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史宪杰主任医师 中山大学附属第八医院 肝胆胰外科 替雷利珠单抗为局部晚期鼻咽癌治疗带来新突破百佬荟Brightway 2022-06-1112:00 发表于北京本材料转载自中国医学论坛报今日肿瘤，百佬荟Brightway已获得中国医学论坛报今日肿瘤的转载授权。百佬荟Brightway不对此转载内容承担任何责任，亦不对使用该转载内容造成的损失或损害承担任何责任。本材料内容仅供医疗卫生专业人士参考，未经中国医学论坛报今日肿瘤许可，禁止转载或链接。第58届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在2022年6月3日至7日如期举行，中国研究者领导多项鼻咽癌研究成果继续亮相国际舞台，鼻咽癌免疫治疗成果锋芒毕露，其中最引人注目之一的是中山大学肿瘤防治中心麦海强教授团队展示的替雷利珠单抗联合化疗诱导治疗局部晚期鼻咽癌的研究成果，本研究创新性地探索了在诱导化疗的基础上联合替雷利珠单抗，并首次报道了早期疗效数据，为局部晚期鼻咽癌治疗带来了新的突破。麦海强 教授中山大学肿瘤防治中心教授，主任医师，博士生导师，鼻咽科主任国家杰出青年基金获得者国家“万人计划”科技创新领军人才科技部中青年科技创新领军人才中国肿瘤青年科学家教育部新世纪优秀人才广东省科技创新领军人才广东省医学领军人才美国MDAnderson癌症中心质子治疗中心学术委员会委员中国抗癌协会青年理事会常务理事中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专家委员会常委中华医学会放射肿瘤治疗分会鼻咽癌学组委员中国生物医学工程学会精确放疗技术分会常委广东省医学会肿瘤学分会鼻咽癌学组副组长广东省临床医学学会华南名医专家委员会委员CancerCommunication、国际肿瘤学杂志和实用癌症杂志编委局晚期NPC免疫治疗的探索成为新趋势鼻咽癌高发于中国华南地区和东南亚地区，70%以上的鼻咽癌患者在初诊时即为局部区域晚期，目前标准治疗为诱导化疗后同步放化疗，GP诱导化疗的完全缓解率（CRR）仅为10%，而且有20%-30%的患者仍会发生复发或转移，增加疗效是高危局晚期鼻咽癌治疗的探索的方向。鼻咽癌因淋巴细胞浸润丰富和高PD-L1的表达被认为是免疫治疗的理想瘤种，免疫单抗后线治疗及联合化疗一线治疗晚期鼻咽癌的疗效均已获得临床研究的验证；免疫治疗探索局晚期NPC治疗成为新趋势，免疫新辅助、免疫同步放化疗、免疫辅助等多种策略正在探索中。替雷利珠单抗是一种抗PD-1抗体，对PD-1具有高度的亲和力和特异性。而且其Fc段经过了基因工程改造，能够更大限度地减少FcɣR与巨噬细胞的结合，从而消除了抗体依赖的细胞介导吞噬作用，后者是T细胞清除和抗PD-1治疗潜在耐药的机制。Ⅲ期临床研究RATIONALE309证实替雷利珠单抗联合GP化疗较安慰剂联合GP化疗能显著延长晚期一线NPC患者的无进展生存期（PFSHR=0.50），并提升客观缓解率（ORR69.5%vs.55.3%）和CRR（16%vs.6.8%）。基于替雷利珠单抗联合GP化疗强效缩瘤的特点，本中心发起了一项评估替雷利珠单抗联合GP化疗诱导治疗局部晚期鼻咽癌的单臂二期研究，希望为局晚期NPC患者提供更高效的治疗方案。替雷利珠单抗联合GP化疗诱导治疗局晚期NPC早期探索显示突出疗效研究设计：该研究纳入了Ⅲ-Ⅳa期非角化型鼻咽癌患者，入组患者接受GP方案联合替雷利珠单抗的诱导治疗方案，之后接受标准同步放化疗。研究终点为诱导治疗后患者的CRR，次要研究终点包括ORR、病理完全缓解率（pCR）、2年PFS率、总生存期（OS）等。应用Simon二阶段（Simon，1989）设计进行样本量的估算。基线特征：从2021年4月至2021年8月，本研究入组了63例Ⅲ-Ⅳa期鼻咽癌患者，中位年龄为46岁，74.6%为男性，96.8%的患者ECOG评分为1分。疗效结果：截止至2022年1月31日，研究中位随访时间为7.37个月，没有患者在治疗期间发生疾病进展。疗效结果显示，替雷利珠单抗联合GP方案诱导治疗CRR为41.3%（95%CI，28.8%to53.8%），ORR为88.9%（95%CI，80.9%to96.9%）。pCR为75.8% (95%CI，64.8%to86.8%)。安全性：诱导阶段治疗3-4级免疫相关不良反应（irAE）仅为3.2%，不良反应谱与RATIONALE309研究一致，没有出现非预期不良反应。