妇瘤科

子宫内膜癌ESGO/ESTRO/ESP指南谢鹏放射肿瘤学1/15近期，ESGO、ESTRO、ESP共同更新了子宫内膜癌的相关证据和专家共识。该指南在基于上一版指南的基础上，参考了2014年以来发表的有关子宫内膜癌相关的文献。指南中，按照研究质量将证据级别分为I-V，推荐等级分为A-E。一般推荐：1.分期和治疗均应基于多学科，并在患者预后进行准确评估的基础上确定（V, A）；2.应向患者仔细讲明治疗方案及可替代方案，也包括复发风险及各种方案的优劣（V, A）3.治疗应在专科中心进行，并由专科医生评估预后和制定治疗方案，尤其是高危患者和进展期患者（V, A）带有Lynch综合征相关基因的致病种系突变女性的筛查推荐：1.无论何种组织学类型，所有子宫内膜癌均应行MMR免疫组化（对于免疫组化存在MLH1/PMS2表达缺失的患者，需加做MLH1甲基化检测）或者MSI检测（III, B）2.对于存在Lynch综合征高风险的子宫内膜癌患者，应提供遗传咨询服务（III, B）3.存在Lynch综合征人群的子宫内膜癌筛查一般应在35岁开始，同时需考虑个体化因素。开始筛查的年龄应结合基因突变情况和家族疾病的出现时间而定（IV, B）4.对于未行子宫切除术的所有Lynch综合征人群，应考虑每年行经阴超声且每年/每2年进行活检监测子宫内膜（IV, B）5.预防子宫内膜癌和卵巢癌的子宫双附件切除术应在完成分娩后进行，最好在40岁之前。预防性手术的利弊，包括术中意外发现的妇科肿瘤等情况均应进行充分讨论。绝经前患者如果行双附件切除术，建议术后使用雌激素替代治疗（IV, B）子宫内膜癌诊断性分子标记物及其治疗决策推荐：1.推荐对所有子宫内膜癌患者进行分子分型，尤其是高级别肿瘤（IV, B）2.组织学低级别的低危或中危子宫内膜癌患者可以不行POLE突变检测（IV, C）根据分子标记物对预后风险的分层推荐：1.所有子宫内膜癌患者均应在病理报告中提供组织病理类型、组织学分级、肌层浸润和LVSI状态（V, A）2.有/无分子分型的预后风险分层术前或术中检查推荐：1.内膜活检时需行组织学分型和分级（IV, A）2.术前必需的项目包括：家族史；一般情况及合并症；必要时行老年健康评估；临床体检（包括妇科检查）；经阴/直肠超声或盆腔MR（IV, C）3.根据患者临床和病理风险可考虑加做以下检查以评估卵巢、淋巴结、腹膜及其它部位的转移病灶：胸腹盆CT、MRI、PET扫描或超声（IV, C）4.由于重复性较差，因此不推荐使用术中冰冻切片判断肌层侵犯情况（IV, A）一、早期病变I/II期子宫内膜癌的外科处理推荐：1.微创手术是首选外科方式，包括高危子宫内膜癌患者（I, A）2.应避免所有的腹膜内肿瘤溢出，包括肿瘤破裂或粉碎（III, B）3.如果经阴道取出标本有子宫破裂的风险，应采取其它方式，如开口取出或使用内镜袋等（III, B）4.存在子宫和宫颈外转移（包括淋巴结转移）是微创手术的相对禁忌（III, B）标准手术流程推荐：1.标准术式为全子宫+双附件切除，不包括阴道穹隆（II, A）2.I期浆液性子宫内膜癌、癌肉瘤和未分化癌应行分期性横结肠下网膜切除术，而I期的透明细胞癌和子宫内膜样癌可以不行该操作（IV, B）3.对于前期未行完整分期手术的中高危或高危患者，如果分期对辅助治疗方案有影响，可考虑行二次分期手术（IV, B）淋巴结分期推荐：1.对于低危或中低危患者，可考虑以分期为目的的前哨淋巴结活检（无肌层侵犯者不需要），不推荐行系统性淋巴结切除（II, A）2.对于中高危或高危患者，应行淋巴结分期手术。但对于I/II期病变，前哨淋巴结活检可作为系统性淋巴结切除的替代方案（III, B）3.如果行前哨淋巴结活检（II, A）：宫颈注射吲哚菁绿是首选技术；如果前哨淋巴结显像不佳，可重复注射示踪剂；中高危或高危患者中，如果盆腔的一侧前哨淋巴结无法探测，应行同侧系统性淋巴结切除；推荐行前哨淋巴结的病理超分期。4.系统性淋巴结切除术中，推荐行盆腔和肾水平以下腹主动脉旁淋巴结切除（III, B）5.宏转移和微转移（<2 mm, pN1(mi)）均视为转移（IV, C）6.ITCs和PN0（i+）的预后尚不明确（IV, C）7.如果术中发现盆腔淋巴结受累，则不需进一步行系统性盆腔淋巴结清扫，但应考虑切除肿大淋巴结并行腹主动脉旁淋巴结分期手术（IV, B）I/II期患者的卵巢保留和输卵管切除推荐：1.小于45岁的绝经前低级别子宫内膜样子宫内膜癌患者，如果肌层浸润小于50%，且没有明显的卵巢或子宫外病变，可考虑保留卵巢（IV, A）2.保留卵巢的患者推荐行输卵管切除术（IV, B）3.