妇科肿瘤

一种少见的子宫肌瘤子宫肌瘤是一种常见的良性肿瘤，绝大数位于宫体的浆膜下、肌壁间和粘膜下，也有位于宫颈、阔韧带内的，但发生于子宫圆韧带的较少见。 今遇一例子宫圆韧带子宫肌瘤，术前CT疑子宫阔韧带肌瘤。妇科检查：子宫前方可触及肿块，直径7-8厘米，宫旁未及异常。完善术前准备后，于昨天行腹腔镜下探查术。术中见，子宫前壁右侧圆韧带起始部位有一肿瘤，有一蒂与圆韧带相连，电凝蒂部切除肿瘤，送快速病理为平滑肌瘤。 体会：该手术并不复杂，主要生长部位少见。而且术前CT疑阔韧带肌瘤，有误导之嫌。术前查体很重要。若是阔韧带肌瘤，一般宫体要增宽，肿瘤突向子宫侧方，该病人查体时肿瘤位于子宫前方，且可活动。术前我们已排除阔韧带肌瘤。

患者马某，9年余年前因卵巢癌于2009.6.1行卵巢癌灭减术，术中探查见右侧卵巢肿瘤直径约20厘米，术后给予PT化疗，定期随访，术后第五年，即2004.7，复查发现CA125升高为208U/ml，CT提示盆腔右侧包块，大小约9*5厘米，考虑卵巢癌术后复发，和病人及家属充分沟通后，于 2014 年7 月15 日行复发卵巢癌病灶切除术，术中见 盆腔右侧闭孔窝内有一肿块，大小约6*5厘米，与盆腔致密粘连，分离粘连后，切除肿瘤。 术后再次给予PT化疗，病情稳定，于二次手术后第三年，即2017.1复查CA125又开始升高，CT发现盆腔左侧包块，给于PT化疗五个疗程，CA125降至正常，超声检查，盆腔包块消失。于第二次手术后第四年，即2018年4月复查，超声检查又发现盆腔左侧包块，CA125正常，建议定期复查，包块逐渐增大，近期复查CT盆腔左侧肿块直径3.5厘米，考虑复发，但CA125正常。再次和病人家属沟通，病人要求积极手术治疗。故充分术前准备后，于今天（2018.8.21）行第三次手术，术中见，肿瘤位于盆腔左侧，大小比CT检查大，约5*5*4厘米与骶骨、直肠、双侧输卵管致密粘连，仔细分离粘连，用电刀沿骶前下心分离，完整切除肿瘤，并行部分直肠切除吻合和右侧输尿管切除吻合术。手术顺利完成，历时近5个小时。因位该患者已有两次手术，此次术前已有腹壁疝，又给此次手术增加了困难。我们又游离皮下脂肪与腹膜，找出腹直肌前鞘，用丝线间断缝合前鞘，并减张缝合，以加固腹壁，预防再次腹壁疝的发生。 卵巢癌五年生存率一直在30%左右徘徊，该患者已生存9年多，也是少见。卵巢癌复发是一个世界性难题。部分复发患者行再次手术可以延长寿命。 复发性卵巢癌再次手术是一个艰难的挑战，因为手术次数越多，加上反复化疗，都会导致致密粘连，十分容易损伤肠道和泌尿系统。因此复发性卵巢癌再次手术多是多学科联合手术，只要包括普外科、泌尿外科甚至血管外科。主要妇科大夫要做好协调配合工作，鼓励相关科室大夫尽量切除复发病灶，因为卵巢癌的手术治疗讲究彻底性。谢谢普外科姜金波教授和泌尿外科姜先洲教授的鼎力支持！

子宫内膜上皮内瘤变（Endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）是I型子宫内膜癌的一种克隆性生长的癌前病变，需结合细胞遗传学、组织形态学和临床随访资料综合诊断。从病理学上，根据组织增生程度，区分良性增生、EIN和子宫内膜癌对指导妇科临床治疗具有重要的意义，可避免过度治疗或治疗不足。1 EIN命名系统EIN的概念是IECG（International Endometrial Collaborative Group，IECG）在弥补WHO94系统缺陷的基础上，结合细胞遗传学和组织形态学诊断子宫内膜癌前病变而提出的，进而制定EIN 命名系统，即为一种新的子宫内膜癌前病变病理诊断系统[1]。EIN命名系统根据病理学标准将内膜病变分为三类：1）良性（良性子宫内膜增生）；2）癌前病变（EIN）和 3）恶性（高分化子宫内膜样腺癌）（见表1） 表1 IEGC 关于EIN分类系统命名系统形态学功能性范畴治疗良性内膜增生弥漫分布雌激素刺激反应性病变对症激素治疗子宫内膜上皮内瘤变局灶→弥漫癌前病变激素治疗或手术高分化子宫内膜样腺癌局灶→弥漫恶变分期手术2007年George L. Mutter等提出EIN是I型子宫内膜样腺癌的单克隆性生长的癌前病变，将EIN从子宫内膜增生（Endometrial hyperplasia，EH）分离出来，用新的子宫内膜癌演变模式“良性子宫内膜增生→EIN→子宫内膜癌”取代传统的发病模式“子宫内膜增生→子宫内膜不典型增生→子宫内膜癌”形成了新的分类系统 [2]。临床数据显示40%诊断为EIN 的患者在12个月内进展为子宫内膜癌[3]。，因此，EIN概念对子宫内膜癌前病变的描述更加准确，EIN命名系统对于子宫内膜癌演变不同阶段的临床病理区分更加清楚。2014年WHO肯定了EIN命名系统，并将EH 重新分类：1）良性增生；2）不典型增生或EIN（该类同义词）[4,5]。2015年ACOG（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）建议广泛采用EIN命名系统以指导临床治疗[6]。RCOG（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）认为不典型增生与EIN可以互换使用，进一步给予子宫内膜活检患者详细的治疗方法[7]。由此看来，EIN命名系统正逐渐受到广泛认可，但对管理治疗EIN仍缺乏统一标准。1.1 主要诊断标准 EIN有严格诊断标准（见表2），从以下5个方面进行判定：1）组织形态学：主要结构特征为腺体密集，腺体面积>间质面积，即间质体积比（Volume Percentage Stroma，VPS）≤50%（VPS：良性≥60%；交界性50%~60%；EIN≤50%)，通常具有局灶性，单个腺体形态有轻度异常（如分支、出芽）；2）细胞学：特点为“细胞学分界”，即EIN的细胞学（核的极性，多形性或胞浆的不同分化状态）明显不同于共存的良性子宫内膜组织，两者在病灶交界处形成鲜明对比，没有过渡性[8]。