肥厚型心肌病

在症状性梗阻性肥厚型心肌病的药物治疗部分，根据目前临床研究结果，指南首次针对心肌肌球蛋白抑制剂，主要是Mavacamten（简称M药），提出了推荐意见：对于使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙离子通道阻断剂后NYHA心功能Ⅱ级或Ⅲ级的成人梗阻性肥厚型心肌病患者，推荐加用Mavacamten治疗（Ⅰ类推荐，B级证据）。同时提出药物使用注意事项：对于左心室射血分数（LVEF）<55%的患者不建议使用心肌肌球蛋白抑制剂。如果用药过程中出现心衰恶化表现或LVEF<50%，建议暂停使用。2022年4月29日，Mavacamten（CamzyosTM，BristolMyersSquibb，BMS，美国百时美施贵宝公司）获得美国FDA批准上市（胶囊剂型，2.5mg，5mg，10mg和15mg）。此外，另一种心肌肌球蛋白抑制剂为Aflicamten（简称A药）。目前，这两种药物都在中国开展临床研究，符合条件的患者可以在研究参与医院申请参加临床研究。

大量研究显示，心脏性猝死（SCD）是肥厚型心肌病（HCM）患者的首位死亡原因，也是HCM 最严重的并发症之一，最常见的病理生理机制是致命性室性心律失常。因此，HCM患者在初诊时即应进行SCD 风险评估

肥厚型心肌病（HCM）是一种以心肌肥厚为特征的最常见遗传性心脏病，是导致青少年和运动员猝死的主要原因之一。肥厚型心肌病的发生率是1/500，随着诊断技术的进步，现在研究发现发生率甚至高达1/200。本文根据2022年中国肥厚型心肌病指南、2020年美国心脏协会AHA/美国心脏病学会ACC肥厚型心肌病诊疗指南和2014年欧洲心血管病协会ESC肥厚型心肌病诊治指南，结合最新研究，和大家介绍一下HCM的病因和诊治。 1.    肥厚型心肌病的病因据数据显示，约50%的HCM患者具有家族遗传性。目前HCM的分子遗传学研究证实此病为肌小节结构蛋白的编码基因突变，其中MYBPC3基因和MYH7基因是HCM患者最常见的两种致病基因。多数由基因变异引起的HCM的遗传模式为常染色体显性遗传模式，每个受累家系成员的后代都有50% 的概率会遗传到这种致病基因。但由于致病基因变异存在外显不全及年龄依赖的表达，携带致病基因不一定出现临床表型。部分HCM 患者可能携带单个基因的多个变异（复合变异）或≥2个相同或不同基因的杂合变异，统称为复杂基因变异现象。研究发现，携带复杂基因变异者发病更早，临床表型更重，预后更差。但基因突变引起的HCM发病机制仍不明确。有研究者推测基因突变导致肌纤维收缩功能受损，从而代偿性的出现心肌肥厚和舒张功能障碍；也有研究者提出基因突变导致钙循环或钙敏感性受扰，能量代谢受到影响，从而出现心肌肥厚、纤维化、肌纤维排列紊乱及舒张功能改变。这些学说虽然互为补充地解释了HCM的致病机制，但均难以完全阐明。临床诊断HCM时，需要和其他心肌肥厚的病因做鉴别诊断。除了高血压、主动脉瓣狭窄、心肌炎和运动员心脏外，心肌肥厚40-60%是肥厚型心肌病，5-10％的心肌肥厚是由其他遗传性或非遗传性疾病引起，包括先天性代谢性疾病(如糖原贮积病、肉碱代谢疾病、溶酶体贮积病)，神经肌肉疾病(如Friedreich共济失调)，线粒体疾病，畸形综合征，系统性淀粉样变等，这类疾病临床罕见或少见。另外还有25-30％的心肌肥厚原因不明。 2. 肥厚型心肌病的病理生理HCM病理生理机制复杂，主要包括左心室流出道梗阻（LVOTO）、二尖瓣反流（MR）、舒张功能不全、心肌缺血和自主神经功能不全等。在临床中，对于一个HCM患者，可能以一种机制为主，也可能同时存在相互作用的多种机制。