对于有肿瘤家族史或发生卵巢癌风险较高（BRCA突变或Lynch综合征等）的患者，不推荐保留卵巢（IV, B）临床II期患者的手术彻底性推荐：1.全子宫+双附件切除+淋巴结分期是II期子宫内膜癌的标准术式（IV, B）2.只有在手术切缘不足时为达到阴性切缘，才可使用更大的术式（IV, B）不适合手术患者推荐：1.微创手术下的标准术式禁忌很少。如果出现这种情况，可考虑行经阴子宫切除术及双附件切除术（IV, C）2.对于不适合手术的患者，可考虑使用根治性放疗治疗原发病灶：高级别肿瘤和/或深肌层浸润患者应使用EBRT和近距离治疗相结合（II, B）；低级别肿瘤可考虑单独使用近距离治疗（II, B）；对于不适合根治性手术或放疗的患者，可考虑行系统性治疗（其中包括激素治疗）（IV, B）保留生育功能推荐：1.只有在AH/EIN或无肌层侵犯的I级子宫内膜样癌，且无遗传风险的患者中才考虑进行保留生育功能的治疗（V, A）2.保留生育功能患者必须行子宫内膜活检，首选宫腔镜（III, A）3.AH/EIN或 I级子宫内膜样癌的诊断必须由有妇科经验的病理医师进行诊断（V, A）4.必须使用影像学评估病变的侵犯范围，由专家进行的超声检查可代替盆腔MRI扫描（III, B）5.应告知患者保留生育功能治疗不是标准治疗，只有强烈意愿保留生育功能的患者才可行保守治疗。患者必须接受严密的随访，并告知一旦出现治疗失败或妊娠之后需要行子宫切除（V, A）保留生育功能的治疗和随访推荐：1.在保留生育功能治疗前后患者应到生育门诊进行评估（IV, C）2.可考虑在孕激素治疗前行宫腔镜切除（III, B）3.醋酸甲羟孕酮400-600mg/day，醋酸甲地孕酮160-320mg/day是推荐的治疗方案。也可使用左炔诺孕酮宫内节育器治疗与孕激素类口服治疗联合应用，或加用促性腺激素释放激素类似物（IV, B）4.必须在3-4月和6月时行宫腔镜下活检和影像学检查，以评估病变缓解情况。如果治疗后6个月没有缓解，则推荐行标准手术治疗（IV, B）5.对于治疗有缓解但想推迟妊娠的患者，应考虑行持续激素治疗（IV, B）6.推荐每6月行TVUS及体格检查进行严密观察。随访期间，只有出现异常子宫出血或超声异常时才行宫腔镜检查及子宫内膜活检（IV, B）7.宫内复发的患者只有严格选择后才考虑保留生育功能治疗，并需要严密随访（IV, C）8.由于复发率较高，患者生育后推荐行全子宫+双附件切除术，可结合年龄和遗传风险等因素考虑保留卵巢（IV, B）同时发生的低级别内膜样子宫内膜癌和卵巢癌推荐：如果满足WHO 2020标准（形态学上为低级别子宫内膜样癌、局限于浅表肌层浸润、无LVSI、没有其它转移）且卵巢癌分期为pT1a，不推荐行辅助治疗（III, B）辅助治疗低危患者推荐：1.对于低危子宫内膜癌，不需要行辅助治疗（I, A）2.如果有分子分型结果：对于I-II期子宫内膜癌，POLE突变的低危患者，应考虑豁免辅助治疗（III, A）；对于一些罕见的POLE突变的III-IVA期子宫内膜癌，缺乏豁免辅助治疗的相关数据，推荐前瞻性的试验（IV, C）中危患者推荐：1.可以推荐使用辅助近距离治疗降低阴道复发风险（I, A）2.可考虑豁免辅助近距离治疗（III, C），尤其对于年龄小于60岁的患者（II, A）3.如果已行分子分型，有肌层浸润的POLE突变型和P53突变型患者治疗推荐分别见低危患者和高危患者推荐4.对于局限于息肉内或没有肌层侵犯的P53突变型患者，一般不推荐行辅助治疗（III, C）中高危（淋巴结分期后pN0）患者推荐：1.可以推荐使用辅助近距离治疗降低阴道复发风险（II, B）2.对于广泛LVSI或II期患者，可考虑使用EBRT（I, B）3.可考虑使用辅助化疗，尤其是肿瘤高级别或广泛LVSI（II, C）4.豁免辅助治疗也可作为一个选择（IV, C）5.如果已行分子分型，POLE突变型和P53突变型患者治疗推荐分别见低危患者和高危患者推荐高危（cN0/pNx，未行淋巴结分期）患者推荐：1.推荐行辅助EBRT，尤其是广泛LVSI或II期患者（I, A）2.可推荐辅助化疗，尤其是肿瘤高级别或广泛LVSI（II, B）3.对于高级别肿瘤且LVSI阴性，或者II期低级别子宫内膜样癌，可考虑单纯行辅助近距离治疗（II, B）4.如果已行分子分型，POLE突变型和P53突变型患者治疗推荐分别见低危患者和高危患者推荐高危推荐：1.推荐EBRT联合同步和辅助化疗（I, A），或者序贯放化疗（I, B）2.单纯化疗可作为替代选择之一（I, B）3.应将癌肉瘤作为高风险的癌进行处理，而不是按照肉瘤处理（IV, B）4.