原因是突变的子宫内膜细胞开始即为局灶性单克隆性生长，产生明显的细胞学和组织形态学改变，与多克隆良性内膜形成对比[9]。但“细胞学分界”并不是诊断EIN必备条件，若有以下几种情况也可诊断为EIN：病灶腺体密度和大小符合诊断标准，但细胞有一定程度不典型性；在破碎子宫内膜中，腺体密集，细胞异型性明显，若无“细胞学分界”，除外子宫内膜癌[10]；约25%EIN为弥漫分布，细胞异型性不明显，应仔细在病变中寻找残留的正常腺体，发现“细胞学分界”而确定[11]。息肉中也可发生局灶性EIN，但碎片状息肉，其腺体呈不规则扩张、密集，细胞学改变明显，易被误诊为EIN，间质具有纤维性和厚壁血管等特点[12]。EIN细胞学有时可呈黏液上皮型、输卵管型、鳞状上皮型等非子宫内膜样分化，与灶性上皮化生相似，可见于良性、癌前或癌的病变。因此，EIN细胞学特征没有绝对标准，且细胞学非典型性也不是诊断EIN的必备条件[11]；3）病灶大小：病灶最大直线长度>1mm(病灶内含有超过5～10个非典型腺体）；少于5～10个非典型腺体，不能确定病史，最好进行描述性诊断；1mm大小病灶须位于单一组织碎片中；4）除外类似良性病变：具有重叠标准的良性病变，如增生紊乱、各种子宫内膜化生（鳞状上皮化生、粘液化生、浆液性乳头状化生、纤毛细胞化生等）、绝经后囊性萎缩、子宫内膜息肉、子宫内膜崩解；5）排除子宫内膜腺癌：腺体呈迷路样，明显筛状，多边形，相互挤压，实性区域和肌层浸润，即可诊断为癌症[8]。表2 EIN主要诊断标准上皮内瘤变的标准注释形态细胞学大小超过1mm排除类似病变排除癌变腺体超过间质（间质部体积不足55%）从病灶处密集到背景的细胞学差别明显最大直径超过1mm部分交叉定义的良性病变（如基底、分泌、息肉、修复）癌变（如迷宫样腺体、实性成分、筛状结构）1.2 EIN与EH不同命名的优缺点子宫内膜癌前病变有两种命名：EIN和EH。WHO94系统将癌前病变统称为EH，因其只立足于形态学，所以其诊断标准易于掌握，描述自然，但评判却具有主观性，与良性病变存在交叉，对于独立分类重复性差[13]。EIN虽然诊断标准严格，不易掌握，但病理医生可根据其系统为临床医生提供特有的分级标准，从而提供治疗决策。EIN有明确的结构学和细胞学诊断标准，使诊断更具有操作性，经得起重复运用。EIN系统诊断预后效果已在多项回顾性研究和一项前瞻性研究中得到证实，其中两项研究表明EIN系统的患者再现性优于WHO94系统，这也就是妇科肿瘤医师推荐应用该系统的原因[14,15]。1.3 分子学特征 EIN具有潜在的分子学缺陷特征，通过免疫组化，发现在肿胀、拥挤的腺体中有PAX2和PTEN蛋白丢失。EIN已被证明是特定的基因异常克隆细胞群。在子宫内膜癌中发现有PTEN，PAX2，KRAS基因突变和微卫星的不稳定[16]。PAX2和PTEN是首次被发现参与EIN发展的基因，而且其缺失发生在组织学病变之前。PTEN基因是抑癌基因：在正常内膜其缺失率达36%，子宫内膜腺癌中为83%，而EIN缺失率已达63% [17，18]。PAX2基因在子宫内膜腺癌缺失77%，EIN缺失也达到74%[19，20]。尽管在描述克隆性EIN病变边界时直观有效，但PAX2和PTEN仍不能常规应用于临床[18，21]。PAX2和PTEN缺失表明基因逐步变化导致了肿瘤形成，且基因缺失常发生在组织明显病变之前，为癌前病变的基因诊断提供了可能。1.4 发病及流行病学特征据EIN系统分类，WHO94系统组织学分类中有2%～4% 单纯性增生、40%复杂增生和59%不典型增生纳入其范畴[5]。EIN系单克隆真性癌前病变，进展为Ⅰ型子宫内膜样腺癌所需平均时间约4年；通过活检确诊EIN的患者 ，其中15%的患者伴发子宫内膜癌，而在1年内，有19%患者进展成子宫内膜癌，有4%的患者1年后进展为子宫内膜癌；诊断为EIN并行全子宫切除术的患者中，有37.8%发现同时有癌灶存在，而在１年内行全子宫切除术中，约25%~33%的患者发现为子宫内膜癌；EIN未手术患者，在1年内随访中，约41%进展为子宫内膜癌。诊断EIN超过1年的患者，其癌症发生率为正常女性的45倍[22]。2 诊断方法及时确诊EIN并排除并发肿瘤是处理EIN的先决条件。目前，诊断EIN的方法主要为：真空吸引术和分段诊刮术[23]。真空吸引术诊断EIN时，约40%患者术后全子宫标本提示癌变。分段诊刮术同样存在局限性：约60%诊刮标本取样不到宫腔内膜成份的一半。因此，在诊断EIN时，2种诊断方法均存在漏诊率，分段诊刮术和真空吸引术分别为27%和 46%。真空吸引术漏诊率较高，其可能原因是宫腔大范围病变可能导致吸引装置偏移，无法充分评估宫腔内情况[24]。如果忽略前期取样的重要性，则后续治疗必须保证全子宫切除，以消除前期诊断失误的风险。宫腔镜活检对宫腔病变评估更为准确，故建议宫腔镜活检和诊刮一起应用，以检查孤立病灶和背景内膜，确诊真正子宫内膜癌前病变，排除其他疾病[25]。3 治疗方法与管理EIN治疗主要目标：1）排除并发腺癌；2）设计治疗方案以应对后续发现隐性癌；3）防止进展为子宫内膜癌。全子宫切除术是治疗EIN的有效手段。非手术治疗尚无高级别循证医学数据支持的定论。3.1 手术治疗 全子宫切除术是治疗癌前病变的有效手段，并且可准确评估EIN，其手术方式主要包括经腹、经阴道和经腹腔镜等方式。确诊为EIN患者，无论是否加双侧卵巢—输卵管切除术，以上手术方式均适用。全子宫切除术的切除范围包括宫体、下段子宫和宫颈，确保处理任意阶段的癌变，减少残留病变的发生率。治疗EIN最适合手术方法：全子宫切除术和盆腹腔冲洗，伴或不伴卵巢切除[26]。子宫次全切除，分碎术和内膜消融禁用于治疗EIN。子宫次全切术可能会遗漏潜在的隐性癌[27]。子宫分碎术对于怀疑或确诊为癌变的患者是禁忌[28]。若选择以上两种手术方式，必须告知患者一旦确诊癌变，有再次手术的风险[29]。