河北医科大学第四医院

公立三甲综合医院

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疾病: 胃癌
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HER2-ADC:精准打击癌细胞的新武器什么是HER2?HER2(人类表皮生长因子受体2)是一种存在于细胞膜表面的蛋白质。在正常细胞中,它参与调节生长和分裂。但在某些癌症中,HER2异常增多(扩增/过表达)或者发生突变,会让癌细胞疯狂增殖。因此,HER2就成了肿瘤治疗的重要“靶点”。什么是ADC药物?ADC,全称抗体-药物偶联物(Antibody-DrugConjugate),可以理解为一种“生物导弹”:“导向头”:抗体部分,能精准识别癌细胞表面的HER2。“爆破弹”:连接在抗体上的化疗毒素(payload),杀伤力强。“安全锁”:连接子(linker),保证毒素在血液中不乱跑,只有进入癌细胞后才释放。这样,ADC能够把毒药直接送进癌细胞,减少对正常细胞的伤害。HER2-ADC在不同癌症中的应用乳腺癌HER2过表达的乳腺癌早已是HER2-靶向治疗(如曲妥珠单抗)的经典适应症。T-DXd(DS-8201,Enhertu)进一步显示出强大的疗效,尤其在耐药后的患者中仍然有效。胃癌/胃食管结合部腺癌胃癌里,HER2的主要问题是扩增/过表达。T-DXd针对这类患者疗效显著(DESTINY-Gastric01研究),已经在多国获批。检测方式:主要靠IHC(免疫组化)和FISH(荧光原位杂交)看HER2蛋白是否过量。肺癌在非小细胞肺癌中,HER2过表达不常见,效果也不好。但约2-4%的患者存在HER2激活突变(尤其是外显子20插入),这类突变让癌细胞依赖HER2信号生存。临床试验证明T-DXd对这些突变患者非常有效,因此FDA特别批准了HER2突变型肺癌。检测方式:需要基因测序(NGS)。泛肿瘤适应证2024年,美国FDA又批准了T-DXd用于所有HER2IHC3+的实体瘤(治疗无效且无更好方案时)。这意味着未来,HER2-ADC不再局限于单一癌种,而可能成为“以靶点为核心”的精准药物。为什么HER2-ADC有效?抗原表达:肿瘤细胞表面有足够的HER2,抗体才能“瞄准”。内吞作用:抗体结合后要被细胞“吞进去”,进入溶酶体才会释放毒素。旁观者效应:T-DXd的毒素能穿透细胞膜,杀死旁边HER2低表达的癌细胞,弥补了肿瘤异质性问题。目前的局限和挑战毒副作用:最担心的是间质性肺炎/肺炎样病变,需要密切监测。检测问题:表达容易检测,但内吞能力在临床很难直接测,只能通过病理强度、分子影像(如免疫-PET)和早期疗效间接推测。异质性:胃癌等肿瘤HER2表达不均匀,导致部分患者反应不佳。展望未来HER2-ADC的成功,证明了“导弹式”药物的威力。未来方向包括:开发新一代ADC(不同payload、更稳定连接子)。发现更多可内吞的靶点,扩大ADC的适用人群。联合治疗:和免疫药物、其他靶向药联合,提高疗效。?一句话总结:HER2-ADC是一种“把化疗药精准送进癌细胞”的新型武器,已经在乳腺癌、胃癌和HER2突变肺癌中展现出突破性疗效。它的效果不仅取决于HER2是否存在,还和表达水平、内吞能力及肿瘤异质性密切相关。未来,ADC可能成为更多肿瘤的治疗支柱