自身免疫性肝病

提到肝病，很多人会想到病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝，却很少有人了解“自身免疫性肝病”。这种肝病隐蔽性强，早期症状不明显，却可能悄悄损伤肝脏，甚至发展为肝硬化、肝衰竭。一、什么是自身免疫性肝病？核心是“免疫系统出错了”自身免疫性肝病，简单来说，就是身体的“免疫系统”出现了“识别错误”，把自己肝脏的正常细胞当成了“敌人”，发起了异常攻击，导致肝脏发生慢性炎症、损伤，甚至纤维化、硬化的一类疾病。我们可以把免疫系统比作身体的“防御部队”，正常情况下，它只会攻击细菌、病毒等外来入侵者；但患上自身免疫性肝病后，这支“防御部队”就像“迷了路”，开始攻击肝脏细胞——肝脏作为我们身体的“代谢中枢”，长期遭受自身免疫攻击，会逐渐失去正常功能，引发一系列健康问题。需要注意的是，自身免疫性肝病不属于病毒性肝病，不具备传染性，其发病核心与免疫紊乱相关，而非病原体感染。二、自身免疫性肝病的常见类型自身免疫性肝病并非单一疾病，而是一组疾病的总称，临床上最常见的有3种，不同类型的发病特点和攻击靶点略有不同，具体如下：（一）自身免疫性肝炎（AIH）这是最常见的类型，主要攻击肝脏的实质细胞（肝细胞），导致肝细胞炎症、坏死。多见于中年女性，发病可急可缓，急性发作时可能出现类似急性肝炎的症状，慢性发作则隐蔽性较强，容易被忽视。若不及时治疗，可快速进展为肝硬化、肝衰竭。（二）原发性胆汁性胆管炎（PBC）主要攻击肝脏内的小胆管，导致胆管炎症、狭窄甚至闭塞，胆汁无法正常排出，淤积在肝脏内，进而损伤肝细胞。多见于中老年女性，早期症状极不典型，很多患者仅表现为乏力、皮肤瘙痒，后期会出现黄疸、腹水等症状，逐步发展为胆汁性肝硬化。（三）原发性硬化性胆管炎（PSC）主要攻击肝脏内、外的胆管，导致胆管纤维化、硬化，形成狭窄或闭塞，胆汁淤积引发肝脏损伤。多见于中青年男性，常与炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）并存，症状多为乏力、黄疸、腹痛、皮肤瘙痒，病情进展较慢，但预后相对较差，易发展为肝硬化和胆管癌。三、为什么会得自身免疫性肝病？这些诱因要警惕目前，自身免疫性肝病的具体病因尚未完全明确，医学界普遍认为，它是“遗传因素+环境因素”共同作用的结果，核心是免疫耐受被打破，引发免疫紊乱。（一）不可忽视的诱因遗传因素：有自身免疫性肝病家族史的人，患病风险会显著升高，说明该病可能与遗传基因相关，但并非绝对遗传（不是有家族史就一定会患病）。环境触发因素：这是引发疾病的关键“导火索”，包括病毒感染（如乙肝、丙肝病毒感染，可能诱发免疫交叉反应）、药物或毒物（如某些抗生素、解热镇痛药、化学毒物，可能损伤肝脏，触发免疫攻击）、微生物感染（如细菌感染，可能激活异常免疫反应）。激素因素：女性患病比例远高于男性（尤其是自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎），推测可能与雌激素、孕激素等性激素水平变化有关，性激素可能影响免疫系统的功能，增加免疫紊乱的风险。饮食与生活习惯：长期食用辛辣刺激、高油高脂食物，或长期熬夜、过度劳累、精神压力过大，可能导致身体免疫力下降，打破免疫平衡，间接诱发疾病。四、自身免疫性肝病的典型症状：早发现自身免疫性肝病的一大特点是“隐蔽性强”，早期（甚至病程早期至中期）可能完全没有症状，很多患者是在体检时偶然发现肝功能异常，才被确诊。随着肝脏损伤加重，会逐渐出现以下症状，需重点警惕：（一）早期常见症状（易被忽视）乏力、嗜睡、食欲不振、腹胀、轻微恶心、体重下降，这些症状没有特异性，很容易被误认为是“劳累、胃病”，导致延误就诊。（二）中期典型症状皮肤相关症状：皮肤瘙痒（最典型的症状之一，尤其PBC、PSC患者）、皮肤发黄（黄疸，胆红素淤积导致）、皮肤干燥、色素沉着。消化道症状：恶心、呕吐、腹胀加重、腹泻或便秘，部分患者会出现右上腹隐痛（肝脏炎症、肿大引发）。其他症状：关节疼痛（免疫紊乱累及关节）、口干、眼干（合并干燥综合征）、发热（慢性炎症引发的低热）。（三）晚期严重症状（提示肝脏严重损伤）当病情进展至肝硬化、肝衰竭阶段，会出现腹水、脾肿大、食管胃底静脉曲张（易引发呕血、黑便）、肝性脑病（意识模糊、行为异常）、凝血功能障碍（皮肤瘀斑、牙龈出血）等，此时治疗难度大幅增加，甚至可能危及生命。五、诊断与治疗：规范干预，延缓病情进展自身免疫性肝病的诊断较为复杂，需要结合病史、症状、实验室检查、影像学检查，甚至肝穿刺活检（金标准）才能确诊；治疗的核心是“抑制异常免疫反应、保护肝细胞、缓解症状、延缓病情进展”，目前尚无根治方法，但规范治疗可显著提高患者的生活质量和生存期。