术中需及时依据：评估肿瘤大体、肌层浸润深度、病理组织学检查，改变手术切除范围。如果怀疑为浸润性癌，需行术中快速冰冻切片诊断，来决定是否需要全面分期手术。在组织学形态、分级和肌层浸润深度上，冰冻切片与最终病理的判定符合率分别为97.5%、88%和98.2%。说明两者之间可能存在小概率的不一致性，其中高危型比低危型在冰冻切片诊断率更好[30]。若排除癌变可能性，则不需要同时行全面分期手术+盆腔淋巴结清扫+腹主动脉淋巴结清扫术，以免过度治疗，加大外科手术的风险。因为，活检诊断为EIN伴发低分化子宫内膜样癌的概率约为10%[31]。对于EIN患者如要加双侧卵巢切除，应注意以下几点：1.阴式子宫切除术存在局限；2.绝经前患者需慎重考虑；3.确诊妇科恶性肿瘤的绝经前和围绝经期患者，双侧卵巢切除可能增加受术者总发病率和病死率[32，33]。手术绝经的风险应与潜在癌症（需要后续手术切除卵巢）的发生风险，两相权衡。3.2 非手术治疗 对于希望保留生育能力的年轻患者，及有内科合并症无法耐受手术的患者，主要选择非手术疗法。其治疗目的：1）完全清除病变、恢复内膜正常功能及预防浸润性腺癌；2）稳定病情、阻止子宫内膜癌进展及转换为长期药物治疗。目前，非手术治疗方法仅限于激素治疗，以孕激素治疗为主[34]。孕激素具有诱导增生组织萎缩的效果，毒副作用较小。主要适用范围：增生性或癌前病变，并希望保留子宫的年轻患者，和确诊为EIN和（或）低度恶性病变，且有内科合并症的老年患者。黄体酮有抑制雌激素促有丝分裂，诱导腺体分化等作用。目前，对于孕激素的使用剂量及时间虽无公认标准，但孕激素治疗子宫内膜增生的临床效果已有报道[35]。醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮，是孕激素疗法的常用药物[36]。MPA（10 mg/天，12-14天/月）或微粒化黄体酮（100 mg/天，12-14天/月）治疗3个月，内膜增生（单纯，复杂和不典型）转归的可能性最高可达80-90%。如果经孕激素治疗后出现EIN，则说明可能药物治疗失败和（或）后续发生癌变[35]。孕激素治疗虽未被明确，却已广泛用于临床。对于孕激素的给药方式较为推荐局部用药，尤其是时长5年的左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUD）可取代口服给药，因为对内膜治疗效果更明显，全身性反应小[37]。目前对孕激素治疗效果缺乏大样本分析证明，虽然多数研究样本量较小，但不乏在其中发现一些规律。对于各种类型的内膜增生，左炔诺孕酮宫内节育器治疗的转归率可达90%，其中不典型增生为67%[38]，但口服孕激素治疗不典型增生，转归率可达69%[39]。目前，孕激素治疗EIN仍存在诸多问题目，因此EIN非手术治疗尚无共识，没有可遵循的治疗指南。针对这些问题进行研究，将为孕激素治疗提供更充分的治疗依据，如孕激素剂量和使用时间，周期治疗还是连续治疗，以及后续治疗的持续时间等；临床孕激素治疗后的组织学变化；非手术治疗患者的全子宫内膜组织评估，以便于研究EIN的退化、持续与进展；孕激素治疗后合适的检查频率，等。目前，激素治疗常采用口服孕激素治疗或5年LNG-IUD治疗作为优先选择，若无明确进展，应持续1年以上。但孕激素治疗后，潜在的EIN仍可能存在，若治疗未能持续，蜕化的病变可能复发。除外孕激素治疗，肥胖是子宫内膜癌的高危因素，所以超重患者可减重或行减肥手术来降低EIN复发风险[40]。4 结语与展望EIN的概念及诊断标准已经逐渐应用于临床病理诊断的判定，并指导妇科医生的临床治疗，但其诊断方法及非手术治疗方式仍存在较大的争议。目前，提高诊断方法的准确率，寻求一种新的、便易的、创伤性小的诊断手段将是一个大的挑战。此外，长期系统性药物治疗时，需注意药物副作用，如水肿、胃肠道紊乱和血栓栓塞事件等。所以，对非手术治疗患者，医生应明确各种药物治疗的方法和风险并制定一个合理的治疗方案。未来需尽快收集非手术治疗的循证医学数据支持，使非手术疗法更加合理化、规范化。参考文献[1] Mutter G L, Group T E C. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos?[J]. Gynecologic oncology, 2000, 76(3): 287-290.[2] Mutter G L, Zaino R J, Baak J P A, et al. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia.[J]. International Journal of Gynecological Pathology Official Journal of the International Society of Gynecological Pathologists, 2007, 26(26):103-14.[3] Mutter G L, Kauderer J, Baak J P A, et al. Biopsy histomorphometry predicts uterine myoinvasion by endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study[J]. Human pathology, 2008, 39(6): 866-874.[4] Zaino R, Carinelli S G, Ellenson L H, et al. Tumours of the uterine corpus: epithelial tumours and precursors[M]//World Health Organization Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. IARC Press, Lyon, 2014: 125-132.