如果行分子分型，无肌层受侵的P53突变型和POLE突变型患者治疗推荐分别见低危患者和中危患者推荐（III, C）二、进展期肿瘤临床分期III-IV期的手术推荐：1.对于III-IV期子宫内膜癌（包括癌肉瘤），如果能够达到肉眼可见病灶的完全切除，在完整的术前分期和多学科讨论后，应考虑手术切除肿瘤和肿大淋巴结（IV, B）2.如果上述的手术无法实施，则应先行系统性治疗（IV, A）3.系统性治疗后如果肿瘤缓解较好，可以考虑手术（IV, C）4.手术时只切除肿大的淋巴结，不推荐行系统性淋巴结切除（IV, B）原发肿瘤局部不可切除的病变推荐：1.对于不可切除肿瘤，多学科讨论时应考虑使用EBRT行根治性放疗并行宫腔内近距离治疗，或者新辅助化疗后根据缓解情况行手术切除/根治性放疗（IV, C）2.推荐行图像引导的近距离治疗进行子宫、宫旁或阴道病变的推量（IV, A）3.根治性放疗后应考虑行化疗（IV, B）术后盆腔或腹主动脉旁淋巴结残留病变推荐：1.残留淋巴结应进行化疗+EBRT（III, B）或单纯化疗（IV, B）2.EBRT应该照射盆腔和腹主动脉旁淋巴结区，并使用同步或序贯方式给予受累淋巴结进行局部推量（IV, B）盆腔残留病灶（切缘阳性、阴道病变、盆腔侧壁病变）推荐：应在多学科的基础上考虑进行个体化治疗，放疗或化疗，或两者结合（V, B）三、复发病变未行放疗患者推荐：1.对于复发（包括腹膜和淋巴结复发）患者，只有在肉眼可见病灶预期可完全切除的情况下可考虑手术治疗，术后可根据复发范围、类型及残留病灶情况考虑系统性治疗或放疗（IV, C）2.部分患者可行姑息手术缓解症状（如出血、瘘、肠梗阻等）（IV, B）3.对于局部区域复发，首选的治疗应是EBRT±化疗和近距离治疗（IV, A）4.查体可及的阴道浅表肿瘤可在经阴切除后行放疗（IV, C）5.阴道残端复发：推荐行盆腔EBRT+腔内/组织间图像引导近距离治疗（IV, A）；浅表肿瘤可考虑行单纯腔内近距离治疗（IV, A）6.放疗前后应考虑系统性治疗（IV, C）放疗后局部区域复发患者推荐：1.对于有前期放疗史的患者，如果可以达到完全切除，应考虑行根治性手术（包括盆腔廓清术等）（IV, B）2.其它可考虑的选择包括术中放疗或其它形式的放疗（IV, C）3.如果不能手术，根治性再程放疗包括：针对复发病灶的SBRT、粒子置入、质子治疗等。部分患者可针对较小的病灶进行再程放疗EBRT并使用近距离治疗补量（尤其是与首程放疗间隔时间较长者）（IV, C）4.对于既往只行近距离治疗的患者，推荐行EBRT+近距离治疗补量（IV, C）5.对于无法行再程EBRT的患者，推荐行图像引导的组织间近距离治疗（IV, C）寡转移复发病灶推荐：1.寡转移病灶应考虑根治性局部治疗（IV, B）2.可选治疗包括（IV, B）：手术、放疗（包括SBRT）、局部消融治疗。3.在此基础上加用化疗是否有获益尚不明确（IV, B）复发病灶的系统性治疗推荐：1.对于进展缓慢的低级别肿瘤，系统性治疗首选激素治疗（II, A）2.推荐孕激素治疗（醋酸甲羟孕酮200-300mg，醋酸甲地孕酮160mg）（III, A）3.激素治疗的其它选择包括芳香化酶抑制剂、他莫昔芬、氟维司群（III, C）4.标准化疗方案为：卡铂AUC 5-6+紫杉醇175mg/m2，每21天一周期，共6周期（I, A）5.二线化疗没有标准方案，阿霉素和紫杉醇被认为是最有效的治疗（IV, C）6.对于无铂间期较长的患者，可考虑再次使用铂类（IV, C）7.对于MSI/MMRd患者，二线治疗可考虑帕博利珠单抗等抗PD-1免疫治疗；对于微卫星稳定的患者，二线治疗可考虑帕博利珠单抗与多靶点酪氨酸激酶抑制剂仑伐替尼联合使用（III, B）。应向复发患者提供相应的临床试验（V, B）姑息放疗推荐：1.放疗可作为盆腔或全身病灶的姑息治疗方式（IV, A）2.对于不适合行根治性治疗的患者，较小靶区的大分割EBRT可用于治疗主要的病灶（IV, B）

