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自身免疫性肝炎病理、诊断与治疗1.病理特征1.1组织学表现自身免疫性肝炎（AIH）的组织学表现具有独特性，是诊断的重要依据之一。?界面性肝炎：这是AIH的典型组织学特征之一，表现为肝实质与间质（汇管区/纤维间隔）交界处的炎症细胞浸润，炎症细胞向小叶内延伸，导致肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，界面呈“虫蛀”状。根据界面破坏范围，界面性肝炎可分为轻、中、重度。中度及以上界面性肝炎支持AIH诊断，但该表现也可见于其他慢性肝病，如病毒性或药物性肝炎，不过程度一般较轻。?淋巴-浆细胞浸润：多见于汇管区及其周围，浆细胞分泌的免疫球蛋白有助于鉴别AIH与其他肝病。AIH以IgG阳性浆细胞为主，而其他疾病如原发性胆汁性胆管炎（PBC）则以IgM阳性为主。但需注意，约30%的AIH患者浆细胞浸润并不明显甚至缺失。?“玫瑰花环样”肝细胞：由35个水样变性的肝细胞形成假腺样结构，因形似玫瑰花而得名，也可出现于毛细胆管胆汁淤积，但后者往往伴胆栓形成。?穿入现象：指淋巴细胞主动进入肝细胞的现象，多见于界面炎附近，是AIH的另一典型组织学表现。其出现数量与肝内炎症和纤维化程度呈正相关。发生穿入的细胞主要是CD8+T细胞，可诱导肝细胞发生凋亡，可能参与AIH的发病。?其他表现：还包括小叶中央坏死、多核或巨核肝细胞以及胆管损伤等。1.2免疫学异常AIH的免疫学异常主要体现在以下几个方面：?自身抗体阳性：AIH患者血清中可检测到多种自身抗体，这是诊断AIH的重要依据之一。根据血清自身抗体检测，AIH分为3型：?1型：以抗平滑肌抗体（SMA）和（或）抗核抗体（ANA）阳性为特征，最常见。?2型：以抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性为特征，该型成人罕见。?3型：特征为抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体（SLA/LP）阳性。?免疫球蛋白升高：AIH患者常伴有血清免疫球蛋白IgG升高。?细胞免疫异常：AIH患者体内存在针对肝细胞的自身免疫反应，CD4+T细胞、Th1、Th2、Treg、Th17等多种细胞参与了AIH的发生发展。其中，CD8+细胞毒性淋巴细胞是主要的效应细胞。#2.诊断方法2.1临床表现评估自身免疫性肝炎（AIH）的临床表现复杂多样且缺乏特异性，但对诊断仍具有重要提示作用。AIH多见于女性（占比约70%），各年龄段和各种族均可发病。2型AIH常见于儿童，约20%的成人患者在60岁后发病。其发病率为0.1‰0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。少数患者可能发生暴发性肝炎和肝功能衰竭，部分患者尤其是老年人可能无症状。急性AIH的临床表现为黄疸、关节疼痛、食欲不振和乏力，肝组织活检可能是急性肝炎的表现；部分患者虽有急性肝炎症状，但肝活检却显示为纤维化或肝硬化等慢性肝病表现。AIH也可能隐匿起病，仅在进展到失代偿期肝硬化后才有临床表现，常见于老年人。越来越多的AIH是因体检或其他疾病就诊时发现肝脏生化指标异常而诊断的。体格检查可能正常，也可能出现肝肿大、脾肿大、黄疸等慢性肝病表现。2.2实验室检查实验室检查在AIH的诊断中起着关键作用。AIH以血清转氨酶升高为主，伴碱性磷酸酶轻度升高为特征。免疫学检查显示高循环γ球蛋白和高滴度的自身抗体。根据血清自身抗体检测，AIH分为3型：?1型：以抗平滑肌抗体（SMA）和（或）抗核抗体（ANA）阳性为特征，最常见。ANA阳性率可达70%80%，SMA阳性率约为60%。?2型：以抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性为特征，该型成人罕见。LKM-1阳性率在儿童AIH患者中可达20%30%。?3型：特征为抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体（SLA/LP）阳性。