（一）常用诊断方式实验室检查：主要包括肝功能检查（看转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶等指标，判断肝脏损伤程度）、自身抗体检查（核心诊断依据，不同类型有特异性自身抗体，如AIH的抗核抗体、抗平滑肌抗体）、免疫球蛋白检查（多数患者免疫球蛋白升高，提示免疫紊乱）。影像学检查：腹部超声（初步判断肝脏大小、形态、胆管情况）、腹部CT/MRI（更清晰地显示肝脏纤维化、肝硬化程度，排查胆管狭窄）、磁共振胰胆管成像（评估胆管病变，用于PBC、PSC的诊断）。肝穿刺活检：通过穿刺获取少量肝脏组织，病理检查可明确肝脏炎症、坏死、纤维化程度，是确诊和判断病情严重程度的“金标准”。（二）核心治疗方法药物治疗：这是最基础的治疗，核心药物为免疫抑制剂（如糖皮质激素、硫唑嘌呤等），用于抑制异常免疫反应，减少对肝脏的攻击；同时会配合保肝药、利胆药（如熊去氧胆酸，用于PBC、PSC患者，促进胆汁排泄），缓解肝脏损伤和症状。药物需长期服用，且需定期复查，根据病情调整剂量。对症治疗：针对皮肤瘙痒，可使用抗组胺药缓解；针对腹水、肝性脑病等并发症，进行针对性处理（如利尿、降血氨等）；合并炎症性肠病的PSC患者，需同时治疗肠病。肝移植：适用于病情进展至终末期肝衰竭、肝硬化晚期，或药物治疗无效的患者，是终末期患者的唯一根治性治疗方法，但术后需长期服用免疫抑制剂，预防排斥反应。六、日常护理与饮食禁忌：做好这些，辅助控制病情自身免疫性肝病是慢性疾病，长期规范治疗+科学护理，才能更好地控制病情，延缓进展。其中，饮食和生活习惯的调整尤为重要，尤其是饮食禁忌，需严格遵守。（一）饮食核心原则：清淡、易消化、营养均衡严格规避高活性香辛料：这是此类患者的重点饮食禁忌！肉桂、丁香、辣椒、芥末、八角、花椒等高活性香辛料，其含有的挥发油、刺激性成分会激活免疫炎症，诱发或加重免疫紊乱，进一步损伤肝脏，需完全规避；仅可极少量尝试生姜、葱段等温和调味，且食用后需密切观察身体反应（如是否出现乏力加重、皮肤瘙痒、右上腹不适等），如有异常立即停止食用。限制高脂肪、高胆固醇食物：肝脏是脂肪代谢的核心器官，受损后脂肪代谢能力下降，过多摄入高脂肪、高胆固醇食物（如肥肉、动物内脏、油炸食品），会加重肝脏负担，诱发脂肪肝，进一步损伤肝细胞，需严格限制。禁止饮酒：酒精需经肝脏代谢，会直接损伤肝细胞，加重肝脏炎症和纤维化，自身免疫性肝病患者饮酒，相当于“雪上加霜”，需终身禁酒。避免辛辣、刺激食物：除了高活性香辛料，辣椒、生葱、洋葱等辛辣刺激食物需尽量避免。适量补充优质蛋白和维生素：多吃优质蛋白（如鸡蛋、牛奶、瘦肉、豆制品），帮助修复肝细胞；多吃新鲜蔬菜、水果，补充维生素，增强免疫力，同时促进肠道蠕动，预防便秘。（二）生活习惯调整规律作息，避免劳累：保证每天7-8小时睡眠，避免熬夜、过度劳累，熬夜会严重损伤肝脏，降低免疫力，诱发病情波动。调节情绪，减轻压力：长期精神紧张、焦虑、抑郁，会影响免疫系统功能，加重免疫紊乱，建议保持良好心态，通过运动、听音乐、与人交流等方式缓解压力。适度运动，增强体质：根据自身病情，进行适度的温和运动（如散步、太极拳、瑜伽），避免剧烈运动，适度运动可增强免疫力，控制体重，减少肝脏负担。定期复查，遵医嘱用药：不可擅自停药、减药，定期复查肝功能、自身抗体、肝脏影像学检查，及时了解病情变化，调整治疗方案；若出现不适症状，立即就医。七、总结：重视自身免疫，守护肝脏健康自身免疫性肝病是一种“隐蔽且顽固”的慢性肝病，它的核心是免疫系统的“自我攻击”，早期症状不明显，却可能悄悄侵蚀肝脏功能。但它并非“不治之症”，只要早发现、早诊断、早规范治疗，同时做好日常护理，严格遵守饮食禁忌（尤其是规避高活性香辛料），就能有效控制病情，延缓肝硬化、肝衰竭的发生，甚至长期正常生活。在此提醒大家：如果出现不明原因的乏力、皮肤瘙痒、黄疸、右上腹不适等症状，或体检发现肝功能异常，一定要及时就医，排查自身免疫性肝病的可能；对于有家族史、自身免疫性疾病病史的高危人群，建议定期体检，做好早筛工作。守护肝脏，从重视每一个细微的身体信号开始。