来源：尚方慧诊摘要自从1895年发现X线以来，持续的技术进步推动着放疗的发展。放疗旨在按照肿瘤体积形状“雕刻”出包绕肿瘤的最佳等剂量线，同时隔离开需要保护的正常组织。放疗对病人的好处表现在以下三个方面：治愈疾病、保留患者的器官和节省费用。放疗的有效性和安全性已经通过多数种肿瘤（包括乳腺癌，前列腺癌和直肠癌等）的随机临床试验得到了验证。在过去的几十年中，计算机技术辅助的直线加速器放疗提高了治疗效果，尤其是提高了患者的生活质量。近年来，在多学科综合治疗和个体化治疗策略下放疗结合外科手术和药物治疗，以及新近的质子放疗和粒子放疗，都进一步提升了治疗效果。本文回顾了放疗100年的历史，聚焦过去二十年放射物理学和放疗技术的突破性进展，以及取得的相应的临床获益。引言癌症是一个世界范围内主要的公共健康问题。癌症死亡占到所有死亡的四分之一，已经超过心脏病，成为85岁以下人群的主要死因。随着人口老龄化加剧，对癌症管理的关注度日渐上升。对发展中的国家来讲，对癌症的关注也变得越来越重要。自从1895年伦琴发现X射线以来，单纯放疗，或者更为常见的是放疗联合手术和药物治疗已经成为主要的癌症治疗手段。本文回顾放疗100年的历史，聚焦过去二十年放射物理学和放疗技术的突破性进展。因为放疗的终极目标是提高癌症患者的临床效果，放疗核心的技术革新将按照相应临床疗效的进展来进行说明，这些临床疗效的进展业已按照循证医学的原则，通过随机试验得到了证实。发现的时间19世纪晚期是放射治疗发展最重要的时期，那时三位诺贝尔奖得主的发现都与电离辐射有关：1895年12月伦琴发现了X射线；紧接着1896年6月贝克勒尔发现了天然放射性；1898年居里夫妇分离出了镭。这三项重要发现为两类主要的放疗技术发展铺平了道路：一是远距离放射治疗，使用射线源到身体表面较长距离的照射（SSD），后来发展成为外照射放疗（EBRT）；和近距离放射治疗，即基于SSD很短的的照射，最初使用镭进行，后来使用50千伏的X线进行放疗。那个时代成功的将技术从实验室快速转化应用到了临床。1896年，也就是在伦琴发现X射线6个月后，在法国，美国和瑞典首批胃癌和基底细胞癌的患者就接受了放疗。然而，电离辐射的有害效应也很快显现出来，这意味着放疗时需要考虑优化治疗比，并加强辐射保护。千伏时代：1900年-1940年到1913年，镭管或镭针和一种叫做库利吉管（Coolidge）X射线管，被设计出来，常规应用在癌症的放疗上。从那时起，按照物理学的观点，放疗的目标是尽可能把100%的剂量照射到病灶上（大体肿瘤靶区gross tumor volume [GTV]或者亚临床病灶），尽可能不照射邻近的危及器官（OAR）。这个时代的一个主要成就是用电离室来衡量照射剂量，使用的是1932年提出的第一个准确的剂量单位（伦琴单位）。然而，当射线能量在50千伏和200千伏之间时，很难对深部的肿瘤给予足够的照射剂量--主要是因为不可避免的射线导致皮肤毒性的原因。那个时候在这种条件下用外照射EBRT治愈肿瘤简直就是轶闻奇事。放疗仅适合局限的、很小的浅表肿瘤（皮肤和声带）或者本身对放射很敏感的肿瘤（霍奇金淋巴瘤和精原细胞瘤）；以及近距离照射“可及”的肿瘤（舌体和舌尖部，肛管和子宫癌）。1920年代，当放疗第一次有可能治愈早期的喉癌，无需让病人接受永久性致残的气管切开术时，放射治疗对肿瘤的治疗迈出了革命性的进步。从那时接下来发现的基本法则，仍然是今天的临床实践的基础。首先，细胞和组织的内在放射敏感模式不同，在1906年由Bergonié 和Tribondeau发现证实。接着，分次放疗对癌细胞和正常细胞产生的有益的差异化效应被发现。1934年，Coutard提出了每次200伦琴单位，每周五次的分次放疗的方法，这种方法转化为现代标准的2Gy/次的方法，并且和之后用α/β模型来描述的生物效应非常吻合。第三，1928年，成立了国际辐射防护委员会（ICRP）来处理辐射保护问题。1928年发明了盖革管，用来监测放射活性。兆伏时代：1946年-1996年随着1934年居里夫妇因发现人工放射性而获得诺贝尔奖，经由琼斯和cunningham进一步的工作，钴60被改造成高能伽马射线远距离照射的替代源，获得了比镭更高的剂量率。1948年第一个外照射钴60机被安装在加拿大的汉密尔顿。在接下来的10年间，超过1000台钴60机器销售到全世界的多家医院，这些机器大多都使用了20到30年。钴60机具有1.2兆伏光子束能量，首次做到了对皮肤的保护，并能给深部肿瘤照射高达45-60Gy的剂量，还没有超过危及器官的耐受量。运用这种大野的外照射（EBRT）来治愈霍奇金淋巴瘤，也被认为是肿瘤治疗的革新。霍奇金淋巴瘤是一种以前认为不可以治愈的癌症。这种有效技术的缺陷在于难以处理废弃的放射源，辐射暴露风险增加，这使得钴60机器后来被直线加速器所取代。同样因为放疗防护的考虑，镭也被逐渐抛弃，更加倾向于使用后装近距离技术。后装技术包含两步：加载的放射性源的定位空心载体—手动或更好遥控的机械加载。雷达的研究推动了微波能量管技术的研发，促成了1948年第一台兆伏级直线加速器的建造。第一台Vickers建造的医用直线加速器于1953年安装在伦敦Hammersmith医院。直线加速器能产生能量在6MV至20MV之间的X射线，能实施60-70Gy剂量的照射而不超出危及器官的耐受性，甚至能照射肥胖患者非常深部的盆腔肿瘤或者胸部肿瘤。