SLA/LP阳性率约为10%。此外，约20%的AIH患者自身抗体阴性，但通常免疫球蛋白IgG升高。血清IgG升高是AIH的重要实验室指标之一，IgG水平可升高至正常上限的23倍。其他自身抗体如抗瓜氨酸肽抗体（CCPs）在9%的AIH患者中阳性，且此类患者组织学肝硬化表现较多，因肝功能衰竭死亡的风险较高。抗去唾液酸糖蛋白受体和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等也可在部分患者中检测到。2.3肝组织活检肝组织活检是AIH诊断的“金标准”，对明确诊断和评估疾病严重程度至关重要。AIH的肝组织学典型表现为汇管区及门静脉周围浆细胞-单核细胞浸润，界面炎，常伴门静脉周围肝细胞气球样变和玫瑰花结形成。这些病变最终导致门静脉周围纤维化。肝组织学检查可见不同程度的肝小叶炎症坏死，如点灶状坏死、嗜酸性小体形成、融合性坏死或桥接坏死。急性重型AIH肝小叶炎症坏死较明显，急性暴发性AIH可见典型大面积全小叶坏死。多数急性肝炎表现的AIH组织学特征为慢性表现，即桥接样纤维化或肝硬化。肝组织学活检不仅可支持AIH的诊断，还能帮助评估疾病的活动度和纤维化程度，为治疗方案的选择和预后评估提供重要依据。#3.治疗策略3.1一线治疗方案自身免疫性肝炎（AIH）的一线治疗方案主要基于免疫抑制治疗，目的是迅速控制炎症反应，诱导病情缓解，防止疾病进展至肝硬化或肝功能衰竭。?糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤：泼尼松（龙）是诱导缓解治疗的常用药物，初始剂量为0.51.0mg/kg/d（通常3040mg/d），并逐渐减量以诱导生化缓解。对于年轻患者，可应用大剂量的泼尼松龙1mg/kg或60mg/d；若转氨酶水平开始下降，每周减量10mg直至减至20mg/d，随后缓慢减至10mg/d，直到肝功能检查正常才可进一步减量。联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d），联合治疗可提高缓解率并减少糖皮质激素的用量。有学者提倡泼尼松龙治疗23周后再加用硫唑嘌呤，因为糖皮质激素治疗的效果可进一步证实AIH的诊断，且可避免硫唑嘌呤的肝毒性与治疗无反应相混淆。然而，对于老年患者或有合并症（如高血压、骨质疏松和糖尿病）者，泼尼松龙的用量需保持最小量，泼尼松龙2030mg/d和硫唑嘌呤12mg/kg即可。?布地奈德联合硫唑嘌呤：布地奈德是一种二代糖皮质激素，具有首过效应，90%的药物可被肝脏清除，局部组织浓度高且全身不良反应相对较少。多项研究证实布地奈德联合硫唑嘌呤的有效率及不良事件发生率均优于泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤。中国的一项meta分析也支持此观点。因此，美国肝病研究学会（AASLD）已将布地奈德联合硫唑嘌呤作为AIH的一线治疗方案。但在肝硬化患者中，因门脉系统侧支循环的开放，布地奈德可直接进入体循环而丧失优势，故不推荐这类患者使用。3.2二线治疗方案对于一线治疗无应答或不耐受的患者，二线治疗方案是重要的替代选择。?吗替麦考酚酯（MMF）联合泼尼松：MMF是一种次黄嘌呤核苷酸抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的合成，从而抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞内DNA的复制。在一项meta分析中，MMF+泼尼松联合用药被证明是最广泛使用的二线治疗，使89%的患者获得了组织学缓解。甚至有研究表明，与标准治疗相比，强的松联合MMF作为一线治疗使AIH患者转氨酶和IgG水平缓解率更高，无应答率更低。但泼尼松（龙）联合MMF方案能否取代一线方案尚没有足够的随机对照试验验证。值得注意的是，有研究表示，对硫唑嘌呤无应答的AIH患者对MMF的疗效亦较差。此外，MMF的不良反应主要是骨髓抑制、感染风险、感觉异常、胃肠道症状和淋巴组织增生性疾病。?钙调磷酸酶抑制剂：环孢素（CyA）和他克莫司（TAC）都是钙调磷酸酶抑制剂。