自身免疫性肝病患者多属“阴虚内热”体质，核心特征是体内阴液（如津液、血液）不足，无法滋润脏腑，导致“内热”滋生，常表现为口干咽燥、心烦失眠、皮肤干燥、大便干结等症状。中医认为，肝脏主疏泄，阴虚则肝失濡养，若再摄入辛燥食物，会进一步耗伤阴液、加重内热，刺激肝脏炎症反应，不利于病情稳定。因此，控制辛燥食物摄入，是饮食调理的关键核心。辛燥食物清单：这些辛辣刺激要避开辛燥食物以“辛辣、温热”为主要特点，食用后易“上火”，加重阴虚内热症状，以下是具体禁忌清单，建议日常饮食中尽量避免：•辛辣调味品：辣椒（包括小米辣、朝天椒、辣椒油）、花椒、胡椒、芥末；•温热性香料：生姜（生用为主，熟姜可少量搭配）、大蒜（生蒜、蒜片、蒜苔）、洋葱（生洋葱刺激性较强）、大葱（葱白部分辛味更重）；b•其他辛燥食材：花椒油、辣椒油、咖喱酱、生姜粉、大蒜粉等复合调味品；•相关加工食品：麻辣火锅、辣条、麻辣鸭脖、辛辣泡面、蒜香腊肉等。推荐优选食物：滋阴清热，滋养肝脏针对阴虚内热体质，应选择“滋阴、清热、润燥”的食材，既能补充阴液，又能缓解内热，以下是具体推荐清单：•主食类：小米、燕麦、薏米（煮水或煮粥，清热利湿）、粳米（大米，性平滋润）；•蔬菜类：冬瓜（清热利湿）、黄瓜（清热生津）、西红柿（滋阴润燥）、西兰花（疏肝理气）、菠菜（滋阴养血）、山药（健脾养胃，滋养肝阴）；•肉蛋类：鸭肉（滋阴清热，优于鸡肉）、瘦猪肉（滋阴润燥）、鸡蛋（优质蛋白，清蒸最佳）；•水果类：梨（润肺生津，清热降火）、西瓜（清热利尿，适量食用）、葡萄（滋阴补血）、草莓（清热生津）、猕猴桃（滋阴清热，补充维生素）；•汤羹类：银耳百合汤（滋阴润燥）、冬瓜海带排骨汤（清热利湿）、绿豆汤（清热解毒，夏季适宜）、莲子百合粥（养心安神，滋阴清热）。除了明确避忌与优选，还需遵循以下原则，才能更好地辅助病情恢复：1.烹饪方式：以蒸、煮、炖、凉拌为主，避免油炸、烧烤、爆炒（减少油脂摄入，避免加重肝脏负担）；2.少食多餐：每餐七八分饱，避免暴饮暴食，减轻肝脏消化压力；3.足量饮水：每天饮用1500-2000ml温水，可适量加入麦冬、菊花泡茶（滋阴清热），避免浓茶、咖啡；4.个体化调整：若合并糖尿病，需控制水果摄入量（如梨、西瓜）；若有腹胀，减少豆类、洋葱等产气食物；5.新鲜卫生：食材需新鲜，避免食用变质、腌制、熏烤食品，降低肝脏解毒负担。总之，自身免疫性肝病患者的饮食养护，核心是“避辛燥、滋阴液”。遵循上述清单与原则，既能缓解阴虚内热带来的不适，又能减少肝脏刺激，为病情稳定打下坚实基础。饮食调理需长期坚持，若有疑问，可咨询医生或临床营养师，制定个性化方案。

一线方案：泼尼松龙+硫唑嘌呤为经典。泼尼松龙+吗替麦考酚酯为替代。二线方案：6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤联合别嘌呤醇（应对硫唑嘌呤不耐受）三线方案：甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢素A、依维莫司等参考文献：中华医学会肝病学分会《自身免疫性肝炎诊断喝治疗指南2021》。

1.病理特征1.1组织学表现自身免疫性肝炎（AIH）的组织学表现具有独特性，是诊断的重要依据之一。•界面性肝炎：这是AIH的典型组织学特征之一，表现为肝实质与间质（汇管区/纤维间隔）交界处的炎症细胞浸润，炎症细胞向小叶内延伸，导致肝细胞呈单个或小簇状坏死、脱落，界面呈“虫蛀”状。根据界面破坏范围，界面性肝炎可分为轻、中、重度。中度及以上界面性肝炎支持AIH诊断，但该表现也可见于其他慢性肝病，如病毒性或药物性肝炎，不过程度一般较轻。•淋巴-浆细胞浸润：多见于汇管区及其周围，浆细胞分泌的免疫球蛋白有助于鉴别AIH与其他肝病。AIH以IgG阳性浆细胞为主，而其他疾病如原发性胆汁性胆管炎（PBC）则以IgM阳性为主。但需注意，约30%的AIH患者浆细胞浸润并不明显甚至缺失。•“玫瑰花环样”肝细胞：由35个水样变性的肝细胞形成假腺样结构，因形似玫瑰花而得名，也可出现于毛细胆管胆汁淤积，但后者往往伴胆栓形成。•穿入现象：指淋巴细胞主动进入肝细胞的现象，多见于界面炎附近，是AIH的另一典型组织学表现。其出现数量与肝内炎症和纤维化程度呈正相关。发生穿入的细胞主要是CD8+T细胞，可诱导肝细胞发生凋亡，可能参与AIH的发病。•其他表现：还包括小叶中央坏死、多核或巨核肝细胞以及胆管损伤等。1.2免疫学异常AIH的免疫学异常主要体现在以下几个方面：•自身抗体阳性：AIH患者血清中可检测到多种自身抗体，这是诊断AIH的重要依据之一。根据血清自身抗体检测，AIH分为3型：•1型：以抗平滑肌抗体（SMA）和（或）抗核抗体（ANA）阳性为特征，最常见。•2型：以抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性为特征，该型成人罕见。•3型：特征为抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体（SLA/LP）阳性。•免疫球蛋白升高：AIH患者常伴有血清免疫球蛋白IgG升高。•细胞免疫异常：AIH患者体内存在针对肝细胞的自身免疫反应，CD4+T细胞、Th1、Th2、Treg、Th17等多种细胞参与了AIH的发生发展。其中，CD8+细胞毒性淋巴细胞是主要的效应细胞。#2.