以下为HCM各种病理生理机制产生的主要原因：2.1产生LVOTO 的两种机制：①非对称性室间隔肥厚，尤其是室间隔基底部增厚及二尖瓣解剖结构改变（包括瓣叶拉长、乳头肌前移）造成LVOT 狭窄引起的机械性梗阻；②二尖瓣前叶收缩期前移现象加重LVOT 狭窄引起的动力性梗阻。2.2产生MR原因主要有两方面：①继发于LVOTO ；②原发性或内在性的二尖瓣相关结构异常，如二尖瓣叶过度拉长、异常乳头肌插入、乳头肌前向移位等。2.3产生舒张功能不全机制主要包括两方面：①心肌缺血、缺氧、能量代谢障碍，导致心肌细胞内舒张期钙再摄取异常，导致心肌主动松弛能力受损；②心室肥厚、心肌纤维化、心室几何形状改变等，导致心室壁顺应性降低（僵硬度增加），心室被动充盈受限。2.4产生心肌缺血原因包括四个方面：①心肌细胞肥大，导致心肌的氧供和需求失衡；②心室壁内小冠状动脉管壁增厚，管腔狭窄，血管分布密度降低；③冠状动脉微血管功能障碍导致冠状动脉血流储备降低；④部分患者可以合并冠状动脉肌桥及冠状动脉粥样硬化病变。 3.肥厚型心肌病的类型HCM的分型主要依据患者的血流动力学、心脏肥厚部位及遗传学规律。其分型如下图所示，不同分型的患者，其治疗方式及预后情况也不同。3.1  根据血流动力学分型：是临床最常用的HCM分型方法，有利于指导治疗措施的选择。3.1.1梗阻性HCM：根据梗阻部位又可以分为左室流出道梗阻（LVOTO）、左心室中部梗阻及左心室心尖部梗阻。通常所说的梗阻性HCM 是指LVOTO，即LVOT 瞬时峰值压差≥30mmHg；同时可以分为静息梗阻性（静息状态存在LVOTO）和隐匿梗阻性（静息无梗阻，激发试验时出现LVOTO）。3.1.2非梗阻性HCM：指静息时和激发时LVOT 峰值压差均<30mmHg。临床上，静息梗阻性、隐匿梗阻性和非梗阻性HCM三种类型约各占1/3。HCM根据血流动力学分型  3.2根据肥厚部位分型：3.2.1室间隔肥厚：是临床最常见的表现型，主要累及心室间隔基底部，表现为非对称性室间隔肥厚（ASH）。诊断标准为舒张末期室间隔与左心室后壁厚度之比≥1.3-1.5。3.2.2心尖部肥厚：又称心尖肥厚型心肌病（ApHCM），指心室肥厚主要累及左心室乳头肌以下的心尖部。诊断标准为舒张末期左心室心尖部最大室壁厚度≥15mm，左心室心尖部与后壁最大厚度之比≥1.5。3.2.3左心室中部肥厚：又称左心室中部梗阻性肥厚型心肌病（MVOHCM），是指左心室中部乳头肌水平及心室间隔中部心肌肥厚，伴左心室心尖部与基底部之间收缩末期压差。诊断标准：①显著的左心室中部室壁增厚，舒张末期最大室壁厚度≥15mm，有明确家族史的室壁厚度≥13mm；②左心室中部收缩末期峰值压差≥30mmHg，常伴有特征性收缩末期异常高速血流（由心尖至心底部）。3.3根据遗传学特点分型：3.3.1家族性/遗传性HCM：发病呈家族聚集性，由致病基因变异遗传引起，其诊断标准为除先证者以外，3代亲属中有≥2个成员被诊断为HCM 或者存在与先证者相同的基因变异，可出现心电图及超声心动图异常。3.2.2散发性HCM：发病无家族性聚集，非基因变异引起，或者患者携带的变异为“原始变异”。  4.肥厚型心肌病的诊断肥厚型心肌病（HCM）患者的临床诊断依据包括家族史、症状和体征以及辅助检查等。对于疑似HCM 患者，会进行全面的体格检查，详细的个人史采集及至少3代亲属的家族史采集。具体流程根据最新的指南推荐，如图所示。 HCM 的临床表现缺乏特异性，差异也大，多数HCM患者临床无症状，是在体格检查或因其他疾病做心电图或超声心动图检查时发现，部分患者可能在运动后出现相关的症状，如呼吸困难、胸痛、心悸及晕厥等。