更重要的是，这些直线加速器能产生电子束，比较适合照射表浅的肿瘤病灶（深度0.5-4.0cm）。随着专用的二维模拟机在放疗专业部门的应用，二维骨X线投影技术使得更准确的照射肿瘤变成可能。同时，第一个应用计算机算法的放疗计划系统（TPS）的引入能更准确的计划制定，从而进一步提升剂量分布的准确性。在这个时期，通过应用新的检测设备，放射剂量测量得到极大的提升，剂量单位拉德（Rad）被戈瑞（Gray，J/KG）代替。质量保证，这种宗旨在于控制治疗实施，减少放疗方案实施差异化的方法被引入。在国家剂量测定实验室的帮助下，来协调提高剂量分布的准确性。从那时起，放疗已经成为风险管理和质量保证项目的典范。随着放疗对肿瘤局部控制的极大提升，具有保守治疗并且经常能提高病人生存率的优势，放疗医生成为肿瘤多学科组的重要成员，放疗也成为一种标准的根治性治疗方法。国际辐射单位和测量委员会（ICRU）定义了大体肿瘤靶区（GTV），临床肿瘤靶区（CTV）和计划肿瘤靶区（PTV）等概念，这些仍然是当前放射治疗计划的基本参数。ICRU提出的这些概念，使用基本的通用语言来描述放疗处方，病史记录和最重要的放疗报告。1970年代开始，主要是通过对乳腺癌患者随机临床试验，产生了高水平的具有统计学意义的临床证据，这对临床实践的改变产生了影响。例如，对于早期乳腺癌患者，那时的外科医生不愿意把激进的乳房损毁术改进为微创手术，但随机临床试验获得的结果改变了外科医生的临床实践，试验结果证明在这种情况下，保守的外科手术结合放疗能获得和损毁术一样的总生存率。仅仅在这些结果发表后的几个月内，世界范围内多数国家都采用了保守的外科手术方式。直肠癌也能提供一个很好的例证。总之，相关的随机临床试验优化了放疗的应用，改变了临床实践。放疗技术永远在持续发展改进，并一直和外科手术或药物治疗领域的创新联合应用或者展开竞争。从这点来看，荷兰的这个临床试验仍然具有相当大的成就，它证明即使结合现代的直肠切除术，术前的外照射（EBRT）仍能降低局部复发率。其他随机临床试验也证明同步放化疗和放疗剂量的安全递增也改善了临床治疗效果；取得了目前直肠癌治疗局部控制率接近95%，75%的直肠癌患者得以实施保守的手术治疗的出色成绩。在其他类型的肿瘤中，例如肛管癌和脉络膜黑色素瘤，放疗避免患者手术致残的益处非常明显，这就无需通过随机临床试验，来改变临床实践。保护。计算机辅助技术：1996年-2012年三维适形放疗（3D-CRT）1971年Hounsfield发明的CT扫描技术在1980年代被应用到了医学领域。随着计算机技术在放疗计划中的应用，放疗照射实施逐步从二维转换到了三维。基于CT的模拟和放疗计划系统能实现更好的放疗剂量分布。计算机算法和提供射束方向观的新的TPS，推动了多叶光栅（MLC）的引入，快速的革新了放疗技术。使得照射剂量能够准确的“雕塑”在三维靶区并成功避开危及器官。临床耐受性和剂量-效果相关性的累积数据，使通过剂量-体积直方图（DVH）来定义特定的危及器官剂量耐受性成为可能。如今CT扫描模拟成为常规放疗临床的第一步。前列腺癌是一个很好的例子来展示更好的适形剂量分布带来的临床效果，更好的适形分布允许进行放疗剂量的递增。和二维放疗相比，三维外照射极大的改善了前列腺癌放疗患者直肠的保护，使得通过一个随机临床试验来验证剂量递增对肿瘤生化指标和临床效果都有助益变得可行。尽管光子外照射是是评估前列腺癌放疗作用最常见的技术，随机临床试验验证了组织间近距离放疗也是非常成功的。这些临床试验证实，对比低的放疗剂量（66-70Gy），高的放疗剂量（78-80Gy）技术能极大改善肿瘤生化指标的控制和提高长期的临床效果。调强放疗（IMRT）2000年代早期，在适形外照射技术成功应用的基础上，技术进步的目标是进一步“调节”分次治疗光子束流强度的能力，以及应用逆向TPS放疗计划来优化治疗的能力。这个技术改进，使得临床靶区（CTV）和周围的危及器官有更好的适形，因此命名为调强放疗（IMRT）。IMRT对治疗头颈部肿瘤患者尤其有用，被用于生成围绕腮腺的凹形等剂量线。运用IMRT保留患者腮腺，能防止患者产生严重的口干症（传统的二维放疗中非常常见），但是肿瘤的局部控制是相同的。随机III期临床试验（PARSPORT）最近对这一策略的概念给予了临床证明。此外，Zelefksy等人也在前列腺癌患者证明了IMRT的优势：把前列腺癌患者放疗剂量递增到81Gy，对比接受三维适形放疗70Gy，IMRT 81Gy并没有增加直肠的毒性。此外，IMRT近期的技术进步，运用动态拉弧治疗，还能缩短治疗的时间。其他衍生的技术包括Tomo刀放疗，这种技术采用专用的CT扫描治疗方式，能很好的治疗大体积的肿瘤。