诊断方法2.1临床表现评估自身免疫性肝炎（AIH）的临床表现复杂多样且缺乏特异性，但对诊断仍具有重要提示作用。AIH多见于女性（占比约70%），各年龄段和各种族均可发病。2型AIH常见于儿童，约20%的成人患者在60岁后发病。其发病率为0.1‰0.2‰，常合并其他自身免疫性疾病。少数患者可能发生暴发性肝炎和肝功能衰竭，部分患者尤其是老年人可能无症状。急性AIH的临床表现为黄疸、关节疼痛、食欲不振和乏力，肝组织活检可能是急性肝炎的表现；部分患者虽有急性肝炎症状，但肝活检却显示为纤维化或肝硬化等慢性肝病表现。AIH也可能隐匿起病，仅在进展到失代偿期肝硬化后才有临床表现，常见于老年人。越来越多的AIH是因体检或其他疾病就诊时发现肝脏生化指标异常而诊断的。体格检查可能正常，也可能出现肝肿大、脾肿大、黄疸等慢性肝病表现。2.2实验室检查实验室检查在AIH的诊断中起着关键作用。AIH以血清转氨酶升高为主，伴碱性磷酸酶轻度升高为特征。免疫学检查显示高循环γ球蛋白和高滴度的自身抗体。根据血清自身抗体检测，AIH分为3型：•1型：以抗平滑肌抗体（SMA）和（或）抗核抗体（ANA）阳性为特征，最常见。ANA阳性率可达70%80%，SMA阳性率约为60%。•2型：以抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）阳性为特征，该型成人罕见。LKM-1阳性率在儿童AIH患者中可达20%30%。•3型：特征为抗可溶性肝抗原抗体/抗肝胰抗体（SLA/LP）阳性。SLA/LP阳性率约为10%。此外，约20%的AIH患者自身抗体阴性，但通常免疫球蛋白IgG升高。血清IgG升高是AIH的重要实验室指标之一，IgG水平可升高至正常上限的23倍。其他自身抗体如抗瓜氨酸肽抗体（CCPs）在9%的AIH患者中阳性，且此类患者组织学肝硬化表现较多，因肝功能衰竭死亡的风险较高。抗去唾液酸糖蛋白受体和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）等也可在部分患者中检测到。2.3肝组织活检肝组织活检是AIH诊断的“金标准”，对明确诊断和评估疾病严重程度至关重要。AIH的肝组织学典型表现为汇管区及门静脉周围浆细胞-单核细胞浸润，界面炎，常伴门静脉周围肝细胞气球样变和玫瑰花结形成。这些病变最终导致门静脉周围纤维化。肝组织学检查可见不同程度的肝小叶炎症坏死，如点灶状坏死、嗜酸性小体形成、融合性坏死或桥接坏死。急性重型AIH肝小叶炎症坏死较明显，急性暴发性AIH可见典型大面积全小叶坏死。多数急性肝炎表现的AIH组织学特征为慢性表现，即桥接样纤维化或肝硬化。肝组织学活检不仅可支持AIH的诊断，还能帮助评估疾病的活动度和纤维化程度，为治疗方案的选择和预后评估提供重要依据。#3.治疗策略3.1一线治疗方案自身免疫性肝炎（AIH）的一线治疗方案主要基于免疫抑制治疗，目的是迅速控制炎症反应，诱导病情缓解，防止疾病进展至肝硬化或肝功能衰竭。•糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤：泼尼松（龙）是诱导缓解治疗的常用药物，初始剂量为0.51.0mg/kg/d（通常3040mg/d），并逐渐减量以诱导生化缓解。对于年轻患者，可应用大剂量的泼尼松龙1mg/kg或60mg/d；若转氨酶水平开始下降，每周减量10mg直至减至20mg/d，随后缓慢减至10mg/d，直到肝功能检查正常才可进一步减量。联合治疗时可在泼尼松（龙）基础上再加用硫唑嘌呤1mg/kg/d（通常50mg/d），联合治疗可提高缓解率并减少糖皮质激素的用量。有学者提倡泼尼松龙治疗23周后再加用硫唑嘌呤，因为糖皮质激素治疗的效果可进一步证实AIH的诊断，且可避免硫唑嘌呤的肝毒性与治疗无反应相混淆。然而，对于老年患者或有合并症（如高血压、骨质疏松和糖尿病）者，泼尼松龙的用量需保持最小量，泼尼松龙2030mg/d和硫唑嘌呤12mg/kg即可。•布地奈德联合硫唑嘌呤：布地奈德是一种二代糖皮质激素，具有首过效应，90%的药物可被肝脏清除，局部组织浓度高且全身不良反应相对较少。多项研究证实布地奈德联合硫唑嘌呤的有效率及不良事件发生率均优于泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤。中国的一项meta分析也支持此观点。因此，美国肝病研究学会（AASLD）已将布地奈德联合硫唑嘌呤作为AIH的一线治疗方案。但在肝硬化患者中，因门脉系统侧支循环的开放，布地奈德可直接进入体循环而丧失优势，故不推荐这类患者使用。3.2二线治疗方案对于一线治疗无应答或不耐受的患者，二线治疗方案是重要的替代选择。