当心超和心电图提示心室壁增厚，医生会结合患者的症状体征、家族史和辅助检查，明确HCM诊断。 家族史：因为HCM属于遗传性心脏病，家族史对于HCM患者的诊断及预后评估非常重要。包括家族成员诊断HCM或一级亲属（父母、子女以及亲兄弟姐妹）在年龄≤50岁发生心脏性猝死、心衰、心脏移植及植入式心脏转复除颤起搏器（ICD）治疗史等。 辅助检查：HCM因为缺乏特异性的临床表现，辅助检查尤为重要。HCM辅助检查包括心电图、超声心动图、心脏磁共振、基因检测、冠状动脉评估及心室造影检查、运动试验、心脏生物标志物检测、有创性血流动力学检查、心内电生理检查、心内膜心肌活检等等。 心室壁增厚是诊断HCM的必备条件。可以利用不同的心脏影像学检查方法如超声心动图、CMR或心脏CT成像检查等帮助诊断。根据最新指南推荐，HCM的诊断标准如下：1. 成人（年龄≥18岁）HCM 的诊断标准：（1）上述任一心脏影像学检查发现一个或多个左心室节段舒张末期最大心室壁厚度≥15mm。其中，左心室壁最大厚度≥30mm 称为极度左心室肥厚。（2）对于家族性HCM 中除先证者外的家庭成员或基因检测阳性（携带HCM 致病基因变异）的个体，舒张末期最大心室壁厚度≥13mm也可以诊断HCM。2. 未成年人（年龄<18岁）HCM的诊断标准：根据未成年人年龄、体表面积、筛查环境及诊断HCM的验前概率，采用不同的诊断界值：（1）对于无HCM 家族史且无症状的儿童，当左心室壁最大厚度超过预测正常值的2个标准差，即z值（定义为偏离同年龄儿童正常值的标准差数）>2.5 时可诊断。（2）对于有明确HCM 家族史或者致病基因检测阳性的儿童，建议采用z值>2的界值。 5.肥厚型心肌病的合并症和并发症5.1心房颤动:是HCM患者最常见的心律失常之一，约18-20%的HCM患者合并房颤，增加患者卒中和周围栓塞的风险，明显影响患者的生活质量。5.2心力衰竭：通常由左心室舒张功能异常引起，表现为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。少数患者进展至终末期HCM，出现严重的左心室收缩功能障碍，表现为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）。HCM患者发生心衰时出现呼吸困难症状，发生率约15%。5.3左室心尖部室壁瘤:是HCM相对少见但是危险的并发症，发生率在1-5% 之间，多见于心尖肥厚型心肌病和左心室中部梗阻性肥厚型心肌病等特殊类型的HCM。左室心尖部室壁瘤是HCM患者发生心脏性猝死的危险因素之一，与HCM的不良预后密切相关，需要植入ICD。5.4心腔内血栓：根据心腔内血栓部位可以分为心房血栓和心室血栓。心房血栓（包括心耳血栓）主要与房颤相关。左心室血栓在HCM患者中相对罕见，可见于心脏室壁瘤和终末期重症患者。6.肥厚型心肌病的治疗    HCM的治疗目标包括缓解临床症状，改善心脏功能，延缓疾病进展，减少疾病死亡。治疗原则包括：1. 无症状HCM 患者需要定期进行临床评估。2. 对于有症状的非梗阻性HCM 患者，主要针对合并症和并发症进行治疗。3.对于有症状的梗阻性HCM 患者，使用药物治疗或手术治疗方式改善症状。4. 所有HCM患者都应常规开展心脏性猝死的风险评估和危险分层，进行相应预防和治疗。6.1药物治疗的主要目的是缓解HCM 患者的症状，目前尚没有证据显示药物治疗可以改变HCM的自然病史。症状性梗阻性HCM 患者的药物治疗种类主要包括以下五种：① β受体阻滞剂：是最早被研究用于治疗HCM患者的药物，可以抑制心肌收缩力，降低左室流出道（LVOT）压差，减轻左室流出道梗阻（LVOTO）；可以减慢心率，改善心室舒张期充盈，明显改善患者的心功能和生活质量。