值得注意的是，这些技术都可以采用传统的剂量分割方式给予剂量，也能采用同步剂量局部增加的技术。用这种方法，局部剂量的增加通过缩小多叶光栅的照射野，在同样的外照射过程中实现，在不增加整体治疗时间的情况下，对GTV照射更高的剂量。立体定向放疗（SBRT）Lekshell发明了第一个用于治疗颅内良恶性病变的立体定向放疗装置。这个装置被称为伽马（Gamma）刀。后来，伽马刀采用多个钴60源和非共面小野，应用立体定向框架，以一种非常准确的方式，把高的放射剂量投照到小的肿瘤靶区上，这是一种单次的大分割放疗。今天这种立体定向放疗技术可以使用专用的机器来实现。尽管颅内病变（包括脑转移）是这种技术治疗的主要适应征，体部立体定向放疗技术（SBRT）的发展使得它可以治疗颅外的病变（例如脊柱以及肺和肝部等随呼吸运动的肿瘤）。早期肺癌患者，对比外科手术，SBRT疗效显著。对于可以手术的早期肺癌患者，十年临床试验证实，病人随机分配接受SBRT放疗的患者对比手术治疗，在局部控制类似的情况下，更能够延长病人的寿命。对有潜在手术可能的I期非小细胞肺癌患者，立体定向放疗的效果是非常显著的。对一些有复发转移的患者，基于对转移病灶的数量和大小的评估，选择性的做SBRT这一积极的治疗手段，也得到广泛的应用以期延长肿瘤的缓解并获得较好的生活质量。SBRT的进步逐步把转移性疾病转变成慢性疾病，尤其是对于肺转移和肝转移的患者，运用SBRT技术进行几次放疗，很多患者病情都能得到控制，并且仅出现轻微的或没有毒性反应发生。四维放疗患者、脏器和肿瘤的随着时间的运动是放疗技术研究新的前沿，所谓的四维放疗是指肿瘤所占据的三维空间和随着时间这一维度的变化。随着高度适形放疗的增加，有可能通过降低放疗疗程中的几何不确定性来降低计划靶区（PTV）的边界。在5-7周的放疗过程中，考虑到同一分次内和多次分次间患者固定的不确定性，肿瘤运动（包括肺和肝随呼吸运动），肿瘤体积和患者身体轮廓的变化，对图像引导的放射治疗（IGRT）技术提出了应用需求。使用KV级X射线透视或者离线或在线的锥形束CT，IGRT能控制患者、肿瘤和器官位置的变化。正在进行临床应用IGRT益处的正式评估。自适应放疗（ART）是IGRT的一种，包括”再次计划”和当临床显著相关问题出现时，在放疗过程中优化治疗技术—以适应放疗过程中患者解剖位置的变化，以及器官和肿瘤形状的变化。自适应放疗（ART）的益处已经通过随机临床试验得到了证明。因为它能提供剂量益处并且只需要在放疗疗程中进行一次或两次的重新计划。应用自适应放疗，在1年和之后更长的随访中，初步的临床效果表明了更好的功能保护和肿瘤的控制。放疗行业还通过设计新机器解决移动靶区问题，包括立体定向放疗设备例如射波刀，它有专用软件来实时跟踪运动靶区，TrueBeam，Vero以及Novalis等设备，使用在线的图像引导在放疗中追踪肿瘤。软件和TPS算法持续升级能提升剂量传递的准确性，整合时间因素引起的相关变化。为了实现这一目标，持续的软件优化是技术革新的必要组成部分。近距离照射带放射源的近距离照射应用施源器（针，塑料管或者其他工具）放置靶区（或靶区缝隙）内或者靠近（内部照射）靶区。根据平方反比定律，近距离照射提供了一个内在的适形剂量分布，便于提升放疗剂量。经历过一段时间的手动加载低剂量率192lr后，图像引导的近距离照射通过遥控加载高剂量放射源已经变成临床常规操作。永久性放射性125l或者103Pd粒子植入，也被应用在低危的前列腺癌患者中，做为激进的前列腺切除术的替代疗法，获得了其临床应用地位。X射线近距离照射（XRB；以前称为接触X射线）使用50千伏的X射线，在1970年代广泛用于治疗皮肤癌和可“及”的肿瘤。XRB曾用于治疗小的T1N0的直肠腺癌，应用飞利浦管在2分钟内照射30Gy的剂量到肿瘤。Papillon 50系统也能产生出类似的剂量分布。令人感兴趣的是，期别较早的乳腺癌局部切除术后，XRB也能通过术中束流系统给予肿瘤照射20Gy的剂量。一个包括2010名患者的随机临床试验显示，术中近距离照射对比6周30次60Gy的外照射，4年后的局部控制率和美观的效果是相同的。使用电子线束流实施类似的术中放疗也是可行的。象上述这样的随机临床试验的阳性结果，能推动术中放疗的新发展，可安全的给予术中有明确靶区范围的肿瘤增加剂量。超分割和个性化所有上述提及的外照射和近距离照射的技术革新，都提升了放疗的准确性和适形性。几个临床试验显示放疗后3年或5年，评估发现严重的毒性作用保持在5%以下。因此同时提升局部控制和器官保留的放疗剂量的递增看起来是安全可行的。肿瘤位置的准确度的增加，常常伴随着治疗体积的缩小。