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浙江大学医学院附属第一医院

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疾病： 淋巴瘤
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淋巴瘤是癌症吗？为什么不叫淋巴癌呢？这是很多患者常见的误区。事实上，淋巴瘤和癌都是恶性肿瘤，生物学特性基本上是一样的，只是来源不同，故而名称不一样。癌和瘤的区别在于发病起源的组织不同。我们通常把起源于上皮细胞的恶性肿瘤称为癌症，比如大家耳熟能详的肺癌、胃癌、食管癌、肝癌等等。而起源于其它组织的，都称为瘤或者肉瘤，这两种疾病都是恶性疾病，它们有很多的共性，但也有差别，共性就是都是恶性的，对生命存在严重威胁的疾病。淋巴瘤起源于淋巴组织，由于淋巴组织遍布全身，无处不在，因此可以发生在淋巴结外的组织，往往需要全身性的治疗，很少用手术进行根治。而癌症早发现时可表现为局部的肿块，手术可以起到根治效果。很多人都觉得淋巴瘤是不治之症，但其实淋巴瘤是一种对于化疗比较敏感的肿瘤。其治愈率总体来讲要超过肺癌、肠癌、乳腺癌等其他恶性肿瘤，并且随着医疗水平的不断提高，淋巴瘤的治愈率也在不断的上升，关键还是在于早期发现、早期诊断、早期治疗以及精准分期分型治疗，这样才能够最大程度的保证患者的生命健康。
胡凯主任：CAR-T治疗难治复发淋巴瘤新进展CAR-T疗法：从“改造免疫细胞”到精准抗癌CAR-T技术的核心理念是通过基因工程手段“改造”患者自身的免疫细胞（T细胞），使其具备识别并杀伤肿瘤细胞的能力，进而实现清除肿瘤的目的。1改造免疫细胞：赋予识别与杀伤肿瘤细胞的“新能力”T细胞是人体免疫系统的中坚力量，承担着监视、清除体内癌变细胞、对抗外来病原体入侵等关键功能。然而在肿瘤患者的身体里，T细胞往往因功能缺陷无法有效识别肿瘤细胞，失去了抗肿瘤的能力。CAR-T疗法需要采集患者体内的T细胞，送入实验室进行“改造”：在细胞表面安装一个特殊的“嵌合抗原受体”（CAR），使其能够精准识别肿瘤细胞表面特定的靶点抗原，重新具备杀伤肿瘤细胞的功能；完成改造的T细胞随后被回输患者体内，就可以正常工作并实现对肿瘤的定向攻击。2精准抗癌：区别于传统治疗方式的显著优势CAR-T是一种细胞免疫疗法，主要利用的还是人体自己的免疫力；与传统化疗不同，CAR-T疗法杀伤的是具有特异性抗原的肿瘤细胞，对正常细胞的影响较小，因此不良反应更为可控；另外，CAR-T是利用细胞和细胞之间的杀伤来起到清除肿瘤的作用，它不仅突破了化疗可能产生的耐药性，还展现出对复发、难治病例的良好疗效，很多化疗耐药的患者再使用CAR-T细胞治疗依然会有相对比较好的疗效；此外，CAR-T细胞在体内具有一定的持续性和记忆性，为患者带来更持久的缓解机会。3不良反应可控，临床管理经验日趋成熟CAR-T细胞杀伤肿瘤的时候会释放出细胞因子，产生细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性等不良反应，患者会表现为发热、乏力、意识模糊等症状，严重时可能会出现一些脏器功能的损害。随着CAR-T治疗的应用逐渐广泛，临床医生已积累了丰富的经验，可及时用相关药物管理和控制CAR-T的不良反应，而且随着CAR-T起效将肿瘤清除后，它的急性不良反应也会慢慢改善。此外，CAR-T也可能会产生一些远期毒性如免疫缺陷等，可通过丙种球蛋白输注预防感染、及时干预，大大提高了治疗的安全性。CAR-T疗法，成为难治复发淋巴瘤和骨髓瘤患者的“治愈新希望”CAR-T在B细胞淋巴瘤，B细胞急性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤等疾病的治疗相对已经比较成熟，已积累大量的临床数据验证了其安全性和有效性。1CD19CAR-T治疗B细胞淋巴瘤：经典靶点的成功实践B细胞淋巴瘤是CAR-T疗法最早获批、应用最广泛的适应症之一，在难治复发性病例中，CAR-T提供了远超传统治疗手段的疗效，成为许多患者摆脱“绝境”的关键转折点。目前国内外的指南对于明确化疗耐药的患者，都建议首选CAR-T细胞治疗作为治疗手段。CD19是B细胞表面高度表达的标志分子，也是首批被CAR-T靶向开发的抗原，CD19CAR-T在弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、B急性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤的治疗中均取得了优异成果。我们团队的研究数据显示，对于难治复发性B细胞淋巴瘤患者，CAR-T治疗的总体有效率可达70%~80%，其中40%~50%可实现5年以上的无进展生存，达到临床治愈的标准。2CD19CAR-T治疗B急淋，短期疗效更为惊艳CD19CAR-T治疗难治复发的B急淋整体有效率接近90%，完全缓解率约60%~70%，短期疗效表现优异；但单纯使用CAR-T治疗难治复发B急淋的长期疗效仍存在一定挑战，高危患者或在CAR-T治疗后MRD未转阴的患者，仍需通过桥接异基因造血干细胞移植来实现长期治愈。