•吗替麦考酚酯（MMF）联合泼尼松：MMF是一种次黄嘌呤核苷酸抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的合成，从而抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞内DNA的复制。在一项meta分析中，MMF+泼尼松联合用药被证明是最广泛使用的二线治疗，使89%的患者获得了组织学缓解。甚至有研究表明，与标准治疗相比，强的松联合MMF作为一线治疗使AIH患者转氨酶和IgG水平缓解率更高，无应答率更低。但泼尼松（龙）联合MMF方案能否取代一线方案尚没有足够的随机对照试验验证。值得注意的是，有研究表示，对硫唑嘌呤无应答的AIH患者对MMF的疗效亦较差。此外，MMF的不良反应主要是骨髓抑制、感染风险、感觉异常、胃肠道症状和淋巴组织增生性疾病。•钙调磷酸酶抑制剂：环孢素（CyA）和他克莫司（TAC）都是钙调磷酸酶抑制剂。在一项关于TAC作为二线方案治疗AIH的多中心研究显示，TAC对78%的患者有效，且安全性良好，可以考虑用于治疗不适合经典一线方案的AIH患者。在另一个使用TAC作为替代治疗的多中心研究中，80位患者（不耐受一线治疗的患者34例，无应答的患者46例）在随访结束时，72.5%的患者获得了完全缓解，12.5%的患者因严重不良反应（其中包括神经系统副作用4例、高血压和全身性水肿2例、胃肠道副作用2例、脱发1例、肾功能衰竭1例）而停药。总体而言，MMF、CyA、TAC均是有效的替代治疗方案。但多项研究均提示MMF对硫唑嘌呤无应答的AIH患者完全缓解率低，对硫唑嘌呤不耐受的AIH患者完全缓解率高；而相较于MMF，TAC在硫唑嘌呤无应答的AIH患者中应答率更高。3.3治疗目标与监测治疗AIH的目标是获得并维持生化缓解和肝组织学缓解，以防止疾病进展。•治疗目标：生化缓解是指血清氨基转移酶和IgG水平恢复正常。肝组织学缓解是指肝组织学炎症活动消失，纤维化程度不再进展。治疗目标是维持免疫抑制治疗疗程在3年或获得生化缓解后2年以上。•监测与评估：建议在治疗过程中定期监测血清氨基转移酶、IgG水平和肝功能指标。对于治疗过程中反跳或停药后复发者，可采用联合治疗方案进行治疗。在停药前，建议再次进行肝组织学检查，获得肝组织学缓解者方可考虑停药。此外，对于接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议在基线时和每年进行骨密度检测，并适当补充维生素D和钙剂，骨质疏松严重者可使用双磷酸盐类药物治疗。#4.总结自身免疫性肝炎（AIH）是一种复杂的慢性炎症性肝脏疾病，其诊断和治疗需要综合多方面的信息和手段。通过对病理特征、诊断方法和治疗策略的深入研究，我们对AIH的认识和管理能力得到了显著提升。从病理特征来看，AIH的组织学表现如界面性肝炎、淋巴-浆细胞浸润、“玫瑰花环样”肝细胞和穿入现象等具有重要诊断价值。这些特征不仅为诊断提供了依据，还帮助我们理解了AIH的发病机制。免疫学异常方面，自身抗体阳性、免疫球蛋白升高以及细胞免疫异常等进一步揭示了AIH的免疫病理机制。在诊断方法上，临床表现评估、实验室检查和肝组织活检三者相互补充，共同构成了AIH的诊断体系。临床表现虽缺乏特异性，但对诊断有提示作用；实验室检查中的自身抗体检测和免疫球蛋白水平测定是诊断的关键指标；肝组织活检作为“金标准”，能够明确诊断并评估疾病严重程度。治疗策略方面，一线治疗方案以糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤为主，布地奈德联合硫唑嘌呤也显示出良好的疗效和较低的不良反应。对于一线治疗无应答或不耐受的患者，二线治疗方案如吗替麦考酚酯联合泼尼松、钙调磷酸酶抑制剂等提供了有效的替代选择。治疗目标是获得并维持生化缓解和肝组织学缓解，以防止疾病进展，同时需定期监测和评估患者的病情。综上所述，AIH的诊断和治疗需要多学科的协作和个体化的治疗方案。未来的研究应进一步探索AIH的发病机制，开发更特异的诊断标志物和更有效的治疗方法，以改善患者的预后和生活质量。

免疫系统异常可以影响全身各个系统或器官，肝脏也不例外，经典的自身免疫性肝病包括：自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化症胆管炎、IgG4相关性肝炎、重叠综合征等。大多数自身免疫性肝病表现隐匿，进行性发展，症状不特异，有部分患者就诊时就已经存在肝硬化。因此每年健康体检非常重要，可以早期发现异常，早期诊断，及时实施干预，另外，肝功能损害如果不能用病毒性肝炎、药物性肝损害解释者，要考虑自身免疫性肝病的可能，要及时就诊风湿免疫科，查抗核抗体、ENA抗体谱、自免肝抗体、免疫球蛋白、肝脏影像检查等，如果这些检查仍不能明确诊断或分类，要考虑肝穿刺病理检查以明确病因和病情！自身免疫性肝病合适的干预可逆转或稳定病情！