替雷利珠单抗联合GP方案诱导治疗在局部晚期鼻咽癌治疗中显示出良好的潜力，替雷利珠单抗率先吹响了局晚期鼻咽癌免疫治疗新号角。研究者解读与展望局部晚期鼻咽癌尽管在目前放化疗的基础上已经达到了较高的生存率，但是仍有15%左右的患者3年内会复发转移，因此针对高危患者在标准放化疗的基础上联合新的治疗方法进一步增加疗效显得尤为重要。另一方面针对低危患者在保证疗效的基础上降低放化疗毒性，提高患者生活质量成为当下局部晚期鼻咽癌综合治疗的焦点。中山大学肿瘤防治中心近年开展了一系列基于临床TNM分期及EBVDNA水平降低放化疗治疗强度和个体化颈部照射范围等降低局部晚期鼻咽癌放化疗毒性的临床研究，让患者的生活质量有了很大的提升。对于高危患者，免疫治疗的加入，让临床医生有了更好的武器帮助患者对抗疾病。在本研究中，诱导化疗后CRR达到了41.3%，pCR高达75.8%，充分验证了免疫联合化疗的协同杀伤肿瘤的作用，为局晚期患者带来更多的治愈机会。本研究早期出色的疗效数据预示着免疫治疗作为标准治疗有望从晚期鼻咽癌扩展到局部晚期鼻咽癌，为进一步验证疗效，我们还开展了“诱导化疗联合替雷利珠单抗+cCRT+替雷利珠单抗辅助治疗对比诱导化疗联合安慰剂+cCRT+安慰剂辅助治疗局部晚期鼻咽癌的随机、对照、双盲Ⅲ期临床试验”，希望替雷利珠单抗能为局部晚期鼻咽癌的治疗带来更多新突破。RATIONALE309: 替雷利珠单抗晚期一线鼻咽癌最新数据进展RATIONALE309作为一项替雷利珠单抗联合GP方案治疗晚期一线鼻咽癌的国际多中心、随机、双盲、Ⅲ期研究，研究结果惊艳亮相2021年ESMOIO和2022年ASCOplenaryseries，研究结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组PFS显著延长（中位PFS：7.4个月vs.9.6个月），HR值为0.50（0.37，0.68），提示替雷利珠单抗联合化疗可降低50%的疾病进展或死亡风险，中位随访时间15.5个月。RATIONALE309研究允许对照组在一线治疗进展后，交叉使用替雷利珠单抗治疗，并首次报道了其PFS2数据，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS2显著延长，HR值为0.38（0.25，0.58），提示替雷利珠单抗联合化疗一线使用优于二线使用替雷利珠单抗。OS尚不成熟，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组OS显示延长趋势，HR值为0.60（0.35，1.01）。替雷利珠单抗联合化疗组ORR达到69.5%，较化疗组ORR（55.3%）提升了14.2%；并且替雷利珠单抗联合化疗组有16%的患者实现了CR，较对照组CRR（6.8%）提升了2.4倍，在化疗基础上联合替雷利珠单抗显示更突出的ORR及CRR的提升。在化疗基础上联合替雷利珠单抗不增加总体TEAE、≥3级TEAE、SAE的发生率。大家关注的免疫相关不良反应（irAE）发生率低（18.3%），常见的irAE为甲减、皮疹、皮肤瘙痒和甲亢等，其中≥3级irAE发生率仅为2.3%，安全性表现良好。参考文献：1. YangXL,ChenY,etal.BMCCancer.2018. 2. ZhangY,MaJ，etal.NEnglJMed.2019. 3. ASCOPlenarySeries:April2022Session.本材料目的在于传递医药前沿信息、研究进展和科学信息交流，非广告用途，亦不构成对任何药物的商业推广或对诊疗方案的推荐。本材料仅供医疗卫生专业人士参考，内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。2022年06月13日