[5] Emons G, Beckmann M W, Schmidt D, et al. New WHO classification of endometrial hyperplasias[J]. Geburtshilfe und Frauenheilkunde, 2015, 75(02): 135-136.[6] Committee on Gynecologic Practice, Society of Gynecologic Oncology. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631. Endometrial intraepithelial neoplasia.[J]. Obstetrics & Gynecology, 2015, 125(5).[7] Gallos I D. Risk of relapse of endometrial hyperplasia is high and long‐term treatment and follow up are recommended[J]. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2016, 123(9): 1520-1520.[8] Baak J P, Mutter G L, Robboy S, et al. The molecular genetics and morphometry‐based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system[J]. Cancer, 2005, 103(11): 2304-2312.[9] Mutter G L, Monte N M, Neuberg D, et al. Emergence, involution, and progression to carcinoma of mutant clones in normal endometrial tissues[J]. Cancer research, 2014, 74(10): 2796-2802.[10]Kisielewski F,Gajewska ME,Marczewska MJ,et al.Comparison of endometrial biopsy and postoperative hysterectomy specimen findings in patients with atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer[J].Ginekologia polska,2016,87(7):488-492.[11]Grevenkamp F,Kommoss F,Kommoss F,et al.Second Opinion Expert Pathology in Endometrial Cancer: Potential Clinical Implications[J].International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society,2017,27(2):289-296.[12]Spadoto-Dias D,Bueloni-Dias FN,Elias LV,et al.The value of hysteroscopic biopsy in the diagnosis of endometrial polyps[J].Women's health (London, England),2016,12(4):412-419.[13]Bergeron C, Nogales F F, Masseroli M, et al. A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified working classification for biopsy and curettage specimens[J]. The American journal of surgical pathology, 1999, 23(9): 1102.[14]Upson K, Allison K H, Reed S D, et al. Biomarkers of progestin therapy resistance and endometrial hyperplasia progression[J]. American journal of obstetrics and gynecology, 2012, 207(1): 36. e1-36. e8.[15]Kane S E, Hecht J L. Endometrial intraepithelial neoplasia terminology in practice: 4-year experience at a single institution[J]. International Journal of Gynecological Pathology, 2012, 31(2): 160-165.[16]Monte N M, Webster K A, Donna N, et al. Joint loss of PAX2 and PTEN expression in endometrial precancers and cancer.