随着对生物学相关的α/β模式更好的理解，这些技术改进的一个最终的结果是缩短总的治疗时间，从经典的6-7周的分次放疗计划到3周的计划；或者降低到3-5次放疗，更甚至是立体定向放疗的单次放疗。这个大分割的趋势，以及为患者提供更舒适治疗和为社会提供更便宜的方案，需要更多的随机临床试验进行仔细的评估。许多不同技术和产生不同X射线，电子，质子等的放疗机器，使得为每个患者定制个性化放疗方案变得可行。20多年以前，大多数放疗采用的是等中心，相对简单的单野，两个，三个或四个野的技术。现在，有可能根据不同肿瘤和患者定制个性化放疗技术。尽管有超过50%的患者接受的仍然是标准的三个或四个野的三维适形放疗，然而越来越多的患者也开始接受调强放疗，立体定向放疗，或者自适应放疗（应用了对移动靶区的追踪的放疗技术）。尽管更小的治疗体积（包括有时采用的近距离照射）是大势所趋，对大体积的放疗，如对全身进行放疗来控制骨髓移植的免疫反应，或者全身皮肤电子放疗来杀灭菌蕈样肉芽肿，也是非常重要的。在很多临床试验的特定情况中，特定的放疗技术的应用范围都是比较狭窄的，例如需要专用的设备，专门的人员培训的脑部立体定向放疗或者图像引导的近距离放疗等。因此，在高度学术化的放疗中心，进行超细专业化的分工是不可避免的。质子和中子放疗1929年加州大学伯克利分校劳伦斯发明了回旋加速器，用于加速粒子，这是今天在质子治疗机构中使用的机器的先驱。威尔森，作为一名物理学家，指出布拉格峰的治疗潜力，设计了哈佛的回旋加速器，该加速器在1946年开始质子治疗。与此同时，中子治疗也开始在放疗中得到应用。利用接近3倍相对生物效应的优势，快中子主要用于治疗“放射抗拒”的肿瘤。并在一些肿瘤控制上取得了惊人的成绩，但是剂量分布不佳导致的后期严重的毒性作用使得中子治疗已经被放弃。将来质子重离子治疗质子治疗在过去10年中已经得到了广泛的深入发展。在美国、亚洲和欧洲的30个中心已经治疗了超过70000名患者。尽管没有进行随机临床对比试验，质子放疗被认为是眼球恶性黑色素瘤的标准保守治疗方式，尤其是对眼后节部位的肿瘤。90%的患者能保留眼睛，基于世界范围内30000患者的治疗结果，50%的脉络膜黑素瘤患者能保留视力，在非常小的肿瘤体积上（1-2厘米）进行超分割（4次，60Gy）放疗是非常有效的，甚至是在放疗后局部复发的患者中也很少观察到毒性反应。质子用于治疗颅底脊索瘤和软骨肉瘤疗效也很显著。儿童肿瘤放疗的发展旨在降低危及器官和正常组织的照射体积来避免后遗症或辐射引起的继发性肿瘤，因为这些治愈的年轻患者是继发性肿瘤发生的高危人群。当前质子治疗的限制因素包括机器占地体积和重量以及成本。技术革新继续进行，如紧凑型超导同步回旋加速器的设计，使回旋加速器的质量从300吨降低到25吨（直径2.9米）。新的设备将配备旋转机架使射野方向易于调整，以及主动点扫描系统来更好的将剂量分布到三维肿瘤上。非常低量级的中子污染（少于5%）是质子放疗防护的主要因素。利用脉冲式束流产生机制，在线的质子成像将增加摆位和束流传输的准确性。有必要启动随机临床试验来证明，对比X射线三维适形或者IMRT，质子治疗能增加危及器官的保护以及可以缩短治疗时间。对比X射线，质子的剂量分布优势显而易见，只要质子机器的价格合理，在医院安装起来，在很多临床情况下，这种优势将导致质子放疗会逐步取代光子放疗。碳离子具有和质子同样的剂量分布优势（就布拉格峰而言），同时在肿瘤深部的侧向散射问题更少。碳离子相对质子的治疗优势在于，在布拉格峰区域的相对生物效应增加到了2到3倍。这些特征使得碳离子对于治疗抗辐射的癌症（肉瘤、黑色素瘤和腺癌）尤其具有吸引力。最大规模碳离子的临床试验来自日本的千叶。从1994年起，大约6000名患者在千叶接受过这种碳离子放疗。尤其最近，碳离子也在日本的兵库和群马以及中国的兰州开始治疗患者。从1998年开始，德国也在Dartmstadt开始了碳离子治疗，最近，在海德堡的医院也开始了碳离子放疗。潜在可能从碳离子治疗中受益的适应征包括唾液腺（腮腺）癌、脊索瘤和颅底软骨肉瘤，骨及软组织肉瘤，头颈部粘膜恶性黑色素瘤，腺样囊性癌和一些腺癌（筛窦）；在这些肿瘤中，碳离子治疗取得了惊人的局部控制，副作用也可以接受。德国海德堡和法国也进行随机临床试验以确认这些鼓舞人心的结果。在意大利的Pavia，已经有颅底肿瘤患者和儿童癌症患者接受了质子治疗，在接下来的时间将会采用碳离子治疗患者。如同质子治疗一样，碳离子的成本效益应该得到优化。其他加速器技术的使用（超导回旋加速器S2C2，直线增压器等）也在研究中。结合质子和碳离子特点的氦粒子放疗也是一个研究中的技术领域。