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孙立新主治医师 哈医大四院 胸外科 卡瑞利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白G4型单克隆抗体，可与PD-1靶向结合，阻断其与PD-L1及程序性死亡配体2之间的相互作用而恢复机体免疫功能，最终发挥抗肿瘤的作用1。 目前卡瑞利珠单抗已正式获得国家药品监督管理局(NMPA)的批准，用于至少经过二线系统治疗后复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤、肝细胞癌、肺癌及食管癌等领域的治疗。除此之外，该药在鼻咽癌、胃癌及胃食管交界癌等恶性肿瘤中均表现出良好的抗肿瘤潜力2。 2020欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，恒瑞医药卡瑞利珠单抗共有10项研究入选，包括2项mini oral、以及8项e-poster；涵盖的治疗领域包括：肺癌、肝细胞癌、食管癌、胃癌和结直肠癌、淋巴瘤、鼻咽癌、胆管癌等，既往研究表明卡瑞利珠单抗对多个肿瘤领域的疾病显示了良好的疗效和安全性。本次ESMO大会展示了卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究进展，让我们具体了解一下。 肺癌 既往的CameL研究3探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗表皮生长因子受体(EGFR)/间变性淋巴瘤激酶(ALK)野生型晚期非鳞非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗组对比化疗组， ORR为60% vs 39.1%，mPFS为11.3个月 vs. 8.3个月，其中在PD-L1阳性人群中的mPFS为15.2个月 vs. 9.9个月。研究表明，卡瑞利珠单抗联合化疗对EGFR及ALK阴性的非鳞NSCLC的疗效。 基于卡瑞利珠单抗在晚期非鳞NSCLC中的疗效，对于预后相对更差的晚期鳞状NSCLC，是否同样具有疗效呢？本次大会中将展示一项关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗晚期鳞状NSCLC的研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法二线治疗晚期鳞状的疗效。 肝细胞癌 既往发表在《The Lancet Oncology》上的一篇关于卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的多中心、开放标签、平行分组、随机、II期试验4，研究结果显示，卡瑞利珠单抗在中国晚期肝细胞癌患者中显示出较高的有效率和良好的安全性。值得一提的是，影像学显示疾病进展后，持续使用卡瑞利珠单抗仍然能够为患者带来生存获益。本次恒瑞入选的“卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌的II期研究：RECIST定义进展后持续治疗2年结果”，将披露更新的随访数据。 2016年，徐建明教授牵头开展了“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌、胃癌或胃食管结合部癌：一项开放标签的剂量递增和扩展研究”5。该I期研究已发表在《Clinical Cancer Research》，结果显示：采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼这一组合，在16例可评估的晚期肝细胞癌患者中客观缓解率达50%。随后的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝细胞癌(RESCUE)：开放标签、多中心、II期研究”入组了更多的患者，且包含一线治疗组和二线治疗组。该研究入选了本次ESMO会议的e-poster环节，结果即将公布。 食管癌 本次恒瑞入选的关于食管癌的研究为一项关于卡瑞利珠单抗治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)的多中心、前瞻性队列研究。已有研究显示，卡瑞利珠单抗作为单一疗法治疗晚期ESCC患者的疗效优于化疗，其联合化疗或阿帕替尼治疗局部晚期或转移性ESCC可能是一种比单独使用这两种药物具有更好的抗肿瘤活性的可行方法，但是目前支持相关联合治疗策略的数据有限。基于此，本次会议上的该项研究旨在为卡瑞利珠单抗治疗局部晚期或转移性NSCC提供研究证据支持，并探索其联合方案的可行性。 此外，本次入选的还包括“应用不同的新辅助方案治疗食管鳞癌的肿瘤免疫微环境的改变”。 胃癌和结直肠癌 本次恒瑞入选的关于胃癌和结直肠癌领域的为一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期胃癌和结直肠癌的单臂探索性临床研究，旨在探索卡瑞利珠单抗联合疗法治疗晚期胃癌和结直肠癌的疗效和安全性。 