[J]. Cancer Research, 2010, 70(15):6225-32. [17]Quick C M, Laury A R, Monte N M, et al. Utility of PAX2 as a Marker for Diagnosis of Endometrial Intraepithelial Neoplasia[J]. American Journal of Clinical Pathology, 2012, 138(5):678-84.[18]Ayhan A, Mao T L, Suryo Rahmanto Y, et al. Increased proliferation in atypical hyperplasia/endometrioid intraepithelial neoplasia of the endometrium with concurrent inactivation of ARID1A and PTEN tumour suppressors[J]. The Journal of Pathology: Clinical Research, 2015, 1(3): 186-193.[19]Monte N M, Webster K A, Donna N, et al. Joint loss of PAX2 and PTEN expression in endometrial precancers and cancer.[J]. Cancer Research, 2010, 70(15):6225-32.[20]Allison K H, Kristen U, Reed S D, et al. PAX2 loss by immunohistochemistry occurs early and often in endometrial hyperplasia.[J]. International Journal of Gynecological Pathology Official Journal of the International Society of Gynecological Pathologists, 2012, 31(2):159-167.[21]Joiner A K, Quick C M, Jeffus S K. PAX2 expression in simultaneously diagnosed WHO and EIN classification systems[J]. International Journal of Gynecological Pathology, 2015, 34(1): 40-46.[22]Kurman R J, Kaminski P F, Norris H J. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of" untreated" hyperplasia in 170 patients[J]. Obstetrical & Gynecological Survey, 1986, 41(1): 58-61.[23] Giuntoli R L, Zacur H A, Goff B, et al. Classification and diagnosis of endometrial hyperplasia[J]. Offical Reprint from UpToDate, 2014.[24] Bourdel N, Chauvet P, Tognazza E, et al. Sampling in Atypical Endometrial Hyperplasia: Which Method Results in the Lowest Underestimation of Endometrial Cancer? A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Journal of minimally invasive gynecology, 2016, 23(5): 692-701.[25]Ianieri M M, Staniscia T, Pontrelli G, et al. A New Hysteroscopic Risk Scoring System for Diagnosing Endometrial Hyperplasia and Adenocarcinoma[J]. Journal of minimally invasive gynecology, 2016, 23(5): 712-718.[26]Abualnadi N M, Kobernik E K, Kamdar N S, et al. Risk Factors for Endometrial Carcinoma Among Women Undergoing Hysterectomy for Endometrial Hyperplasia[J]. Journal of Minimally Invasive Gynecology, 2016, 23(7): S83-S84.[27]De Marzi P, Bergamini A, Luchini S, et al. Hysteroscopic resection in fertility-sparing surgery for atypical hyperplasia and endometrial cancer: safety and efficacy[J]. Journal of minimally invasive gynecology, 2015, 22(7): 1178-1182.[28]Belniak M, Zhou X C. Patient outcomes in cases of endometrial cancer and endometrial hyperplasia diagnosed following uterine morcellation at the time of hysterectomy[J]. Gynecologic Oncology, 2015, 136(2): 396.