妇科肿瘤诊治指南，制定妇科常见恶性肿瘤（包括宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、外阴癌等）诊治规范和流程3.严格结合病情，治疗个体化——根据患者不同分期及患者需求制定个体化手术治疗方案4.结合现代女性需求，治疗微创化——能开展几乎所有的妇科良性疾病及部分早期恶性肿瘤微创手术5.运用现代化分子诊断技术，治疗精准化——采用国内最先进的基因检测技术，对卵巢癌、子宫内膜癌患者等进行分子分型诊断，从基因水平找出恶性肿瘤致病“真凶”，为肿瘤患者提供更为精准的分层靶向治疗，有的放矢以求达到最佳维持治疗效果，同时可以帮助预测直系亲属相关疾病发生概率。6.人性化关怀，管理全程化——对所有恶性肿瘤患者建立病历档案，定期复查，并给予人性化关怀护理，延长了患者无瘤生存期，极大的降低了肿瘤复发，显著提高患者生活质量，并对肿瘤患者建立了完善规范的终身随访体系。

经常会有病友及家属问我这个问题：叶医生，我的肿瘤，会遗传么？会，也不会！我们分别从妇科的三大常见恶性肿瘤（宫颈癌，内膜癌，卵巢癌）一一说起：宫颈癌：不会！宫颈癌发病的重要基础是：长期、高危型HPV感染，和遗传没有关系！内膜癌：会！绝大多数内膜癌散发（不遗传），但有5-10%是遗传的，我们称为林奇综合征（Lynch）；林奇综合征的女性患肠癌、卵巢癌的风险会有所增加。卵巢癌：会！卵巢癌中，有20-30%的患者，也就是说，4-5个人里面有1个人是BRCA基因突变的，那么胚系突变（可传给下一代）大概占10%+。因此，我们建议所有卵巢癌（除却粘液性癌）患者进行BRCA基因检测，如果有可遗传的胚系突变，建议直系亲属也要做，必要时进行预防性手术（详见我的另外一篇科普：防癌手术，BRCA突变者）

他莫昔芬停药后，患者子宫内膜大概率会恢复正常。乳腺癌激素体阳性患者在服用他莫昔芬，或者其它内分泌治疗药物期间，会增加子宫内膜癌的患病风险，但此风险低于千分之三。在服用他莫昔芬期间，需要定期进行复合超声的检查，如果长时间子宫内膜＞1cm，此时并不是就已经确诊子宫内膜癌，只是在这种情况下，患者需要去做诊断性的刮宫，检查是否有其它病变，其它原因也可能会导致子宫内膜增厚。在子宫内膜增厚后，患者可以选择一段时间的停药，观察子宫内膜是否能够恢复到1cm以内，之后再继续服药。如果在恢复连续用药之后，子宫内膜还是会稳定的在1cm以上，患者可能需要进行内分泌治疗的换药，可以将他莫昔芬换成托瑞米芬，托瑞米芬的类雌激素作用比他莫昔芬低，因此产生子宫内膜增厚的概率会降低。患者同样可以进行卵巢功能抑制，通过打肚皮针，如戈舍瑞林、亮丙瑞林等方法抑制卵巢功能，也能降低子宫内膜增厚，以及子宫内膜癌发生的风险。患者出现子宫内膜增厚，并不是更换治疗方式的指征，接下来需要做诊断、尝试性停药、尝试性刮宫，检查是否有肿瘤性病变，进一步找医生面诊，来确定下一步的治疗策略和治疗方案。

1.会不会复发？概率高么？2.我认识一个朋友，也是内膜癌，一直没复发，为什么我们这么快复发了呢？3.手术做好了，还要不要治疗？4.肿瘤复发了，只能选择化疗么？可以靶向治疗么？选什么方案？