3BCMACAR-T为难治复发多发性骨髓瘤患者带来新希望对于已接受多线治疗的难治复发性骨髓瘤患者，BCMACAR-T治疗的有效率接近80%，完全缓解率可达60%左右，CAR-T治疗为传统治疗手段效果不佳的骨髓瘤患者带来新的生存希望。需要强调的是，难治复发性骨髓瘤患者接受CAR-T治疗后的短期疗效表现不错，但在缓解后仍面临复发风险，目前常用的CAR-T疗效能够将骨髓瘤缓解的时间维持在1~2年左右。4新靶点、多靶点与增强型CAR-T不断推陈出新为进一步提高疗效、克服肿瘤逃逸问题，研究者不断开发新靶点CAR-T，以及CD19/CD20、CD19/CD22等双靶点CAR-T产品，和带有细胞因子调节功能的增强型CAR-T，并在临床上探索新的治疗策略，致力于提高疗效、延长患者的缓解期。正如我们前面提到，很多患者在CAR-T治疗后能实现疾病缓解，但仍存在后期复发的风险。针对这一问题，临床正在积极探索多靶点CAR-T策略，通过“接力式”治疗进一步延长患者生存期。以B细胞相关肿瘤为例，若患者在接受CD19CAR-T治疗后复发，可考虑切换至CD22CAR-T作为后续治疗手段，尤其适用于无法进行异基因移植的高龄或高风险人群。在多发性骨髓瘤治疗中，除主流靶点BCMA外，GPRC5D已成为新一代潜力靶点，其相关CAR-T产品在临床研究中显示出良好的疗效与安全性。5通用型CAR-T，突破细胞来源限制的新方向经典CAR-T治疗中，必须从患者自身采集T细胞进行改造与扩增，然而接受过多线化疗、放疗或使用过影响免疫系统药物的患者，其自身T细胞功能受损，难以满足制备CAR-T的条件。为此，研究者积极探索“通用型CAR-T”方案，即采用健康供者的T细胞制备标准化CAR-T产品，该技术优势在于不依赖患者自体细胞，可提前制备、随时取用，有效提高治疗的可及性与时效性。尽管通用型CAR-T在体内扩增能力及免疫排斥方面仍存在一定挑战，但随着技术进步，这一策略的疗效与安全性不断提升，正逐渐成为细胞治疗领域的重要发展方向。CD7CAR-T治疗T细胞淋巴瘤的突破性进展T细胞淋巴瘤因发病率低、亚型复杂、生物学异质性大，一直是血液系统肿瘤中最具挑战的疾病之一，针对这类疾病的传统治疗手段有限，待患者进入复发难治阶段，治疗选择会更为匮乏，我们中心一直在努力研发和开展针对T细胞淋巴瘤的CAR-T细胞治疗，常用的靶点是CD7和CD5。1T细胞CAR-T疗法应用的困难与挑战与B细胞CAR-T不同，T细胞CAR-T疗法在应用过程中面临数重挑战：细胞来源问题，许多T淋巴瘤患者的自体T细胞功能已显著下降，难以采集足够数量用于制备；自我攻击现象：T细胞肿瘤和CAR-T细胞都是T细胞，在培养的过程中可能会误杀自身，导致细胞难以扩增，目前我们中心基本上能够通过制备技术来解决该问题；此外，患者在治疗后由于T细胞被清除，容易出现相对比较长期的免疫缺陷和血液学的毒性，部分患者后续还需要桥接造血干细胞移植。2T细胞CAR-T疗法临床实践经验尽管T细胞淋巴瘤的CAR-T治疗相对比较困难，但已有部分患者通过该疗法获得了良好的疗效，我们也总结了现阶段的治疗经验：首先是把握治疗时机，尽早识别T细胞淋巴瘤患者对化疗的不敏感或耐药状态，避免在多轮无效化疗后再考虑CAR-T，这不仅加重了患者的身体负担，也会进一步损害患者淋巴细胞的功能，影响CAR-T的制备和效果。其次，T细胞CAR-T治疗后可能会带来免疫系统和骨髓功能的深度抑制，尤其是在高恶性度亚型患者中，因此在治疗前应同步规划后续的造血干细胞移植，尽早重建患者免疫系统、延长缓解时间。此外，治疗应尽可能选择在患者肿瘤负荷较低的阶段进行，这有助于提高CAR-T的应答率并降低不良反应发生风险。在一些患者因本身T细胞功能受损或外周血中肿瘤细胞比例过高，无法成功采集有效T细胞的情况下，也可以考虑使用异体或通用型CAR-T来解决细胞来源问题。与B细胞CAR-T不同，T细胞CAR-T在异体和通用型产品中体内扩增效果相对较好，是一种具有现实可行性的替代方案。总体而言，在靶点明确、患者状态允许的前提下，T细胞CAR-T依然是复发难治患者的一种具有希望的治疗选择，其疗效已优于反复化疗所带来的有限收益。?为患者提供个性化综合治疗方案，实现最大化获益CAR-T疗法的快速发展，正在深刻改变血液肿瘤的治疗格局，从B细胞到T细胞，从单靶点到多靶点，从自体到通用型，CAR-T不断突破边界，为众多难治复发患者打开生存之门。此外，双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等新型疗法，也在治疗的不同阶段展现出独特价值，逐步丰富了血液肿瘤的治疗体系。对于临床医生来说，只有深入了解患者的病情特征、治疗耐受性及预后风险，制定出最适合患者状态的综合治疗路径和方案，才能真正实现疗效最大化与生存期延长，令患者最大化获益。
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