[29] Vilos G A, Oraif A, Vilos A G, et al. Long-term clinical outcomes following resectoscopic endometrial ablation of non-atypical endometrial hyperplasia in women with abnormal uterine bleeding[J]. Journal of minimally invasive gynecology, 2015, 22(1): 66-77.[30]Oz M,Ozgu E,Korkmaz E,et al.Utility of frozen section pathology with endometrial pre-malignant lesions[J].Asian Pacific journal of cancer prevention:APJCP, 2014,15(15):6053-6057.[31]Wang S, Wang Z, Mittal K. Concurrent endometrial intraepithelial carcinoma (EIC) and endometrial hyperplasia[J]. Human Pathology: Case Reports, 2015, 2(1): 1-4.[32]Sanni O B, Kunzmann A T, Murray L J, et al. Risk factors (excluding hormone therapy) for endometrial hyperplasia: a systematic review[J]. 2016.[33]Laughlin-Tommaso S K, Khan Z, Weaver A L, et al. Cardiovascular risk factors and diseases in women undergoing hysterectomy with ovarian conservation[J]. Menopause, 2016, 23(2): 121-128.[34]Randall T C, Kurman R J. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40[J]. Obstetrics & Gynecology, 1997, 90(3): 434-440.[35]Mitsuhashi A, Sato Y, Kiyokawa T, et al. Phase II study of medroxyprogesterone acetate plus metformin as a fertility-sparing treatment for atypical endometrial hyperplasia and endometrial cancer[J]. Annals of Oncology, 2015: mdv539.[36]Shan W, Wang C, Zhang Z, et al. Conservative therapy with metformin plus megestrol acetate for endometrial atypical hyperplasia[J]. Journal of gynecologic oncology, 2014, 25(3): 214-220.[37]Behnamfar F, Ghahiri A, Tavakoli M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system (Mirena) in compare to medroxyprogesterone acetate as a therapy for endometrial hyperplasia[J]. Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences, 2014, 19(8): 686.[38]rbo A, Vereide A B, Arnes M, et al. Levonorgestrel‐impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial[J]. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 2014, 121(4): 477-486.[39]Emarh M. Cyclic versus continuous medroxyprogesterone acetate for treatment of endometrial hyperplasia without atypia: a 2-year observational study[J]. Archives of gynecology and obstetrics, 2015, 292(6): 1339-1343.[40]Charalampakis V, Tahrani A A, Helmy A, et al. Polycystic ovary syndrome and endometrial hyperplasia: an overview of the role of bariatric surgery in female fertility[J]. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 2016, 207: 220-226.