淋巴瘤 此次ESMO会议中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗共有2项mini oral研究入选。其中一项涉及淋巴瘤领域，由北大肿瘤医院的宋玉琴教授团队发起的卡瑞利珠单抗(SHR-1210)联合阿帕替尼用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)的研究入选本次大会的mini oral环节，该Ⅱ期单中心的单臂试验旨在探究阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗R/R PTCL的可行性。 鼻咽癌 卡瑞利珠单抗作为国产PD-1的优秀代表已显示出良好的抗肿瘤活性。此次入选mini oral的另一篇研究同样是由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队发起的卡瑞利珠单抗治疗接受过2线及以上化疗后进展的复发/转移性鼻咽癌(NPC)患者的单臂、开放标签、多中心、II期研究：CAPTAIN，旨在分析卡瑞利珠单抗在2线及以上化疗后进展的复发/NPC患者中的有效性和安全性。 除了上述介绍的领域外，本次ESMO大会中，恒瑞医药入选的关于卡瑞利珠单抗的研究还涉及胆管癌、卵巢癌等。 卡瑞利珠单抗作为一种选择性、人源化、高亲和力的IgG4型单克隆抗体，在既往研究中表现出了对肺癌、肝细胞癌等多个恶性肿瘤疾病的良好的安全性和有效性，本次ESMO大会，恒瑞医药入选的多项关于卡瑞利珠单抗在多个肿瘤疾病领域的最新研究，进一步分析了卡瑞利珠单抗的临床疗效和安全性，为其在多个肿瘤领域的应用提供了最新依据，同时也促进了肿瘤学疾病领域的研究发展！ 参考文献 1. 罗详冲, 李高峰. PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展[J]. 解放军医学杂志, 2020, 45(6): 672-679. 2. Mo HN, Huang J, Xu JC, et al. Safety, anti-tumour activity, and pharmacokinetics of fixed-dose SHR-1210, an anti-PD-1 antibody in advanced solid tumours: a dose-escalation, phase 1 study[ J]. Br J Cancer, 2018, 119(5): 538-545. 3. Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. OA04. 03 A Randomized Phase 3 Study of Camrelizumab plus Chemotherapy as 1st Line Therapy for Advanced/Metastatic Non-Squamous Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2019, 14(10): S215-S216. 4. Qin S, Ren Z, Meng Z, et al. Camrelizumab in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma: a multicentre, open-label, parallel-group, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol, 2020, 21(4): 571-580. 5. Xu J, Zhang Y, Jia R, et al. Anti-PD-1 Antibody SHR-1210 Combined with Apatinib for Advanced Hepatocellular Carcinoma, Gastric, or Esophagogastric Junction Cancer: An Open-label, Dose Escalation and Expansion Study. Clin Cancer Res. 2019;25(2):515-523.2020年09月01日15110
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