在一项关于TAC作为二线方案治疗AIH的多中心研究显示，TAC对78%的患者有效，且安全性良好，可以考虑用于治疗不适合经典一线方案的AIH患者。在另一个使用TAC作为替代治疗的多中心研究中，80位患者（不耐受一线治疗的患者34例，无应答的患者46例）在随访结束时，72.5%的患者获得了完全缓解，12.5%的患者因严重不良反应（其中包括神经系统副作用4例、高血压和全身性水肿2例、胃肠道副作用2例、脱发1例、肾功能衰竭1例）而停药。总体而言，MMF、CyA、TAC均是有效的替代治疗方案。但多项研究均提示MMF对硫唑嘌呤无应答的AIH患者完全缓解率低，对硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全缓解率高；而相较于MMF，TAC在硫唑嘌呤无应答的AIH患者中应答率更高。3.3治疗目标与监测治疗AIH的目标是获得并维持生化缓解和肝组织学缓解，以防止疾病进展。?治疗目标：生化缓解是指血清氨基转移酶和IgG水平恢复正常。肝组织学缓解是指肝组织学炎症活动消失，纤维化程度不再进展。治疗目标是维持免疫抑制治疗疗程在3年或获得生化缓解后2年以上。?监测与评估：建议在治疗过程中定期监测血清氨基转移酶、IgG水平和肝功能指标。对于治疗过程中反跳或停药后复发者，可采用联合治疗方案进行治疗。在停药前，建议再次进行肝组织学检查，获得肝组织学缓解者方可考虑停药。此外，对于接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议在基线时和每年进行骨密度检测，并适当补充维生素D和钙剂，骨质疏松严重者可使用双磷酸盐类药物治疗。#4.总结自身免疫性肝炎（AIH）是一种复杂的慢性炎症性肝脏疾病，其诊断和治疗需要综合多方面的信息和手段。通过对病理特征、诊断方法和治疗策略的深入研究，我们对AIH的认识和管理能力得到了显著提升。从病理特征来看，AIH的组织学表现如界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、“玫瑰花环样”肝细胞和穿入现象等具有重要诊断价值。这些特征不仅为诊断提供了依据，还帮助我们理解了AIH的发病机制。免疫学异常方面，自身抗体阳性、免疫球蛋白升高以及细胞免疫异常等进一步揭示了AIH的免疫病理机制。在诊断方法上，临床表现评估、实验室检查和肝组织活检三者相互补充，共同构成了AIH的诊断体系。临床表现虽缺乏特异性，但对诊断有提示作用；实验室检查中的自身抗体检测和免疫球蛋白水平测定是诊断的关键指标；肝组织活检作为“金标准”，能够明确诊断并评估疾病严重程度。治疗策略方面，一线治疗方案以糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤为主，布地奈德联合硫唑嘌呤也显示出良好的疗效和较低的不良反应。对于一线治疗无应答或不耐受的患者，二线治疗方案如吗替麦考酚酯联合泼尼松、钙调磷酸酶抑制剂等提供了有效的替代选择。治疗目标是获得并维持生化缓解和肝组织学缓解，以防止疾病进展，同时需定期监测和评估患者的病情。综上所述，AIH的诊断和治疗需要多学科的协作和个体化的治疗方案。未来的研究应进一步探索AIH的发病机制，开发更特异的诊断标志物和更有效的治疗方法，以改善患者的预后和生活质量。杨耀群医生的科普号
自身免疫性肝病免疫系统异常可以影响全身各个系统或器官，肝脏也不例外，经典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化症胆管炎、IgG4相关性肝炎、重叠综合征等。大多数自身免疫性肝病表现隐匿，进行性发展，症状不特异，有部分患者就诊时就已经存在肝硬化。因此每年健康体检非常重要，可以早期发现异常，早期诊断，及时实施干预，另外，肝功能损害如果不能用病毒性肝炎、药物性肝损害解释者，要考虑自身免疫性肝病的可能，要及时就诊风湿免疫科，查抗核抗体、ENA抗体谱、自免肝抗体、免疫球蛋白、肝脏影像检查等，如果这些检查仍不能明确诊断或分类，要考虑肝穿刺病理检查以明确病因和病情！自身免疫性肝病合适的干预可逆转或稳定病情！蒋真医生的科普号