很多自身免疫性肝病患者询问要不要补充维生素。其实，对于是否应该服用维生素补充剂，或者哪种类型的免疫性肝病应该补哪种维生素并没有达成共识。近期，免疫学期刊《ImmunityInflammationAndDisease》发表了一篇综述论文1,系统地总结了各种自身免疫性肝病患者血清维生素水平相关研究结果，以期为自身免疫性肝病临床治疗提供指导。以下分享本论文主要内容。维生素A维生素A以视黄醇的形式，主要储存在肝细胞和肝星状细胞中。据报道，慢性肝病中维生素A缺乏的发生率高达62.4%，血清视黄醇缺乏的程度与肝病的严重程度和进展呈正相关。迄今，共有6项研究分析了自身免疫性肝病患者维生素A水平。基于疾病类型的亚组分析显示，原发性胆汁性胆管炎（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）患者血清维生素A含量降低1.56倍。一项研究探讨了自身免疫性肝炎（AIH）患者血清维生素A水平，结果显示含量降低了0.79倍。B族维生素B族维生素是一种水溶性小分子化合物，它们以辅酶的形式广泛参与各种生理过程。维生素B6、B9（叶酸）和B12，共同参与叶酸循环和蛋氨酸代谢，促进红细胞的产生和成熟。研究发现，与对照组相比，PBC患者的维生素B6和B9显著降低，而血清维生素B12水平显著升高。维生素C维生素C是一种强大的抗氧化剂，能够清除生理自由基、促进铁吸收、参与解毒等。研究发现，与健康对照组相比，PBC患者的血清维生素C水平显著降低，但AIH患者血清维生素C没有降低。维生素D维生素D是一类重要的脂溶性维生素，其主要功能包括调节血钙磷浓度、新骨形成和钙化、促进皮肤细胞生长和分化、调节免疫功能等。维生素D的活性形式有25-羟维生素D3和1，25-二羟维生素D3，其中以1，25-二羟维生素D3为主要形式。许多研究报道了慢性肝病患者缺乏维生素D。严重维生素D缺乏可能是AIH或PBC的重要预后生物标志物，与PBC熊去氧胆酸治疗应答不佳、进展为肝硬化和肝脏相关死亡和需要肝移植密切相关。与健康对照组相比，PBC和AIH患者的25-羟维生素D3水平均有所下降。一项研究报告了10名PBC患者和对照组的血清1，25-二羟维生素D3变化，PBC患者的血清1，25-二羟维生素D3水平显著降低。维生素E维生素E是一种不可或缺的脂溶性复合维生素，具有很强的抗氧化和抗衰老能力。基于疾病类型的亚组分析显示，PBC或PSC患者，血清维生素E含量降低了1.19倍。一项研究报告了AIH患者的血清维生素E变化，发现AIH患者的血清维生素E含量下降了0.72倍。维生素K维生素K是体内重要的脂溶性维生素，在异源性物质的解毒、凝血因子的合成和胆汁酸代谢中起着关键作用。维生素K参与肝脏中凝血因子II.、VII.、IX.、X.、抗凝蛋白C和抗凝血S的合成。因此，维生素K缺乏在各种肝病中很常见，尤其是胆汁淤积患者，并且与肝病严重程度显著相关。一项研究讨论了77名PBC患者和255名健康对照者维生素K1之间的差异，发现PBC患者的血浆维生素K1水平显著降低。总结：自身免疫性肝病普遍存在维生素缺乏。维生素（如A、E和25-羟维生素D3）在AIH和PBC及PSC患者中均减少。维生素C仅在PBC患者中减少，在AIH患者中没有减少。PBC患者的维生素B6、B9、K1和1，25-二羟维生素D3也显著降低。适当补充缺乏的维生素可能对病情有益。同时，这些研究结果异质性很大，未来还需要更大样本量的临床研究来证实。

连敏，马雄上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科上海市消化疾病研究所200001通讯作者：马雄，Email：maxiongmd@163.com【摘要】自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起慢性炎症性疾病，主要包括自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）、IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意两者间同时存在的重叠综合征（overlapsyndrome）。目前自身免疫性肝病的药物治疗主要以糖皮质激素及免疫抑制剂等免疫调节治疗。以抗CD20单抗针对B细胞敲除治疗目前在IgG4-SC及PBC治疗也取得改善效果。目前已有若干免疫细胞输注、免疫因子靶向药物的临床试验已进行或正在开展中。