目前，β受体阻滞剂多作为一线治疗药物,儿童HCM 患者也可以使用β受体阻滞剂。常用的是美托洛尔和比索洛尔。② 非二氢吡啶类钙离子通道阻断剂（CCB）：具有负性肌力和负性频率作用，可以减轻LVOTO，改善舒张期心室充盈程度和患者症状。对于β受体阻滞剂治疗无效、无法耐受或有禁忌的症状性梗阻性HCM 患者，推荐使用非二氢吡啶类CCB，包括维拉帕米和地尔硫卓。③ 心肌肌球蛋白抑制剂：Mavacamten是选择性心肌肌球蛋白变构抑制剂，通过选择性降低心肌肌球蛋白重链的ATP 酶活性，可逆地抑制肌球蛋白-肌动蛋白横桥的过量形成，同时促使整个肌球蛋白群体转向节能的超松弛状态，从而抑制心肌过度收缩、改善舒张顺应性及能量代谢。Aficamten是一种新型选择性小分子心肌肌球蛋白抑制剂。目前临床试验表明这一类药物能显著降低左室流出道压力差，缓解梗阻，显著减少患者临床手术的必要性，笔者认为是非常有临床前景的一类药物，在中国也很快会上市。④ 丙吡胺和西苯唑啉：都属于抗心律失常药物，可以降低LVOT压差。对于使用β受体阻滞剂和非二氢吡啶类CCB后仍有与LVOTO相关症状的重症患者，可考虑使用。因为可能潜在都致心律失常作用，实际上目前在中国临床很少应用。6.2手术治疗包括室间隔心肌消融术（SMA）和外科室间隔心肌切除术（SSM），可统称为室间隔减容术（SRT）。SMA包括用酒精间隔消融术（ASA）、经皮心肌内间隔射频消融术（PIMSRA，又称Liwen术式）、心内膜间隔射频消融术（ERASH）等。其中Liwen术式是由中国西京医院刘丽文教授首创，对既往术式进行很好的革新和改进，目前正被越来越多的国家接受，是国人的骄傲。室间隔心肌消融术外科室间隔心肌切除术 手术适应证：（1）临床标准：患者经充分药物治疗后仍然存在严重呼吸困难或胸痛症状（NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级），或者存在其他与活动相关的症状（如反复发生晕厥或近乎晕厥），与LVOTO 相关，影响患者日常活动和生活质量。（2）血流动力学标准：静息或激发时LVOT峰值压差≥50mmHg，与室间隔肥厚或二尖瓣SAM 现象相关。（3）解剖标准：由术者个人判断拟行手术的室间隔厚度是否能足够安全有效地进行操作。对于无症状且活动耐力正常的梗阻性HCM患者或者虽然有症状但经优化药物治疗可以控制，则不推荐进行SRT手术。 7.危险评估和猝死的预防肥厚型心肌病是患者，特别是青少年患者猝死的主要原因，一旦发生，对患者及家庭的危害极大，因此如何正确评估肥厚型心肌病患者猝死的风险以及预防至关重要，笔者特另辟一文进行解释，请详见《肥厚性心肌病患者如何预防猝死》一文。 

提出了肥厚型心肌病（HCM）的临床分期根据Olivotto等研究，提出HCM的临床分期，共分为4期：Ⅰ期（nonhypertrophic，无肥厚期/临床前期）、Ⅱ期（classicphenotype，典型表型期）、Ⅲ期（adverseremodeling，不良重构期）和Ⅳ期（overtdysfunction，显著功能障碍期/终末期）（图1）。