疗效和创新一个世纪以来，放疗见证了持续的技术进步能快速转换成更好的临床结果。放疗的主要目标是提升治疗的比率：肿瘤部位接受最佳剂量，危及器官尽可能接受最低的剂量。经过很长时间，射线能量从50-250千兆提升到1.2兆伏（远距离钴60）再到6-20兆伏（直线加速器），近期的研究利用计算机技术革新，通过三维适形来改进放疗束流传递到复杂的体积空间：移动的患者、器官和肿瘤。将来，实际也就是现在，会在常规的放疗实践中引入新的射线粒子包括质子和可能的离子（碳和氦）。贯穿技术革新的历史，有必要强调放疗在全球抗癌战役中的三个主要的优势。首先，放疗是一种根治性治疗手段。约2/3癌症患者需要接受放疗。根治性放疗适合绝大多数肿瘤。通常放疗配合外科手术和药物治疗能治愈50%的患者并提供长期生存的机会。其次，放疗是一种保守的治疗方式，放疗的主要优点是杀灭肿瘤而无需致残或导致身体外观的改变。单独或者联合器官保留的外科手术，放疗能保留眼睛、喉、乳腺、直肠、膀胱和四肢，这对于患者保持良好的生活质量是非常重要的。在人口老龄化的年代，这种保守的、副作用轻微的和根治性的治疗方式尤其适用于年老体弱的患者。最后，放疗是一种性价比非常高的治疗方式。以法国为例，6300万人口每年的健康支出是1500亿欧元。和癌症（每年新发35万例）相关的总费用每年是150亿欧元。每年放疗用于治疗大约20万癌症患者（新发或复发病例）；放疗相关所有费用（包括投资，运营成本，人员薪资，交通成本等）约为10亿欧元，不到所有癌症治疗费用支出的10%。放疗的费用在我国，采用最常见的加速器的放疗方式，总体费用在3-5万人民币左右，一些姑息放疗的费用大约在数千人民币。放疗费用的70-90%医保（包括部分农保）均能报销。总而言之，这三个优势（治愈疾病、保留患者的器官和节省费用）表明放疗是一项通过不断创新来获得巨大的临床益处的技术。一个世纪的历史回顾表明每次引入医院的放疗技术革新都很快转变成了患者的临床获益。1903年，X射线的发现实现了第一例皮肤癌患者的非手术治愈。1920年代，应用更高能量束流的库利奇管，无需接受手术致残的全喉切除的喉（声带）癌得以治愈。到1950年代，因为大野的钴60放疗技术（中等剂量），霍奇金淋巴瘤首次成为一个可治愈的疾病。近期，三维适形放疗和调强放疗通过应用更好的“剂量雕塑”使得头颈部肿瘤患者免于严重的口干症；也使局部进展的前列腺癌得到控制。质子放疗已经能够治愈眼部的黑色素瘤并能很好的保留视力，同时也在儿童肿瘤中展示了令人鼓舞的结果。现代近距离放疗和碳离子放疗的益处看起来非常富有前景，希望将来持续的随机临床试验能确认这些早期的结果。多学科策略尽管这篇文章聚焦于放疗的技术进展，我们必须强调这只是全球抗癌战役的一部分。赢得这场战役的主要方式是通过预防。和吸烟，酗酒，肥胖和一些传染病等的斗争是最有力的武器，能减少20-30%因癌症导致的死亡。宫颈癌，乳腺癌和直肠癌的筛查也能降低死亡率。大多数时候采用的是多学科治疗，其中放疗经常配合手术治疗和/或者化疗或分子靶向药物治疗。所有专业的合作是成功的关键因素之一，近期已经通过肿瘤多学科小组的常规会议得到了加强，放疗医生是多学科小组中强有力的伙伴。随着分子生物学在肿瘤管理中的作用越来越大，根据不同分子靶向路径的促凋亡或抗凋亡作用，肿瘤新的分期和亚分期出现了。为每一个新的肿瘤分期订制治疗方案已经成为日常实践。2016年12月柳叶刀肿瘤学杂志发表了基因组学和放疗剂量的研究，结果标明：即使是同一种癌症，不同的患者对放疗的敏感度存在着较大差异，将基因检测与放疗剂量联系在一起使得放射疗法在将来很大的个性化空间的，最大化每个放疗患者的获益。放疗以两种方式积极的参与到“个性化”医疗中。首先，联合多学科团队，根据新的分子亚组选择合适的肿瘤进行放疗；其次，利用不同放疗机器和技术来优化选择最好的技术，定制给予肿瘤的最佳的剂量分布。结论放疗技术的革新已经通过随机临床试验验证了对病人逐步取得较好的疗效。没有科学家，工程师，放疗医生和这个领域所有科学和医学人员，这种研究的持续发展是不可能的；随着人工智能的应用研究成为热点，结合现代放疗具有大数据和计算机技术的先天属性，将放疗过程中最重要的两个环节—靶区勾画和剂量分布设计通过学习资深顶尖放射学家的经验，让人工智能自动完成治疗计划设计是完全可能的。在高端放疗设备逐渐普及的情况下，人工智能放疗尤其能解决各医院放疗医生水平参差不齐的现状。联合所有其他的领域肿瘤学家的专长和深入的钻研精神，使放疗这一造福癌症患者的伟大故事继续取得巨大的成功。参考资料：Past, present, and future of radiotherapy for the benefit of patients