【关键词】自身免疫性肝病，布地奈德，利妥昔单抗，调节性T细胞基金项目：国家自然科学基金（81830016，81771732，81620108002，81800504）；上海市青年科技英才扬帆计划资助（18YF1412900）自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起慢性炎症性疾病，主要包括攻击肝细胞的自身免疫性肝炎（autoimmunehepatitis,AIH）、攻击肝内小胆管的胆管上皮细胞的原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis,PBC）、攻击肝内外大胆管的原发性硬化性胆管炎（primarysclerosingcholangitis,PSC）及IgG4相关硬化性胆管炎（IgG4-relatedsclerosingcholangitis,IgG4-SC），以及上述任意两者间同时存在的重叠综合征（overlapsyndrome），临床上以PBC-AIH重叠综合征最为常见。针对异常肝内免疫反应给予糖皮质激素、免疫抑制剂等免疫调节治疗是目前治疗自身免疫性肝病（包括AIH、IgG4-SC、PBC-AIH重叠综合征、PSC-AIH重叠综合征）的主要药物治疗策略，随着近年来生物制剂、新型免疫调节因子、免疫细胞输注等临床试验研究的开展，可为自身免疫性肝病的治疗，特别是一线治疗应答欠佳的患者改善生化指标甚至临床预后提供潜在的治疗方案。糖皮质激素糖皮质激素是自身免疫性肝病的常见治疗药物，可显著抑制炎症反应，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，也可调整各种细胞因子水平，抑制抗原抗体反应。对于确诊的自身免疫性肝炎（AIH），一般优先推荐泼尼松（龙）和硫唑嘌呤联合治疗方案(1)，其中，泼尼松（龙）是诱导缓解的一线推荐药物，通常推荐起始剂量在30-40mg/d，并依个体化原则逐渐减量至维持剂量。对于合并血细胞减少、巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）、妊娠或拟妊娠、合并恶性肿瘤、已有肝硬化表现的AIH患者，多选择泼尼松（龙）单药治疗(2)。尽管PBC的发病机制涉及线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2亚单位（PDC-E2）的免疫耐受缺失，最终导致胆管上皮细胞遭到免疫攻击受损(3)，目前并不推荐糖皮质激素用于治疗单纯PBC患者的胆汁淤积。对于合并AIH的情况，如PBC-AIH重叠综合征患者，目前多数学者建议以泼尼松（龙）联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗，有助于缓解肝内炎症，提高患者临床预后(4)。目前尚无证据可以证实激素对PSC的肝脏生化或临床预后有改善作用，因此也不推荐用于PSC患者药物治疗(5)。相较于PSC，另一种以攻击肝内外大胆管为特征的自身免疫性肝病亚型，即IgG4-SC则对激素应答疗效较好，目前推荐激素治疗剂量与AIH相似，多数患者治疗效果良好。但也有患者激素治疗后胆管狭窄未见明显改善，可能与治疗干预未及时有关。也有部分患者经激素治疗有效但减量过程或停药后出现复发(2)，因此对IgG4-SC患者的激素减量时机及维持剂量应更加慎重。布地奈德布地奈德是第二代皮质类固醇激素，因其高效的肝脏首过效应（90%），主要作用于肠道和肝脏，而全身副作用较少。目前已被美国肝病学会推荐为AIH的一线治疗方案(1)。但在肝硬化或门静脉高压的患者中，布地奈德可能通过侧支循环直接进入体循环从而失去首过效应的优势，同时可能有增加门静脉血栓形成的风险，因此不宜于肝硬化患者应用。一项针对UDCA应答不全PBC患者的3期临床试验在经历平均25.3个月的随访时间后宣布并未达到组织学缓解的主要研究终点，相较于安慰剂组29.4%（17例中有5例）的缓解率，26例PBC患者有11例（42.3%）加用布地奈德后出现组织学缓解（p=0.225），同时该研究观察到加用布地奈德对于血清碱性磷酸酶（AKP）恢复正常具有一定作用（35%vs9%，p=0.023）(6)。关于布地奈德在胆汁淤积性肝病中的作用及疗效仍需更多临床证据进一步探讨。免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）是嘌呤类似物，通过抑制DNA合成抑制淋巴细胞增殖，从而达到抗炎及免疫抑制双重作用。由于长期服用糖皮质激素可出现明显副作用，对于没有肝硬化、急性重症AIH或急性肝衰竭的患者，目前指南推荐对AIH患者采用布地奈德或泼尼松（龙）联合硫唑嘌呤作为一线治疗方案(1)，如无硫唑嘌呤使用禁忌症，应尽量最终过渡至硫唑嘌呤单药维持治疗方案(2)。