更新肥厚型心肌病（HCM）的患病率目前认为，HCM是一种全球性的疾病，全球有超过120个国家有HCM患者，估计超过2000万人患有HCM，其中，中国有超过100万HCM患者。既往根据心脏彩超筛查的流行病学调查结果显示，成人HCM的患病率为0.16%-0.23%，平均为0.20%，即500人有1人。目前，随着基因检测的推广应用，心脏磁共振检查的开展等，临床诊断和未诊断的HCM患病率估计达到0.50%，即大约200人中有1人。其中，90%是临床未识别的，只有10%是临床识别或诊断的HCM，其中6%是有症状的，4%是无症状的。总之，目前HCM患病率较前增加，但是多数患者临床未被诊断。因此，需要加强对HCM家系成员及临床上有某些表现患者的筛查，早期诊断HCM。

细化了肥厚型心肌病（HCM）的定义：本指南指出，HCM是一种主要由编码心肌肌小节蛋白基因突变引起的，呈常染色体显性遗传的，以心室壁增厚为主要表现（典型特征）的原发性心肌病，需要除外其他可以引起心室壁增厚的生理因素，心脏疾病，系统性疾病或代谢性疾病等。该定义与2020年美国HCM指南类似，与2014年欧洲HCM指南不同，强调HCM主要是由肌小节蛋白基因突变引起，排除了其他非肌小节蛋白基因突变引起的表现为心室壁增厚的“拟表型”。这种定义的细化是为了强调在诊断HCM时要注意与其他疾病的鉴别诊断。因为这些疾病的治疗是不一样的。

一、肥厚型心肌病的治疗目前肥厚型心肌病的治疗目标主要是为了缓解临床症状，改善心脏功能，延缓疾病进展，预防、治疗并发症，改善患者的预后。1.药物治疗：在药物方面，既往多为β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂、丙吡胺西苯唑啉等传统治疗药物。β受体阻滞剂(美托洛尔、比索洛尔等)是HCM治疗的一线药物，有效缓解劳力性呼吸困难、胸痛等症状，改善左室流出道梗阻。非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（维拉帕米、地尔硫䓬）主要用于对β受体阻滞剂应用无效或有禁忌的。维拉帕米可有效缓解症状，提高活动耐量，改善左室舒张功能。近年来针对新治疗靶点和新的资料药物相继出现，包括传统药物用于治疗肥厚型心肌病的新治疗靶点，抑制心肌纤维化的相关药物如氯沙坦、螺内酯等；以及心肌球蛋白抑制剂Mavacamten。针对肥厚型心肌病治疗的创新药物Mavacamten于2022年4月份获得美国FDA批准临床使用，该药物一直受到临床医生和患者的关注与期待，Mavacamten是小分子的选择性变构抑制剂，靶向作用于心肌肌球蛋白ATP酶，能够减少肌动蛋白-肌球蛋白横桥的形成。EXPLORER-肥厚型心肌病研究显示，症状性梗阻性肥厚型心肌病患者在接受Mavacamten治疗30周后，运动后左室流出道压力阶差、最大耗氧量（pVO₂）、运动耐量和NYHA功能分级都得到了显著改善。（关于药物治疗方面的相关研究和详细内容，近期将上传我自己归纳总结已经发表在国内权威期刊的综述供您阅读和了解。）2.手术治疗：对于药物难治性肥厚型心肌病患者，手术治疗方案主要包括室间隔部分心肌切除术和酒精消融术。对于静息或运动状态下的左室流出道压力阶差≥50mmHg的药物难治性症状性肥厚型心肌病患者，应考虑在有经验的中心行室间隔部分心肌切除术以缓解左室流出道梗阻。对于部分症状较轻的肥厚型心肌病患者，也可以考虑行室间隔部分心肌切除术。对于不适合手术的药物难治性症状性肥厚型心肌病，酒精室间隔消融术是主要的替代治疗方式。如患者存在猝死高风险或室间隔瘢痕引起的室性心律失常，可考虑预防性地植入ICD。 二、肥厚型心肌病患者日常生活有哪些注意事项？1.肥厚型心肌病患者应避免应避免竞技性、暴发性的体育运动，刺激性的娱乐活动和高强度的体力活动，无症状肥厚型心肌病患者可参加低强度运动和娱乐活动；当患者有进行更高强度的锻炼或训练的意愿时，应当通过患者和肥厚型心肌病专家护理团队共同决策，对潜在风险进行全面认知；2.