硫唑嘌呤起效缓慢，多于激素诱导治疗起效后或治疗维持阶段，副作用包括血细胞减少、肝内胆汁淤积、胃肠道反应、皮疹等，少数患者可在用药初期即出现严重脱发和骨髓抑制，可能与红细胞内巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性低有关，因此建议在治疗前检测其血TPMT活性。对于AIH一线治疗应答欠佳或不能耐受治疗副作用的AIH患者，可选择其他免疫抑制剂作为二线治疗方案。目前临床应用最为广泛的吗替麦考酚酯（MMF），常用于替代AZA，与泼尼松（龙）联用治疗AIH，多项研究证实在24个月治疗后诱导缓解率接近75%(7)，MMF联合治疗在肝脏生化指标ALT、AST和IgG复常以及诱导应答率的效果不劣于甚至优于泼尼松（龙）联合AZA的方案(8)，但推荐其作为一线治疗仍需更多临床证据支持。此外，目前已有环孢素A、他克莫司、甲氨蝶呤、巯基嘌呤等治疗难治性AIH的报道。两项单中心研究报道他克莫司（TAC）诱导成人AIH患者血生化ALT复常有效率达到91-92%，另一项单中心研究显示TAC可诱导患者ALT或IgG降至正常(1)。一项纳入80例接受他克莫司二线治疗的多中心研究结果显示其对AZA不耐受或应答不完全/治疗失败的AIH患者诱导血清ALT复常率为73%（其中AZA不耐受者复查率为94%，而应答不完全/治疗失败者为57%）(9)。目前对于UDCA生化应答不佳的PBC患者，已有多项研究探索MMF、甲氨蝶呤等免疫抑制剂的治疗效果，但其疗效均未经大样本随机对照研究证实。利妥昔单抗利用抗CD20单抗进行B细胞敲除治疗目前已在PBC及IgG4-SC患者开展。PBC患者应用利妥昔单抗治疗后可观察到AMA抗体滴度下降(10)，但AMA抗体滴度并不与疾病严重程度或预后相关。多项研究提示利妥昔单抗治疗后生化缓解，其中一项研究发现AKP持续下降可长达36周(10)，而另一项研究则显示治疗6个月时血AKP水平平均下降16%(11)。最新一项随机对照的2期临床试验显示，利妥昔单抗治疗12个月后并不能改善PBC患者的乏力症状，但仍支持其对生化指标AKP的改善作用(12)。对于存在激素禁忌症或激素治疗后复发的IgG4-SC患者，利妥昔单抗治疗可降低血IgG4水平并诱导疾病缓解，改善胆道狭窄(13)。此外也有临床研究结果显示利妥昔单抗可用于IgG4相关肝胆胰疾病的维持治疗(14)，但关于利妥昔单抗的治疗剂量和长期安全性仍需更多随机对照临床试验进行研究。免疫细胞输注4例AIH患者在接受输注CXCR3+CD39+CTLA-4+FOXP3+调节性T细胞（Treg）输注，结果显示约22-44%的Treg细胞能归巢并驻留在患者肝脏长达72小时，并具有良好的生物安全性(15)。目前有一项注册的I期临床试验利用调节性T细胞治疗AIH患者（NCT02704338），但其试验结果尚未公布。间充质干细胞目前在PBC的免疫微环境中可能参与抑制T细胞增殖，目前有小型探索试验发现脐带来源或异体骨髓移植的间充质干细胞输注可以使血清AKP及谷氨酰转肽酶（GGT）水平下降(16,17)。目前有一项拟入选140例UDCA应答欠佳的PBC患者的安慰剂对照试验正在招募中（NCT03668145），有关间充质干细胞输注的临床安全及有效性仍需更多研究进行证实。新型免疫靶向治疗PBC的全基因组分析（GWAS）结果提示JAK-STAT信号通路在T细胞免疫应答及PBC发病机制中的作用。巴瑞替尼（Baricitinib）为JAK1/2抑制剂，已获批于甲氨蝶呤应答不足的中重度类风湿关节炎患者，目前有一项2期临床试验针对UDCA应答不佳的PBC患者正在进行中（NCT03742973）。由于PBC发病机制以肝内胆管上皮细胞受到活化T细胞攻击为特征，前期动物实验提示CTLA-4Ig阻断CD80/CD86可能有治疗作用，针对UDCA应答不佳PBC患者的一项开放标签临床试验结果表明患者耐受性较好，但在改善患者生化指标以及提高患者临床预后方面并无显著效果(18)。近期，一项纳入24例PSC患者，针对趋化因子受体CCR2/CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc的开放标签2期临床试验结果显示，治疗24周后患者AKP的平均下降水平为18%，并未达到研究设计的主要研究终点(19)。引用自：连敏,马雄.自身免疫性肝病的免疫调节治疗.中华肝脏病杂志,2021,29(7):622-624.

2024年3月18日是第24个“全国爱肝日”。今年的宣传主题是“早防早筛，远离肝硬化”。近年来，自身免疫性肝病发生率逐年攀升，更好的认识自身免疫性肝病，早诊早治可以最大程度保护肝脏，避免肝硬化发生。