肥厚型心肌病患者未植入ICD且没有任何SCD危险因素时，可从事车辆驾驶；无症状的肥厚型心肌病患者可从事飞机驾驶。但从事重体力劳动（如建筑工作）或高强度体力活动的职业（如运动员、执法人员、消防人员）可能给肥厚型心肌病患者及公众带来风险。梗阻性肥厚型心肌病患者，无论有无临床症状，均建议不能从事商业驾驶工作；工作环境易造成脱水的职业也不适合肥厚型心肌病患者，如桑拿服务人员、高温瑜伽等；3.多数肥厚型心肌病女性能够很好地耐受妊娠，但妊娠会引起血浆容量和心输出量增加、全身血管阻力降低和高凝状态，使得患肥厚型心肌病的母亲及胎儿的风险增加，尤其是合并左心室流出道梗阻和左心室舒张功能异常患者，对容量负荷的耐受性较差；4.饱餐可能诱发胸痛，特别是左心室流出道梗阻患者，建议少食多餐，避免饮酒，建议戒烟，保持健康的体质指数；5.肥厚型心肌病患者可享受正常性生活，但用于改善性功能的药物如西地那非等会扩张动静脉血管，加重左心室流出道梗阻，应避免使用；对于肥厚型心肌病患者，回归社会正常生活并不是太大问题，但是患者首先要保持一个正常的心理状态，肥厚型心肌病有轻重之分，出于病情考虑，有些患者需要卧床休息，但是大多数患者还是可以参与到工作中去，但需要遵医生在工作和生活起居方面提出的要求和建议。

肥厚型心肌病有哪些症状？1.劳力性呼吸困难：劳力性呼吸困难是肥厚型心肌病患者最常见的症状，即活动、运动时出现喘憋、胸闷等，在有症状的患者当中，90%以上有此表现。2.胸痛：25%~30%的肥厚型心肌病患者有胸痛不适的症状，多呈劳力性胸痛，也有不典型的疼痛持续发生且发生于休息时及餐后，但冠状动脉造影正常。 3.心悸：心悸通常与心功能减退或心律失常有关。4.房颤：房颤是肥厚型心肌病患者中非常常见的心律失常，是症状和生活质量恶化的重要原因。肥厚型心肌病患者的房颤患病率比一般人群高4-6倍。5.晕厥或先兆晕厥：15%~25%的肥厚型心肌病患者至少发生过一次晕厥，另有20%的患者有先兆晕厥，一般见于活动时。 6.心脏性猝死：心脏性猝死、心衰和血栓栓塞是肥厚型心肌病死亡的三大主要原因。SCD多与致命性心律失常有关，多为室性心动过速（持续性或非持续性）、心室颤动，亦可为停搏、房室传导阻滞。 肥厚型心肌病常见病因是什么？绝大部分肥厚型心肌病为常染色体显性遗传病，约60%的成年肥厚型心肌病患者可检测到明确的致病基因突变，其中40~60%为编码肌小节结构蛋白的基因突变，5%~10%是由其他遗传性或非遗传性疾病引起，另外还有25%~30%为不明原因心肌肥厚。常染色体显性遗传的肥厚型心肌病患者，其子代有50%概率遗传到该致病突变基因，故我们推荐所有临床诊断为肥厚型心肌病的患者及其一级亲属进行基因筛查。肥厚型心肌病需要做哪些常规检查？对于疑似肥厚型心肌病患者，需进行全面的体格检查和完整的心脏病史及三代家族史筛查，除了进行全面的心脏病史和家族史信息收集、体格检查以外，还需进行心电学、影像学等检查；肥厚型心肌病患者心电图变化出现较早，可先于临床症状，所有患者都应进行心电图检查；心室壁增厚是诊断肥厚型心肌病的必备条件，可以采用多种不同心脏影像学检查方法，如超声心动图、心脏磁共振（CMRI），在某些情况下还需要基因检测协助诊断；经胸超声心动图是大部分肥厚型心肌病患者的首选检查方法，用于疾病诊断、确定肥厚程度、筛查左室心尖室壁瘤、评估左室收缩和舒张功能、二尖瓣功能及筛查评估左室流出道梗阻严重程度，所有患者都应进行全面的超声心动图检查；磁共振可以识别左室心肌肥厚的重点区域，准确评测最大室壁厚度，且可用于评估心肌纤维化程度。在诊断不明确、超声成像不佳、无法明确是否植入心脏复律除颤仪时，磁共振可作为有效的辅助检查。